第39章β-内酰胺类抗⽣素
第39章β-内酰胺类抗⽣素
β-内酰胺类抗⽣素是指化学结构中含有β-内酰胺环的⼀类抗⽣素。包括青霉素、头孢菌素、⾮典型β-内酰胺类和β-内酰胺酶抑制剂等。该类抗⽣素抗菌活性强、抗菌谱⼴、毒性低，临床使⽤时疗效⾼、适应症⼴，且品种多，故颇受重视。
第⼀节分类、抗菌作⽤和耐药机制
⼀、β-内酰胺类抗⽣素分类
（⼀）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类1．窄谱青霉素类以注射⽤青霉素G和⼝服⽤青霉素V为代表2．耐酶青霉素类以注射⽤甲氧西林和科普副、注射⽤氯唑西林、氟氯西林为代表。3．⼴谱青霉素类以注射、⼝服氨苄西林和⼝服⽤阿莫西林为代表。
4．抗铜绿假单胞菌⼴谱青霉素类以注射⽤羧苄西林、哌拉西林为代表。
5．⾰兰阴性菌青霉素类以注射⽤美西林和⼝服⽤匹美西林为代表。
（⼆）头孢菌素类按抗菌谱、耐药性和肾毒性分为⼀、⼆、三、四代。1．第⼀代头孢菌素以注射、⼝服⽤头孢拉定和⼝服⽤头孢氨苄为代表。
2．第⼆代头孢菌素以注射⽤头孢呋⾟和⼝服⽤头孢克洛为代表。
3．第三代头孢菌素以注射⽤头孢哌酮、头孢噻肟和⼝服⽤头孢克肟为代表。
4．第四代头孢菌素以注射⽤头孢匹罗为代表。
（三）其他β-内酰胺类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。
（四）β-内酰胺酶抑制药包括棒酸和舒巴坦类。
（五）β-内酰胺类抗⽣素的复⽅制剂。
⼆、抗菌作⽤机制
β-内酰胺类抗⽣素的作⽤主要是作⽤于青霉素结合蛋⽩（PBPs），抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去渗透屏障⽽膨胀、裂解，同时借助细菌的⾃溶酶溶解⽽产⽣抗菌作⽤。
哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以，β-内酰胺类抗⽣素对⼈和动物的毒性很⼩。因β-内酰胺类抗⽣素对已合成的细胞壁⽆影响，故对繁殖期的细菌的作⽤⽐静⽌期强。
三、耐药机制
细菌对β-内酰胺类抗⽣素产⽣的耐药机制有：1．产⽣⽔解酶
2．与药物结合
3．改变PBPs
4．改变菌膜通透性
5．增加药物外排
在细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是⼀组跨膜蛋⽩，有三
β-内酰胺类抗⽣素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的⼀⼤类抗⽣素，包括临床最常⽤的青霉素与头孢菌素，以
及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他⾮典型β-内酰胺类抗⽣素。此类抗⽣素具有杀菌活性强、毒性低、适
应症⼴及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作⽤以及各种临床药理学特性
的抗⽣素。
⼀、抗菌机制、影响抗菌作⽤因素及细菌耐药性
（⼀）抗菌作⽤机制
各种β-内酰胺类抗⽣素的作⽤机制均相似，都能抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋⽩（penicillin binding proteins，PBPs），从⽽阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀裂解（胞壁粘肽合成过程见三⼗七章）。除此之
外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的⾃溶酶活性，缺乏⾃溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物⽆细胞壁，不受β-内
酰胺类药物的影响，因⽽本类药具有对细菌的选择性杀菌作⽤，对宿主毒性⼩。近⼗多年来已证实细菌胞浆膜上特殊蛋⽩PBPs是β-内酰胺类药的作⽤靶位，PBPs的功能及与抗⽣素结合情况归纳于图38-1.各种细菌细胞膜上的PBPs数⽬、分⼦量、
对β-内酰胺类抗⽣素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及⽣理功能则相似。例如⼤肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有⾼度亲和⼒，可使细菌⽣长
繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细管形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌
形成⼤圆形细胞，对渗透压稳定，可继续⽣⼏代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有
关，多数青霉素类或头孢菌素类抗⽣素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发⽣变形萎缩，逐渐
溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、⽣长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌⽣存繁殖⽆重要性，抗⽣
内酰胺类和内酰胺酶抑制剂联合应用的药理学基础
内酰胺类和内酰胺酶抑制剂是两种不同类型的抗生素,它们可以联合使用以提高治疗效果。下面是这两种药物的药理学基础：
内酰胺类抗生素是一类发挥杀菌作用的广谱抗生素。其特点是通过破坏细菌的细胞壁和膜的功能而杀灭菌体,这种作用是由于细菌细胞壁的合成需要依赖内酰胺类抗生素所针对的靶标酶。内酰胺类抗生素主要通过抑制细菌的横向三肽的合成来起到作用。
内酰胺酶是一种易于产生耐药的酶,它可以降解内酰胺类抗生素。许多细菌可以通过产生内酰胺酶来对内酰胺类抗生素产生耐药性。因此,内酰胺酶抑制剂与内酰胺类抗生素联合使用可以防止内酰胺酶的产生和细菌对内酰胺类抗生素产生的耐药性。
内酰胺类抗生素和内酰胺酶抑制剂的联合应用可以通过以下方式提高治疗效果：
1. 组合可以针对更广泛的细菌谱,因此可以提高治疗成功率。
2. 内酰胺酶抑制剂能够抑制内酰胺酶的活性,因此可以增强内酰胺类抗生素的抗菌活性。
3. 内酰胺类抗生素和内酰胺酶抑制剂的联合使用可以降低细菌对药物的耐药性。
第1页 药理学——β-内酰胺类抗生素药
考情分析
三十五、β-内酰胺类抗生素 1.青霉素类 （1） β-内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药注意事项
（2）半合成青霉素的药理作用及临床应用 熟练掌握
掌握
2.头孢菌素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特点、临床应用及主要不良反应 掌握
3.其他β-内酰胺类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复方制剂；亚胺培南、俺去南的药理作用特点及应用 了解
【抗菌机制】
繁殖期杀菌药
对人类细胞无效
一、青霉素类
（一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素）
【体内过程】
1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定；
2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达
第2页 到有效浓度；
4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制；
5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）；
混悬剂可延长作用时间。
【抗菌谱】
革兰阳性球菌
革兰阴性球菌
革兰阳性杆菌
螺旋体
注意：G-杆菌无效！
1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。
2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。
3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。
4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。
【临床应用】敏感菌所引起的感染——
破伤风、白喉
——应同时合用抗毒素血清
