如何定义和确定参考区间

附件10：体外诊断试剂分析性能评估指导原则——参考值（参考区间）（征求意见稿）一、概述参考值（参考区间）是体外诊断试剂的重要指标之一，也是临床使用中判断被检测样本是否正常的重要依据。

参考值（参考区间）评估资料是评价拟上市产品有效性的重要依据，也是产品注册所需的重要申报资料之一。

本指南基于国家食品药品监督管理局《体外诊断试剂注册管理办法（试行）》（以下简称《办法》）的有关要求，参考CLSI有关标准，对参考值（参考区间）的有关定义、实验所需材料、实验过程及实验结果处理进行了原则性要求，包括建立参考区间的方法学和程序。

其目的是为生产企业对定量检测和确定健康相关的参考值（参考区间）进行评估及准备参考值（参考区间）评估资料提供原则性指导，也为注册管理部门审核参考值（参考区间）评估资料提供技术参考。

同时，本指南亦可指导临床实验室进行参考值（参考区间）的确定或转移。

由于体外诊断试剂产品发展速度快、专业跨度大，国家食品药品监督管理局将根据体外诊断试剂发展的需要，适时对本指南进行修订。

二、定义1.参考个体：根据设计标准筛选出进行实验的个体（确定一个人的健康状况通常是非常重要的）。

2.参考人群：由参考个体组成的群体。

（参考人群的数量通常是未知的，因此它是一个假定的实体。

参考人群也可以由一个人组成，例如为自身或其他人做参考。

主题特异性参考个体在本指导文件中不包含在内。

）3.参考样品组：选出适当数量的个体以代表参考人群。

4.参考值：经过对一定数量参考个体的测量和观查，所获得的检测结果。

（对参考个体的实验结果，参考值源于参考样品组）5.参考值分布：一组参考值的分布。

6.参考样本组的参考值分布：通过测定，并用适当的统计方法进行处理。

7.参考人群的参考值分布：评估参考样本组的参考值分布，并用统计方法进行处理。

8.参考限：源自参考值的分布，用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大于或等于、下限/上限。

9.参考区间：参考值低限和高限之间。

lh半定量检测试纸参考区间的描述下载提示：该文档是本店铺精心编制而成的，希望大家下载后，能够帮助大家解决实际问题。

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置信区间和医学参考值范围置信区间和医学参考值范围是统计学和医学中常用的概念，用于描述数据的可信度和正常范围。

在医学领域中，置信区间和参考值范围的确定对于疾病诊断、治疗和预防具有重要作用。

本文将详细介绍置信区间和医学参考值范围的概念、计算方法以及在实际医学实践中的应用。

一、置信区间的概念和计算方法1.1置信区间的概念置信区间是指在给定置信水平下，对总体参数的一个区间估计。

置信水平通常用百分数表示，例如95%置信区间，意味着在多次抽样中有95%的抽样结果会落在该区间内。

1.2置信区间的计算方法计算置信区间的方法主要有以下几种：（1）假设总体分布已知的情况下，可以利用统计分布的性质进行计算。

例如，当总体服从正态分布时，可以使用正态分布的性质计算置信区间。

（2）当总体分布未知或近似未知时，可以利用样本均值和样本标准差进行计算。

常见的方法有t分布法和Bootstrap法。

1.3 t分布法计算置信区间当总体服从正态分布但标准差未知时，可以使用t分布法计算置信区间。

计算步骤如下：（1）收集样本数据，并计算样本均值和样本标准差。

（2）根据置信水平和样本容量，在t分布表中查找对应的临界值（t值）。

（3）利用样本均值、样本标准差、样本容量和临界值计算置信区间的上限和下限。

1.4 Bootstrap法计算置信区间Bootstrap法是一种基于重复抽样的方法，可以用于计算总体参数的置信区间。

计算步骤如下：（1）从原始样本中有放回地抽取若干个样本，形成重复抽样样本。

（2）计算每个重复抽样样本的参数估计值。

（3）根据所有重复抽样样本的参数估计值，计算置信区间的上限和下限。

二、医学参考值范围的概念和计算方法2.1医学参考值范围的概念医学参考值范围是指在某一人群中正常个体特定指标的范围。

该范围通常由一组统计数据表示。

2.2医学参考值范围的计算方法计算医学参考值范围的方法主要有以下几种：（1）经验法：利用医学经验和临床实践，根据对大量健康人群的观察和研究，确定正常参考值范围。

检测数据为非正态分布的体外诊断试剂参考区间确定资料参考区间的确定方法参考《全国临床检验操作规程》第3版及《体外诊断试剂分析性能评估系列指导原则（征求意见稿）》，具体如下：1样本1.1样本来源***第二人民医院。

1.2样本类型全血标本(EDTA抗凝)。

1.3样本要求全血的收集：只适用含EDTA抗凝剂（不建议使用EDTA以外的抗凝剂）的采血管或抗凝管，将采集血样加入并摇匀备用；避免溶血样本用于本试剂，如不能及时测试可将标本置2-8℃贮存，可存放72h，不得冻存。

对冷藏或冷冻的样本，测试前需恢复至室温并充分混匀，避免反复冻融。

1.4参考个体的选择除下表明确排除的人群外，均可入选。

2 参考区间确定的方法参考《全国临床检验操作规程》第3版，如入选标本的检测结果服从正态分布，以X±2SD做为参考区间。

其中：X = 检测结果的算术平均数SD=()12--∑n X Xn=120如入选标本的检测结果不服从正态分布，则采用95%分位法计算参考区间。

3 参考区间确定试验步骤：使用前请仔细阅读本说明书及干式荧光免疫分析仪操作手册，测试应在室温下进行。

取20ul 样本加入缓冲液中，混匀；解离15分钟后混匀；取40ul 稀释过后的样本加入到卡条的加样窗口，层析15分钟，按照仪器操作方法的详细说明读取检测结果。

质量控制：当测试出现异常值时，建议进行校准和质控测试。

校准：在加样检测前，请将检测卡放于仪器卡槽中，扫描检测卡背面的二维码，进行仪器校准，不同批次的检测卡，缓冲液及二维码不能混用。

质控：用质控品（选购品，非试剂盒标配品）进行测试，测试结果应在靶值范围内。

45离群值检查经分析，各组数据D＜1/3R，无离群值，均纳入后续的统计分析。

4.1.3性别及年龄差异比较（n=200）男女组、<=30岁及>30岁样本数量均为100，则Z*=3（200/240）1/2=2.739,如果z值超过了对应的Z*值，两组之间即存在显著性差别，应分别报告参考区间。

hoffmann法计算参考区间**1.Hoffmann法计算参考区间的背景和意义**在医学、生物化学等领域，参考区间（reference range）是一个重要的概念，它表示某一指标在正常人群中的分布范围。

Hoffmann法是一种常用的计算参考区间的方法，起源于20世纪初，由德国统计学家Oskar Hoffmann提出。

该方法基于正态分布理论，通过对大量正常人群的数据进行分析，计算出指标的正常范围。

**2.Hoffmann法计算参考区间的具体步骤**Hoffmann法计算参考区间主要包括以下几个步骤：1.收集正常人群的数据：首先，需要对一批年龄、性别、生活习惯等因素相似的正常人群进行检测，收集相关指标的数据。

2.数据整理：对收集到的数据进行清洗、整理，剔除异常值和缺失数据。

3.计算均值和标准差：对整理后的数据，计算指标的均值和标准差。

4.确定参考区间：根据正态分布原理，计算出指标的正常范围。

通常，参考区间分为上限和下限，分别为均值加减1.96倍标准差。

**3.计算参考区间的应用实例**以下以血钙浓度为例，说明Hoffmann法计算参考区间的应用：1.收集数据：对一批正常人群进行血钙浓度检测，共收集1000例数据。

2.数据整理：剔除异常值和缺失数据，剩余900例有效数据。

3.计算均值和标准差：计算血钙浓度的均值（μg/L）和标准差（σ）。

4.确定参考区间：根据正态分布原理，计算出血钙浓度的正常范围，如上限为均值加1.96倍标准差，下限为均值减1.96倍标准差。

**4.Hoffmann法计算参考区间的优缺点**优点：- 操作简便，适用于各种指标的参考区间计算；- 基于正态分布原理，理论基础扎实；- 能够较为准确地反映正常人群的指标分布。

缺点：- 对异常值和缺失数据处理较为敏感；- 对于偏态分布的数据，计算结果可能存在偏差；- 受样本量影响较大，样本量越大，计算结果越准确。

**5.总结**Hoffmann法作为一种计算参考区间的经典方法，在医学、生物化学等领域具有广泛的应用。

浅谈临床检验参考区间行业标准湖南省儿童医院 李梨平2017年12月卫生行业标准查询/临床检验行业标准截止到2017年12月，共有103条标准，2017年增加8项分析前标本采集分析测定方法评价性能验证质量要求质量控制参考区间其它3551113911 351911911参考区间行业标准前言本标准根据GB/T 1.1-2009给出的规则起草。

本标准由卫生部临床检验标准专业委员会提出。

本标准起草单位：第四军医大学西京医院、中国医科大学附属第一医院复旦大学附属中山医院、北京大学第三医院、四川大学华西医院、广东省中医院、卫生部临床检验中心。

本标准主要起草人：郝晓柯、尚红、潘柏申、张捷、王兰兰、黄宪章、陈文祥、马越云、郑善銮、周铁成、彭道荣。

1 范围本标准规定了临床实验室检验项目参考区间制定的技术要求及操作过程。

本标准适用于临床实验室对检验项目参考区间的制定。

2 规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。

凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。

凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改字）适用于本文件。

WS/T 225 临床化学检验血液标本的收集与处理3 术语和定义下列术语和定义适用于本文件。

3.1参考个体 reference individual按明确标准选择的用作检验对象的个体。

注：通常是符合特定标准的健康个体。

3.2参考人群 reference population由所有参考个体组成的群体。

注：通常参考人群中的个数是未知的，因此参考人群是一个假设实体。

3.3参考样本组 reference sample group从参考人群中选择的用以代表参考人群的足够数量的个体。

3.4参考值 reference value通过对参考个体某一特定量进行观察或者测量而得到的值（检验结果）。

注：参考值从参考样本组中获得。

3.5参考分布 reference distribution参考值的分布。

注：参考人群的分布和分布参数可用参考样本组的分布和适宜的统计方法估计3.6参考限 reference limit源自参考分布用于分类目的的值。

非参数法确定的参考范围非参数法确定参考范围是一种常用的统计学方法，它可以帮助我们确定某种生物指标、药物浓度等的正常范围，从而作为诊断和治疗的参考依据。

本文将介绍非参数法确定参考范围的基本原理、实际应用以及注意事项。

一、基本原理一些指标的正常值或异常值往往服从正态分布或其他特定的概率分布。

然而，有时我们并不知道这些指标的概率分布类型，或者样本数据集的样本量太小，导致无法进行正态性检验。

此时，我们就需要使用非参数方法来估计参考范围。

非参数方法是一种基于排序数据的统计学方法，使用数据的排序信息来计算概率分布。

常见的非参数方法包括Wilcoxon秩和检验、Kruskal-Wallis检验、Mann-Whitney U检验等。

这些方法都是基于排名的统计学方法，不需要对数据的分布进行假设。

二、实际应用非参数法确定参考范围广泛应用于医学科研、临床诊断和治疗等领域。

它可以帮助我们确定某种生物指标、药物浓度等的正常范围，从而帮助医生诊断疾病和制定治疗方案。

以下是一些实际应用示例：1. 血糖浓度检测非参数法可以用于检测人体血糖浓度的正常范围。

医生可以收集一组健康人的血糖浓度数据，然后使用非参数方法计算出正常的血糖浓度范围。

如果病人的血糖浓度超出这个范围，就可能需要进行进一步检查和治疗。

2. 肿瘤标志物检测非参数法还可以用于检测肿瘤标志物的正常范围。

肿瘤标志物是一种体内的生物分子，当体内有肿瘤存在时，其浓度会显著增加。

医生可以使用非参数方法来计算出这种肿瘤标志物的正常范围，如果病人的标志物浓度超出这个范围，就可能需要进行进一步诊断和治疗。

三、注意事项在使用非参数法确定参考范围时，需要注意以下事项：1. 样本量大小使用非参数法来确定参考范围时，样本量大小对结果的影响很大。

因此，我们要确保样本量足够大，以获得准确的参考范围。

2. 数据收集收集数据时，应该尽可能保证样本具有代表性。

如果样本不具备代表性，可能会导致结果不准确。

附件2体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中参考区间研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对体外诊断试剂参考区间确定的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围本指导原则适用于定量检测体外诊断试剂参考区间的确定研究。

本文主要讨论健康人群相关的参考区间，申请人也可用类似方法建立其他类型参考人群的参考区间，如其他特定生理或病理条件的参考区间。

本指导原则不适用于定性和半定量检测试剂；不适用于药物浓度监测用途的检测试剂；不适用于致病性病原体相关检测试剂；不适用于医学决定水平的确定。

已经有国内公认、统一的参考区间和医学决定水平的检测项目，可不再建立参考区间，此类产品应将评估重点放在标准化方面。

本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的体外诊断试剂参考区间确定，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令48号）（以下简称《办法》）等相关法规要求。

二、基本原则应按照以下情况,分别选择建立和验证的方式确定申报产品的参考区间：1.首个申报产品（境内无同类已批准上市注册产品）1.1境内申报产品应通过建立的方法，确定申报产品的参考区间。

1.2进口申报产品，如在境外申请人注册地或者生产地所在国家（地区）已批准上市，申请人需验证申报产品说明书载明的参考区间的适用性。

凝血四项正常参考值方法的建立及参考范围的确定1.前言凝血四项是指凝血时间、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间和纤维蛋白原。

它们都是血液凝血机制中的血浆指标，可以用来评估血液凝固功能的健康程度。

因此，凝血四项检查是临床常见的检查项目之一。

本文旨在介绍凝血四项正常参考值方法的建立及参考范围的确定。

2.正常参考值方法的建立凝血四项正常参考值的建立需要大量的样本数据，并且要考虑多种因素对结果的影响，例如性别、年龄等因素。

因此，要建立正常参考值方法，需要进行以下研究：2.1收集样本数据收集大量的样本数据是建立正常参考值方法的第一步。

在收集样本时，应该考虑患者的临床情况，例如是否存在出血倾向等。

2.2确定参考群体根据收集到的样本数据，确定参考群体。

参考群体应该包括各种不同性别、年龄、疾病状态的健康人群。

2.3统计分析对参考群体的样本数据进行统计分析，如平均数、标准差、百分位数等。

通过对数据的分析，可以得出正常参考值范围，也可以分析影响结果的因素。

3.参考范围的确定确定正常参考值范围需要考虑多种因素，例如性别、年龄等。

参考值范围应该是在统计学上有显著性差异的范围。

一般来说，正常参考值范围应该在正常人群的95%置信区间内。

3.1性别因素女性的凝血四项指标常常低于男性，这可能是由于女性在生理上存在月经期等原因导致的。

因此，在建立正常参考值方法时应考虑性别因素。

3.2年龄因素年龄对凝血四项指标也有一定影响。

随着年龄的增长，血液流动性不易，凝血本身也容易出现异常。

因此，在确定正常参考值时也需要考虑年龄因素。

4.结论凝血四项正常参考值范围的确定需要考虑多种因素，并且需要大量的数据支持。

在进行检查和评估的时候，应该根据患者的性别、年龄等因素，结合正常参考值范围进行判断。

同时，不同实验室的正常参考值范围可能存在差异，因此需要谨慎分析。

血脂检测参考区间标准概述及解释说明1. 引言1.1 概述血脂检测参考区间标准是指根据人群的生理特征和健康状况，通过大规模调查统计和数据分析，确定不同血脂指标在正常人群中的平均水平范围。

这些参考区间标准对于评估个体的血脂水平是否正常以及罹患心血管疾病的风险程度具有重要意义。

1.2 文章结构本文将围绕血脂检测参考区间标准展开讨论。

首先介绍了引言部分，其中包括概述、文章结构和目的。

接下来，在第二部分中将探讨血脂检测参考区间标准的重要性，包括其背景和意义、定义和作用，以及为何需要不同人群的参考区间标准。

第三部分将深入解析血脂检测参考区间标准的制定与更新，包括依据和方法、更新机制和意义，以及临床实践中的应用情况。

第四部分将详细解析常见血脂检测指标（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇）及其参考区间标准。

最后，第五部分将对血脂检测参考区间标准进行总结，并展望其未来的发展方向。

1.3 目的本文的目的是全面介绍血脂检测参考区间标准的概述和解释说明。

通过对血脂检测参考区间标准重要性、制定与更新机制以及常见指标解析等内容的讨论，旨在增进读者对该领域的理解，提高大众对血脂健康的认识水平，促进健康管理和疾病预防工作的开展。

2. 血脂检测参考区间标准的重要性2.1 血脂检测的背景和意义血脂是指人体内循环的脂类物质，包括总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等。

血脂的水平对人体健康至关重要。

过高或过低的血脂水平会增加心血管疾病、代谢综合征等慢性疾病的发生风险。

由于每个人体内产生和代谢血脂物质的能力不同，不同年龄、性别、地域以及遗传因素等都会对血脂水平产生影响。

为了准确评估一个人的血脂情况，需要有参考区间标准作为依据。

2.2 血脂检测参考区间标准的定义和作用血脂检测参考区间标准是指根据大规模人群调查数据，结合临床实践和统计学方法制定而成的一组数值范围，用于评估个体血脂水平是否正常。

附件2体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中参考区间研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。

本指导原则是对体外诊断试剂参考区间确定的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。

本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。

本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围本指导原则适用于定量检测体外诊断试剂参考区间的确定研究。

本文主要讨论健康人群相关的参考区间，申请人也可用类似方法建立其他类型参考人群的参考区间，如其他特定生理或病理条件的参考区间。

本指导原则不适用于定性和半定量检测试剂；不适用于药物浓度监测用途的检测试剂；不适用于致病性病原体相关检测试剂；不适用于医学决定水平的确定。

已经有国内公认、统一的参考区间和医学决定水平的检测项目，可不再建立参考区间，此类产品应将评估重点放在标准化方面。

本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的体外诊断试剂参考区间确定，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令48号）（以下简称《办法》）等相关法规要求。

二、基本原则应按照以下情况,分别选择建立和验证的方式确定申报产品的参考区间：1.首个申报产品（境内无同类已批准上市注册产品）1.1境内申报产品应通过建立的方法，确定申报产品的参考区间。

1.2进口申报产品，如在境外申请人注册地或者生产地所在国家（地区）已批准上市，申请人需验证申报产品说明书载明的参考区间的适用性。