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依泽替米贝基本信息 共19页

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二十二章抗动脉粥样硬化药

二十二章抗动脉粥样硬化药

【临床应用】
•适用于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者心肌 梗死和中风的二级预防。胆固醇升高等高风险 患者，特别是有其他的动脉粥样硬化危险因素 患者的一级预防，以及糖尿病性和肾性高脂血 症。也用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族 性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症。
【不良反应】
胃肠道反应、失眠和皮疹 严重的不良反包括横纹肌溶解症、肝炎以及 血管神经性水肿等。 与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增 加横纹肌溶解症的发生率或使其加重，也容易发 生在体重较轻的患者和甲状腺功能低下患者。 肝脏疾病者慎用，亦不宜用于孕妇和哺乳期 妇女。
类型 升高的脂蛋白 Ch
Ⅰ CM
+
TG 动脉粥样硬化 的危险
+++ －
无
治疗药物
Ⅱa LDL
++ － 高度
他汀类±树脂
Ⅱb LDL+ VLDL ++ ++ 高度
Ⅲ VLDL
++ ++ 中度
贝特类，他汀类， 烟酸
贝特类
Ⅳ VLDL
+ ++ 中度
贝特类（±鱼油）
Ⅴ CM + VLDL + ++ －
无（±鱼油）
【体内过程】
•本类药物口服吸收迅速而完全，2~4h即达血药 浓度高峰，血浆蛋白结合率为92％~96％。t1/2不 完全相同，吉非贝齐和苯扎贝特为1~2h，非诺贝 特为20h，环丙贝特为17~42h。大部分以葡萄糖 醛酸结合形式经尿排出。
【临床应用】
•用于治疗混合型血脂障碍 及低HDL和高动脉粥 样硬化性疾病风险的患者，或以TG或VLDL升高 为主的原发性高脂血症，但对家族性高乳糜微粒 血症、LDL升高的患者无效。与其他调血脂药联 合应用于严重药物抵抗的血脂障碍患者。但可能 会增加横纹肌溶解的风险。

依折麦布片及原料简介

依折麦布片及原料简介

依折麦布片及原料简介一、项目基本信息1、中文名：依折麦布片2、化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮3、结构式：4、申报类别：原料药（化药3）+片（化药6）5、规格：单方：依折麦布片剂：10mg.复方制剂：依折麦布辛伐他汀片依折麦布：辛伐他汀：10:10mg、10:20mg、10:40mg.6、适应症：原发性高胆固醇血症：本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）：本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL-C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）：本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

7、用法用量：患者在接受本品治疗的过程中，应坚持适当的低脂饮食。

本品推荐剂量为每天一次,每次10mg，可单独服用或与他汀类联合应用。

本品可在一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用。

二、国内外研制开发情况、专利及行政保护情况依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，本品是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。

商品名“益适纯”“EZETROL”。

依折麦布片于2002年11月在德国和美国首次上市。

2008年我国批准上市。

截止目前世界上已有90个国家上市。

依折麦布与辛伐他汀组成的复方制剂-VYTORIN，已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯他汀治疗不能控制达标和/或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。

降脂药物的肝脏毒性及其防治策略研究进展

降脂药物的肝脏毒性及其防治策略研究进展

降脂药物的肝脏毒性及其防治策略研究进展徐岩成;方一杰;阎澜;姜远英;曹永兵【摘要】Hepatotoxicity is one of the most common adverse reactions during anti -hyperlipidemia treatment .Mechanisms of anti-hyperlipidemia drug-induced hepatotoxicity are not clear yet , but most of the toxic reactions are dose-related hypersensitivity and could be released afterdrug withdrawal .It is accepted that clinical risk factors for the development of hepatotoxicity during anti -hyper-lipidemia treatment are high age and chronic illnesses .Treatment of anti-hyperlipidemia drug-induced hepatotoxicity has not been uni-fied and most of the treatments are non-specific and symptomatic .Researching hypotoxicity and hepatoprotection antihyperlipidemia drug, especially TCM and pharmaceutics will become a promising direction .%肝脏毒性是降血脂药物治疗常见的毒副作用之一，其发生机制尚不完全清楚，大多数降血脂药物的毒副作用都是剂量依赖性的，而且在停药后都有明显的缓解与改善。

第二十二章 调血脂药(七年制-2014)

第二十二章 调血脂药(七年制-2014)

HDL-C
↑3%～5% ↑15%～ 30% ↑20%
↓25%Βιβλιοθήκη 吉非贝齐 HMGCoA 还原 酶抑制剂
1.2g
↓15%
10～ 40mg
↓15%～ 30%
↑2%～ 12%
第二十二章 调血脂药
(lipid-regulators; P242-247)
一、基本概念 二、原发性高脂蛋白血症及治疗药物 三、 HMG-CoA 还原酶抑制剂 四、抑制胆固醇吸收药 五、烟酸类 六、苯氧酸类 (贝特类)
一、基本概念 1. 血脂 (blood lipids) 血浆中所含脂类的总称；包括游离 胆固醇 (FC)、胆固醇酯 (CE)、三酰甘油 (TG)、磷脂 (PL) 和游离脂肪酸 (FFA).
2. 脂蛋白 (LP) 血脂 + 载脂蛋白 (Apo) 组成。 如 CM、VLDL、IDL、LDL、HDL 和脂蛋白(a) [Lp(a)].
血浆脂蛋白水平与动脉粥样硬化的 形成有密切关系。 血浆 TC、 VLDL-C、LDL-C 水平 升高，氧化型低密度脂蛋白 (Ox-LDL) 的形成， LDL-R 数量↓或活性↓，血 浆 HDL 或 HDL-C 水平↓，均可能导致 动脉粥样硬化发生。
临床常用的他汀类药物 洛伐他汀 (lovastatin; 美降之) 辛伐他汀 (simvastatin; 舒降之) 普伐他汀 (pravastatin; 普拉固) 氟伐他汀 (fluvastatin; 来适可) 阿伐他汀 (atorvastatin; 阿活他汀) 西立伐他汀 (cerivastatin; 拜斯亭)
proliferator activated receptor, PPARs) 而 发挥降脂作用，PPAR 增高 HDL, 降低 TG；PPAR 降低 TG, 改善胰岛素抵抗； PPAR 可能增高 HDL, 降低 TG, 改善胰
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• 在2019年开始进入我国临床。
• 2019年SFDA批准了美国先灵葆雅公司的产 品在中国获得注册销售，商品名为“Ezetrol” （益适纯）。
• 2019年下半年开始真正起步。目前已经进 入我国11个省的医保目录。
关于降脂药
• 1987年，默克公司推出了全球首个他汀类 药物洛伐他汀（lovastatin），并耗费巨资 启动了1项大规模的胆固醇健康教育活动， 民众对血脂水平的重视和理解也大大提高 。
• 分布：依泽替米贝及依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率 分别为99.7%及88～92%。
• 代谢：主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排 出。在所有研究过的种属中，有极小量依泽替米贝进行氧化代谢。依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍 生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20％和80～90％。血浆中依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显 肠肝循环。
• 理化性质：白色固体，熔点164-166℃
合成路线A
>98% ee
2h
22℃ 16h
10℃
THF 3h 22℃ >98%ee
乙醇 60psi
相关中间体
中间体1： 化学名:戊二酰氯甲酯 CAS 登录号：1501-26-4
SOCl2
中间体2： 化学名:(4-苄氧基苯亚胺)-(4-氟苯)胺
CAS 登录号：70627-52-0
依泽替米贝 Ezetimibe
基本介绍
通用名：Ezetimibe依泽替米贝 商品名：Zetia ；Ezetrol； 益适纯 CAS：163222-33-1 适应症：高血脂症
上市情况：2019年首先在德国上 市，已在90多个国家和地区上市。
专利到期：2019年8月.
进口药品注册证号: H20190113
药代动力学
• 吸收：口服后，依泽替米贝被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的 酚化葡萄糖苷酸（依泽替米贝-葡萄糖苷酸）。依泽替米贝－葡萄糖苷 酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度，而依泽替米贝则 在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依泽替米贝不溶于注射用水性 介质中，故无法测得其绝对生物利用度。 10mg依泽替米贝片同食物 （高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以 与食物一起或分开服用。
• 清除：受试者口服14C 依泽替米贝(20μmg)后，总依泽替米贝约占血浆 总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收 服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。
结构式
• 化学名：1-(4-氟苯基)(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)羟基丙基]-(4S)-(4-羟基 苯基)-2-丙内酰胺
• 治疗特点：由于其减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和 吸收，因此使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固 醇向肝脏的转运。口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠 道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一 步阻止胆固醇的吸收。而且几乎不通过细胞色素P450酶代 谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。
• 此后参与高血脂症市场中竞争的他汀类药 物越来越多，阿托伐他汀（立普妥）是最 突出的例子，创造了全球销售额连续几年 突破百亿美元的辉煌。
新型的选择性胆固醇吸收抑制剂 —依泽替米贝
• 是降脂药物近15年来的一大 创新，它是世界首个选择性 肠道胆固醇吸收抑制剂。
• 由默克公司研制，它主要作 用于外源性胆固醇代谢途径 选择性抑制食物以及胆汁中 的胆固醇在小肠的吸收;而他 汀类药物则作用于肝脏内源 性胆固醇合成途径。
• 药物联用：多项研究结果证实，与最低剂量他汀类药物联 用时降低LDL-C的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类 药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍。其与辛伐他汀 组成的复方制剂—VYTORIN（葆至能），已于2019年7月23 日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯 他汀治疗不能控制高脂血症患者。
合成路线B
相关专利信息
Process for the synthesis of ezetimibe and intermediates
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