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依泽替米贝文献综述

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新型降脂药依泽替米贝的研究进展

新型降脂药依泽替米贝的研究进展

依泽替米贝是一种新型选择性胆固醇吸收抑制 剂 ， 前认为它作用于小肠刷状缘 ， 目 影响外源性胆固
醇的吸收 。但它与胆酸螫合剂不同的是， 它不影响
胆固醇酯、 甘油三酯和脂溶性胆固醇的吸收。依泽替
收 稿 日期 ：０５０ ４ ２０ ７０
基金项 目： 国家 自然科学基金资助项 目（０ ０００ ） Ｃ ３３ ２ １ 作者简介 ： 磊 （ ８ 一） 男 ， 梁 １ ０ ， 在渎硕士研究生 ， ９ 研究方 向： 理 药
行 了综述 。 固醇的吸收率 基本相
同， 而且依泽替米贝对基因敲除小鼠的胆 固醇 吸收
没有进一步的抑制作用。这说明 Ｎ Ｃ Ｌ 蛋白是依 Ｐ １１
泽替米贝作用于 胃肠道 的一个靶点 。 Ｓ ａｔ ｌ在研 究斑 马鱼时 发 现 ， ｍ ｒ等 ４ Ｊ 膜联 蛋 白．． ２小
和辛伐他汀合用与辛伐他汀单用治疗高危高脂血症
吸收抑制达 ９ ％， ｏ 无论是高脂 、 低脂 、 还是无胆 固醇
饮食的 Ａ ｏ．一 鼠， ｐＥ／ 小 血浆胆固醇 水平均明显 下降 ，
同时动脉粥样 硬化斑块面积也明显 减少。并且 ， 依
患者达到 Ｌ ＬＣ控制 目标 的效果 比较。患者 口服 Ｄ－
２２ 依泽替米贝与他汀类药物合用 ． 依泽替米贝 由于作用机制与他汀类药物互补 ， 所 以有不少学者 在动物实验 的基础上 ， 进行 了临床
试验 。分别将依泽替米贝与阿伐他汀、 普伐他汀、 洛 伐他汀和辛伐他 汀合用 ， 均具有 良好 的药效协同作 用， 而且药物的耐受性和安全性 良好 ， 其不良反应与 安慰剂相似ｌ，Ｊ ｅ ｍ ｎ ｌ研究了依泽替米贝 １１ 。Ｆｌ ａ 等ｌ ｌ ２３ ｄ ４
等和 Ｋａ ｅ 等报道 的是 同一个 蛋 白质。在进 一步 Ｆｎｒ ／

依替米贝(依折麦布)原料药的合成文献检索报告

依替米贝(依折麦布)原料药的合成文献检索报告
依替米贝(依折麦布)原 料药的合成文献检索 报告
报告目录
1
依替米贝(依折麦布)简介
2使用的检索工具来自3合成检索报告
一、依替米贝(依折麦布)简介
依替米贝也就是依折麦布，它是一类通过抑制胆 固醇在肠道中的吸收来治疗高胆固醇血症的新药。虽 然肠道中胆固醇一部分来源于饮食，但是大部分的胆 固醇在肠道的吸收是来自肝脏和分泌到肠道中的胆汁 单用依替米贝（依折麦布）能降低15-18％LDL-C（低 密度脂蛋白胆固醇），添加依替米贝（依折麦布）到 他汀类药物的起始剂量所产生的胆固醇的降低水平相 当于使用八倍高的他汀类药物的剂量。依替米贝一直 是大多数生物和医学文献报道中的主题。
三、合成检索报告
依替米贝合成化学反应式（二）
三、合成检索报告
依替米贝合成反应式（二）检索的文献
① Patent; Kangwon National University, University Industry Cooperation Foundation; Lee, Phil Ho; Lee, Koo Yeon; Baek, Yonghyeon; Um, Kyusik; Kim, Byeong Su; (32 pag.); US2019/256479; (2019); (A1) English ② Patent; Anhui Meinuohua Medicinal Chemistry Co; Zou, Qinghua; Shi, Jianxiang; Xiong, Shiwu; (6 pag.); CN105503686; (2016); (A) Chinese ③ Patent; Suzhou Puluoda Biological Science and Technology Co., Ltd.; Luo, Ruixue; (14 pag.); CN106397292; (2017); (A) Chinese ④ Patent; Tokuyama Corporation; Shimizu, Tomohiro; Tanaka, Kenji; (9 pag.); JP2016/145173; (2016); (A) Japanese ⑤ Patent; Henan Normal University; Hao Erjun; Li Gongxin; Wang Shaoling; Zhang Qing; Huang Jiayi; Hao Zongjing; Fu Dandan; Liu Yuxia; Guo Haiming; Shao Wenzhi; (7 pag.); CN107793339; (2018); (A) Chinese ⑥ Patent; Tokuyama Corporation; Shimizu, Tomohiro; Tanaka, Kenji; (12 pag.); JP2016/169170; (2016); (A) Japanese

依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者疗效初步研究

依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者疗效初步研究

依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者疗效初步研究李彩虹;连琳琳;路德荣【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2018(21)3【摘要】Objective To investigate the efficacy of combination of ezetimibe and atorvastatin in treatment of patients with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)complicated by coronary heart disease(CHD). Methods 114 patients with NAFLD and CHD were recruited in our hospital between February 2014 and February 2016,and were randomly divided into the observation group and the control group with 57 cases in each group by a computer-generated numbers. The patients in the control group were given atorvastatin calcium,and those in the observation group were given combination of ezetimibe and atorvastatin therapy for six months. The left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular end-diastolicdiameter(LVVED)and left ventricular posterior wall depth(LVPWd)were obtained by echocardiography,and serum interleukin -6(IL-6)and interleukin-10(IL-10)were assayed by ELISA. Results At the end of six month observation,serum TC,TG and LDL-C levelswere(4.3±1.6)mmol/L,(2.4±0.9)mmol/L and(2.8±1.1)mmol/L,respectively in the observation group,significantly lowerthan(5.1±1.7)mmol/L,(2.9±0.9)mmol/L and(3.3±1.2)mmol/L(P<0.05)in thecontrol group,while serum HDL-C level was(1.3 ± 0.5)mmol/L,signi ficantly higher than(1.0±0.4)mmol/L(P<0.05)in the control group;serum ALT,AST and GGT levels decreased significantly in the observation (P<0.05);the LVEF was(47.2 ±6.4)%,significantly higher than(42.8 ±5.8)%(P<0.05),while LEVDD and LVPWd were(52.5 ±7.3)mm and(10.1 ±0.9)mm, significantly lower than(58.2±7.6)mm and(11.4±1.1)mm,respectively(P<0.05)in the control;serum levels of ADMA,hs-CRP and IL-6 were(2.8±0.4)μmol/L, (3.4±0.7)mg/L and(39.3±6.9)ng/L,significantly lowerthan(3.0±0.4)μmol/L,(3.9±0.7)mg/L and(45.9±8.4) ng/L(P<0.05)in the control and serum level of IL-10 was(28.7±8.6)ng/L,significantly higher than(22.3±5.4) ng/L(P<0.05)in the control group. Conclusions Ezetimibe combined with atorvastatin could significantly decrease the serum lipid levels and improve liver functions in patients with NAFLD complicated by CHD,which might be related to the regulation of lipid metabolism and reduced levels of ADMA and serum inflammatory factors.%目的探讨依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )合并冠心病患者的疗效.方法2014年2月~2016年2月我院收治的NAFLD合并冠心病患者114例,被随机分为观察组和对照组,每组57例,分别接受依泽替米贝联合阿托伐他汀钙片或阿托伐他汀治疗6 m.使用Philips HD 6型彩色多普勒超声诊断仪检测左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期直径(LVVED)和左心室后壁厚度(LVPWd);采用高效液相色谱法检测血清非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平,采用ELISA 法检测血清白介素-6(IL-6)和白介素-10 (IL-10)水平.结果在治疗6 m末,观察组血清TC、TG、LDL-C水平分别为(4.3±1.6)mmol/L、(2.4±0.9)mmol/L和(2.8±1.1)mmol/L,显著低于对照组的(5.1±1.7)mmol/L、(2.9±0.9)mmol/L和(3.3±1.2)mmol/L(P<0.05),血清HDL-C水平为(1.3±0.5)mmol/L,显著高于对照组的(1.0±0.4)mmol/L(P<0.05);观察组血清肝功能指标改善显著优于对照组(P<0.05);观察组LVEF为(47.2±6.4)%,显著高于对照组的(42.8±5.8)%(P<0.05),LEVDD和LVPWd分别为(52.5±7.3)mm和(10.1±0.9)mm,显著低于对照组的(58.2±7.6)mm和(11.4±1.1)mm(P<0.05);观察组血清ADMA、hs-CRP和IL-6水平分别为(2.8±0.4)μmol/L、(3.4±0.7)mg/L 和(39.3±6.9)ng/L,显著低于对照组的(3.0±0.4)μmol/L、(3.9±0.7)mg/L和(45.9±8.4)ng/L(P<0.05),血清IL-10水平为(28.7±8.6) ng/L,显著高于对照组的(22.3±5.4)ng/L(P<0.05).结论依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗NAFLD合并冠心病患者可明显降低血脂,改善肝功能,可能与其调控脂质代谢,降低血清ADMA和炎性因子水平有关.【总页数】4页(P405-408)【作者】李彩虹;连琳琳;路德荣【作者单位】453000 河南省新乡市解放军第371中心医院消化内科;453000 河南省新乡市解放军第371中心医院消化内科;新乡医学院第三附属医院消化内科【正文语种】中文【相关文献】1.辛伐他汀联合依泽替米贝治疗冠心病伴高脂血症的临床疗效及对改善血管内皮功能的影响 [J], 陈长生2.依泽替米贝联合辛伐他汀改善冠心病患者血脂水平的疗效 [J], 余国尉3.依折麦布联合阿托伐他汀治疗LDL-C未达标的老年糖尿病合并冠心病患者疗效研究 [J], 林璋4.依泽替米贝联合阿托伐他汀钙片对2型糖尿病合并动脉粥样硬化的疗效 [J], 汤秀敏;史晓阳;徐颖5.阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效初步研究 [J], 魏秀琴;闫晓霞;石国荣;赵宏伟;李基寿因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

依泽替米贝抑制术后血管桥再狭窄的研究

依泽替米贝抑制术后血管桥再狭窄的研究

依泽替米贝抑制术后血管桥再狭窄的研究研究背景和目的：冠状动脉血管旁路移植手术(CABG)是治疗终末期冠脉严重病变的重要手段。

尽管多种动脉移植物相继被应用于CABG中,但多因其来源不足在临床应用中仍受到很大限制。

大隐静脉因为其取材方便、来源充足,目前仍是冠状动脉旁路移植术中最为常用的血管桥。

依泽替米贝(Ezetimibe)是一种新型胆固醇抑制剂,能抑制小肠对饮食和经胆汁输送到肠道中的胆固醇吸收,降低血清和肝脏中胆固醇含量。

在兔的动脉粥样硬化模型中发现,依泽替米贝能抑制动脉粥样硬化斑块中单核细胞趋化因子的表达和减少斑块中单核/巨噬细胞的含量。

研究还发现,在apolipoprotein E缺陷小鼠模型中发现,依泽替米贝能诱导乙酰胆碱活化,增强血管内皮细胞分泌一氧化氮的功能。

根据以上实验结果,我们推测依泽替米贝有可能抑制移植静脉桥狭窄,且目前还未有依泽替米贝与静脉桥再狭窄的研究。

因此本实验研究依泽替米贝影响血管桥新生内膜变化及其作用的机制,为依泽替米贝防治血管桥再狭窄的临床应用提供理论依据。

研究方法：1、随机选用8～10W龄雄性SPF级SD大鼠50只,体重200-220g,给予标准大鼠饲料,用数字随机法分为两组：伊泽替米贝治疗组(EZ组,n=25)和正常对照组(NC组,n=25)。

EZ组术前1周开始予以依泽替米贝1.1 mg/(kg·d)灌胃；NC组给予等体积生理盐水灌胃。

将治疗组大鼠(EZ组)与正常大鼠(NC组)随机分为3组,分别为EZ大鼠0周(EZ-0W,n=6)、2周(EZ-2W,n=6)、4周(EZ-4W,n=6)及正常组0周(NC-0W,n=6)、2周(NC-2W,n=6)、4周(NC-4W,n=6),伊泽替米贝灌胃1周后,采用改良cuff管法建立自体颈外静脉移植至颈总动脉模型。

3、分别于第0周、2周、4周取两组大鼠的血管桥行病理学检测,分别测量治疗组和对照组血管桥管壁的内、中膜厚度,对两组数据结果的差别进行比较。

依泽替米贝基本信息

依泽替米贝基本信息

药代动力学
• 吸收：口服后，依泽替米贝被迅速吸收，并广泛结合成具药理活性的 吸收： 酚化葡萄糖苷酸（依泽替米贝-葡萄糖苷酸）。依泽替米贝－葡萄糖苷 酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度，而依泽替米贝则 在4～12小时出现平均血浆峰浓度。因依泽替米贝不溶于注射用水性 介质中，故无法测得其绝对生物利用度。 10mg依泽替米贝片同食物 （高脂或无脂饮食）一起服用并不影响其口服生物利用度。本品可以 与食物一起或分开服用。 • 分布：依泽替米贝及依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率 分布： 分别为99.7%及88～92%。 • 代谢：主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排 代谢： 出。在所有研究过的种属中，有极小量依泽替米贝进行氧化代谢。依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍 生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20％和80～90％。血浆中依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显 肠肝循环。 • 清除：受试者口服14C 依泽替米贝(20μmg)后，总依泽替米贝约占血浆 清除： 总放射性的93%。在10天的收集期内，从粪便和尿液中分别约可回收 服用放射性的78%和11%。48小时后，血浆中检测不到放射性。
新型的选择性胆固醇近15年来的一大 创新，它是世界首个 首个选择性 首个 肠道胆固醇吸收抑制剂。 • 由默克 默克公司研制，它主要作 默克 用于外源性 外源性胆固醇代谢途径 外源性 选择性抑制食物以及胆汁中 的胆固醇在小肠的吸收;而他 汀类药物则作用于肝脏内源 性胆固醇合成途径。
• 治疗特点：由于其减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和 治疗特点： 吸收，因此使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固 醇向肝脏的转运。口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠 道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一 步阻止胆固醇的吸收。而且几乎不通过细胞色素P450酶代 谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。 • 药物联用：多项研究结果证实，与最低剂量他汀类药物联 药物联用： 用时降低LDL-C的疗效，相当于单独应用最高剂量他汀类 药物的疗效，优于把他汀类药物剂量翻倍。其与辛伐他汀 组成的复方制剂—VYTORIN（葆至能），已于2004年7月23 日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市，用于单纯 他汀治疗不能控制高脂血症患者。

依泽替米贝对高脂血症致老年血管内皮功能破坏的作用及机制探讨

依泽替米贝对高脂血症致老年血管内皮功能破坏的作用及机制探讨

依泽替米贝对高脂血症致老年血管内皮功能破坏的作用及机制探讨尹绢;寇光;邱元芝;彭乐;魏群;胡坚;陈发秀【摘要】目的：观察依泽替米贝对高脂血症（HLP）致老年血管内皮功能破坏的影响，以及对血清氧化型低密度脂蛋白（ox‐LDL），凝集素样氧化低密度脂蛋白受体‐1（LOX‐1）和脂联素（APN）的影响。

方法选择符合条件的原发性HLP患者90例，疗程期间失访2例，共88例纳入研究，按随机数字表法分为观察组与对照组，各44例；两组均采取常规降血压药治疗，观察组加用依泽替米贝内服治疗，每次10mg，每日1次。

疗程期间两组患者均给予健康指导，均连续治疗24周；比较两组治疗前后总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL‐C）水平，以及肱动脉血管内皮依赖性舒张功能（FMD）、非依赖性血管内皮舒张功能（NMD）和颈动脉内膜中层厚度（IMT）的变化情况；检测两组治疗前后血清ox‐LDL、LOX‐1和APN水平。

结果治疗后观察组患者TC、TG和LDL‐C水平均低于对照组，HDL‐C水平高于对照组（P＜0．01或P＜0．05）；观察组总有效率（93．18％）优于对照组（75．00％），差异有统计学意义（P＜0．05）；观察组治疗后FMD和NMD 均高于对照组，IMT低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．01）；治疗后，观察组血清ox‐LDL和LOX‐1水平低于对照组，而APN水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．01）。

结论老年HLP患者在常规降压治疗基础上采取依泽替米贝治疗可明显改善脂质代谢紊乱和血管内皮功能，提高临床疗效，其降低血清ox‐LDL、LOX‐1水平和提高APN水平，可能是发挥上述作用的机制之一。

【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2016(045)019【总页数】4页(P2694-2696,2697)【关键词】依泽替米贝;高脂血症;血管内皮功能;氧化型低密度脂蛋白;凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1;脂联素【作者】尹绢;寇光;邱元芝;彭乐;魏群;胡坚;陈发秀【作者单位】江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院药剂科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000【正文语种】中文【中图分类】R589.2高脂血症(hyperlipidemia，HLP)作为代谢性疾病的一种，临床普遍存在；随着人们生活习惯和饮食环境的变化，HLP的发病率正逐年升高[1]。

依泽替米贝基本信息 共19页


• 在2019年开始进入我国临床。
• 2019年SFDA批准了美国先灵葆雅公司的产 品在中国获得注册销售，商品名为“Ezetrol” （益适纯）。
• 2019年下半年开始真正起步。目前已经进 入我国11个省的医保目录。
关于降脂药
• 1987年，默克公司推出了全球首个他汀类 药物洛伐他汀（lovastatin），并耗费巨资 启动了1项大规模的胆固醇健康教育活动， 民众对血脂水平的重视和理解也大大提高 。
• 分布：依泽替米贝及依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物与血浆蛋白结合率 分别为99.7%及88～92%。
• 代谢：主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排 出。在所有研究过的种属中，有极小量依泽替米贝进行氧化代谢。依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物是血浆中检测到的主要药物衍 生物，分别占血浆中总药物浓度的10～20％和80～90％。血浆中依泽 替米贝和依泽替米贝-葡萄糖苷酸结合物的清除较为缓慢，提示有明显 肠肝循环。
• 理化性质：白色固体，熔点164-166℃
合成路线A
>98% ee
2h
22℃ 16h
10℃
THF 3h 22℃ >98%ee
乙醇 60psi
相关中间体
中间体1： 化学名:戊二酰氯甲酯 CAS 登录号：1501-26-4
SOCl2
中间体2： 化学名:(4-苄氧基苯亚胺)-(4-氟苯)胺
CAS 登录号：70627-52-0
依泽替米贝 Ezetimibe
基本介绍
通用名：Ezetimibe依泽替米贝 商品名：Zetia ；Ezetrol； 益适纯 CAS：163222-33-1 适应症：高血脂症
上市情况：2019年首先在德国上 市，已在90多个国家和地区上市。

依泽替米贝的降脂作用及其作用机制的探讨

许多临床和 流行病学 资料表 明，血脂异常 与动脉粥样 硬化性疾 病有着极其紧 密的联系 ，尤 其是血浆 低密度脂蛋 白胆 固醉 （ Ｌ Ｄ Ｌ － Ｃ ） 水平 的升 高是动脉 粥样硬化 和冠心病发 生的主要 危险因素 。临床 上治疗高脂 血症的药 物包括胆 固 醇合成抑制 剂 （ 如他汀类） 、 苯氧酸类 （ 如 贝特类 ） 、 胆汁酸赘 合剂 （ 如消胆胺） 及其他 （ 如烟酸类似 物） 等 。依 泽替米贝是
１ ． ２ ． １ 家族性高胆固醉血症 （ ｆ ａ ｍ ｉ ｌ ｉ ａ ｌ ｈ ｙ ｐ ｅ ｅ ｒ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ｅ ｏ ｒ ｌ ｅ ｍ ｉ ａ ，
万方数据
－ ７８ ４－
中国 心血管病 研究 ２ ０ ０ ７年 １ ０月第 ５卷第 １ ０期
Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｊ ａ ａ ｎ ｗ ｌ ｏ ｆ Ｃ ｗｄ ｌ ｍｍｃ ｕ ｌ ａ ｒ Ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ，， ｕ Ｏ ｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ ０ ７ ， Ｖ ， Ｌ ５ ， ｉ Ｖ ａｌ ０
的表达。另一项研究检测依泽替米贝对ｐ 一 谷， ｇ 醇血症患者
的影响。如果依泽 替米贝通过 ＡＢ Ｃ Ｃ ５ ／ Ａ Ｂ Ｃ Ｇ ８ 起 作用， 它将 不会 影响这些患者血浆 植物ｍ醉水平 。 而 实际相反， 依泽替 米贝显著减少这些 患者 血浆植物 幽醇浓度 。 到 目前为止还 未见报道依 泽替米 贝能影响 Ａ Ｂ Ｃ Ｇ ５ ／ Ａ Ｂ Ｃ Ｇ ８剔除动物 的胆
为 Ｚ ｅ ｔ ｉ ａ ｌ ！ １ ＞
１ 依泽替米 贝的作用
１ ． １药 理 作 用 依 泽 替 米贝 是 一 类 新 型的 选择 性 胆 固 醉 吸
收抑制剂，可能通过影响小肠刷状缘摄取和转运胆固醉微
胶粒 的载 体活性，而抑 制肠壁吸收 食物 和胆汁 中的胆固醉 和植物 固醉而降低体 内胆 固醇的水平１ ２ ． ３ ） 。大 鼠放射性 同位 素实 验证实，依泽 替米贝对 小肠和 肝脏胆 固醇的合成没有 直接 的影响，只 能通过阻止肠壁 爽泡中的外源 性胆固醇转 运至细胞 内胆固醇池 ，抑制 外源性胆 固醇转运至淋 巴，但 不影 响新 合成的胆固醇 （ 内源性） 合成到小肠的脂蛋 白中 ＂ １ ｅ 依替泽米 贝不影响啮齿类对甘 油三酷 （ Ｔ Ｃ ） ． 乙炔雌二醇 、 孕 激 素、牛磺胆酸及脂溶性 维生素的吸收’ ５ 〕 ， 亦不影响人体对 脂溶 性维生索的吸收 Ｍ 依 泽替米贝被吸收后在肝脏 中与葡 萄糖 醛酸结合后 经肝肠循环 ，几乎特异地 定位于小肠豁膜

依泽替米贝联合辛伐他汀对冠心病患者血脂水平的改善效果分析

依泽替米贝联合辛伐他汀对冠心病患者血脂水平的改善效果分析【摘要】目的：观察依泽替米贝联合辛伐他汀对冠心病患者血脂水平的改善效果。

方法：选择本院在2015年5月-2017年3月心内科收治的冠心病106例患者作为研究资料，按照床位单双号将患者分为对照组（n=53）和观察组（n=53），对照组给予患者依泽替米贝，观察组则在对照组的基础上加用辛伐他汀治疗；对比两组患者治疗疗效、治疗后各项心功能指标和血脂指标的变化。

结果：治疗后观察组患者疗效、各项心功能指标和血脂指标均显著优于对照组，P<0.05。

结论：在冠心病患者的临床治疗中应用依泽替米贝联合辛伐他汀治疗效果显著，不仅可以提高治疗有效率，还能显著改善患者心功能水平，预防疾病的进一步发展，值得临床推广应用。

【关键词】依泽替米贝；辛伐他汀；冠心病；血脂水平；改善效果冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变引起血管腔狭窄，造成心肌缺血而导致的心脏病，常被称之为“冠心病”。

冠心病的范围很广泛，炎症、栓塞等导致管腔狭窄或闭塞的病症都属于冠心病。

世界卫生组织将冠心病分为心绞痛、无症状心肌缺血、心肌梗死、缺血性心力衰竭、猝死5种类型，该病的发作与情绪激动、季节变化、饮食习惯、体力活动[1]等因素有关。

本文选取特定时段内的106例冠心病患者为研究对象，分组给予不同药物治疗，现将治疗内容和结果作如下报道：1 资料与方法1.1 一般资料选择本院2015年5月-2017年3月心内科收治的106例冠心病患者，按照床位单双号分为2组，所有患者均符合《缺血性心脏病的命名及诊断标准》中冠心病的诊断标准。

对照组：男女比例28：25，年龄48-75岁，平均年龄（61.6±8.2）岁，病程1-5年，平均病程（3.8±1.6）年，观察组：男女比例30：23，年龄50-78岁，平均年龄（62.2±8.1）岁，病程2-6年，平均病程（4.2±1.3）年，纳入标准：（1）所有患者均符合冠心病诊断标准。

依替米贝


SAR of ezetimibe
• The azetidinone ring is required • The presence of a 4-methoxyphenyl or similar hydrogen bonding moiety and proper absolute stereo chemistry at C-4 are both critical • An N-aryl group is required, but there is considerable tolerance for substitution on the phenyl ring • The phenylalkyl group at C-3 and monosus-btitution at C-3 are also important, but the geometry of the groups at C-3 is less critical.
model of NPC1L1-dependent cholesterol uptake
A working model of NPC1L1-mediated cholesterol uptake and intracellular transport. In PM, NPC1L1 and flotillins collaborate with each other to form cholesterol-rich microdomains, which is subsequently coated by clathrin/AP2 complex and subjected to endocytosis. The endocytic vesicles are then transported to ERC along the microfilaments. Finally,cholesterol is released from ERC and transported to ER and other membranes via unknown mechanism. When the intracellular cholesterol level is low, the Cdc42 is activated andbinds to NPC1L1, promoting the recruitment of Myosin Vb and actin. Meanwhile, Cdc42 downstream effectors N-WASP and Arp2/3 are activated to initiate actin polymerization near NPC1L1-vesicles and contribute to the transport of NPC1L1–flotillin complex to PM. PM, plasma membrane; ERC, endocytic recycling compartment.
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依泽替米贝文献综述一. 前言1.1背景随着我国人民生活水平的不断提高，饮食结构的改变导致人类疾病结构的改变，高脂血症已呈高发病趋势。

自上世纪末以来，美国每年有120万患急性心肌梗死，死亡总人口中，1/3死于冠心病。

据统计，我国成人血脂异常患病率为 18.6％，年发病率为560/10万，全国血脂异常现患人数为1.6亿。

而高血脂又是冠心病、动脉硬化、心肌梗死的重要病因之一，并能够加重高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、胰腺炎等疾病的病情恶化，严重威胁着人们的生命安全，成为威胁人类健康的劲敌。

降血脂药物进展研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益，因此降血脂药物的开发和应用一直是医学界的热点领域1.2依替米贝概述依泽替米贝是由默克（Merck）和先灵葆雅公司共同开发的一种新型的抑制胆固醇吸收的降血脂药物。

依泽替米贝中文名1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺英文名：Ezetimibe结构式：分子式：C24H21F2NO3分子量：409.43CAS：163222-33-1对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用依泽替米贝为白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔点约为163℃，在常温下稳定。

依替米贝能够通过抑制小肠刷状缘TC吸收而降低血Te，它本身也具有微弱的调血脂作用。

口服吸收后，与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质一依泽替米贝一葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。

口服后在4～12h 内达血药峰浓度，Cmax为3.4～5.5 mg/l，生物利用度在35％～60％之间，T1/2约为22h。

依替米贝及依替米贝一葡萄糖醛酸苷与血浆蛋白结合率高于90％。

依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合后，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量，降低血浆低密度脂蛋白分数。

与胆酸鳌合剂不同，依泽替米贝不影响胆固醇酯、其他甾类（如牛黄胆酸）、三酰甘油和脂溶性维生素的吸收。

其药理作用与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶（ACAT）的抑制及LDL受体（清道夫受体）的表达与否无关。

依泽替米贝被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合后经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。

依泽替米贝于2002年11月在德国首次上市，同期在美国、瑞士、英国、瑞典上市。

2003年世界市场主要降脂（降胆固醇）产品市场规模报告显示依泽替米贝/辛伐他汀2003年的全球销售额为4.71亿美元。

Inegy（依泽替米贝／辛伐他汀）已于2004年获德国政府批准用于高脂血症的治疗。

Inegy也是全球首个获批的具有阻断肝脏胆固醇合成和抑制小肠胆固醇吸收双重机制的降脂药物。

Med Ad News杂志分析推断，依泽替米贝／辛伐他汀在2008年可达到30亿美元的销售额。

依泽替米贝由于良好的药效和较低的副作用，越来越受人们的关注，市场前景广阔。

二．文献综述合成路径由于依泽替米贝在临床上的强大吸收力，因此其合成是许多学术工作者和工业实验室的目标。

到目前为止,几个合成路线的依泽替米贝制备已被描述,那些方法中通常是基于β-内酰胺（β-lactam ）环的二芳基的之间通过为亚胺烯醇类、酯类或酰胺(方法1)。

合成中关键是三个手性中心要绝对正确配置。

这配置的手性中心通常是侧链或者在完成开始或结束时的反应序列, 通过对映选择性还原羰基。

方法1：Synthesis of ezetimibe方法2：Synthesis of ezetimibe通过逆合成方法找到所使用的原料，然后再在CuI，Et3N及MeCN的标准条件下硝酮3a和乙炔2进行了环加成反应和重排反应可以得到理想中的cis-azetidinone4以及他的两个异构体，反式异构体6和对立顺式构体7,三者的比例为50:25:25。

主要产品4可以通过1HNMR(J3,4 = 5.8Hz,J3,1’ = 9.4 Hz)和经x射线衍射法进行结构分析。

第二个对立顺式7不适用x射线衍射法进行结构分析，但是可以通过1HNMR方法提供的明确的耦合常数来进行分析(J3,4 = 6.1 Hz and J3,1’= 6.6 Hz)。

孤立地分离提纯反式异构体6是很困难的,因为它接近主要的反应产物，之所以只能通过通过高效液相色谱获得反式异构体6。

通过核磁共振光谱分析H3，H4质子(J3,4 = 2.5 Hz和J3,10 = 6.0 Hz)则表明存在的反式8。

方法3：Synthesis of ezetimibe三．用途依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,因此依泽替米贝在医学上应用很广泛。

大鼠放射性同位素实验证实，依泽替米贝对小肠和肝脏胆固醇的合成没有直接的影响，只能通过阻止肠壁囊泡（enterocyte）中的外源性胆固醇转运至细胞内胆固醇池（cholesterol pool），抑制外源性胆固醇转运至淋巴，但不影响新合成的胆固醇（内源性）合成到小肠的脂蛋白中。

依泽替米贝还可以抑制植物固醇的吸收，成为首个治疗罕见的遗传性植物固醇血症的治疗药物。

Patrick等通过对8例健康男性口服20mg依泽替米贝研究其药动学特性：本品吸收迅速，经门静脉进人肝脏，主要与葡萄糖醛酸结合成苷，经胆汁分泌进人肠道中，结合和未结合的依泽替米贝的血浆浓度-时间曲线呈现多峰，提示存在明显的肝肠循环。

同位素示踪证明，服用依泽替米贝240h 后，口服剂量的78%和11%分别通过粪便和尿排出，尿中基本的代谢产物也是葡萄糖苷化的药物，约占口服剂量的9%；占口服剂量69%的依泽替米贝出现在粪便中，推测可能是葡萄糖苷化依泽替米贝的水解产物和/或未被吸收的药物；Zhu等研究发现，口服依泽替米贝20mg, Tmax为9.88h,Cmax为5.21 ng·mL-1；葡萄糖苷化的代谢物的Tmax为2.31h,此时Cmax为61.2ng·mL-1，平均AUC为86.4ng·h·mL-1；口服本品的t1/2为19-30h,主要代谢产物（糖苷化的依泽替米贝）的t1/2为13-30h,本品及其代谢产物完全消除需要100-150h。

依泽替米贝与各种他汀类合用的药效学和药动学研究表明：依泽替米贝对辛伐他汀、阿托伐他汀和洛伐他汀的药动学没有影响。

武汉楷伦公司通过研究82例健康男性口服辛伐他汀10,20mg与依泽替米贝l0mg合用时药效学和药动学的相互作用，发现两者没有药动学的相互作用及特殊的不良反应出现。

与单用辛伐他汀相比，合用依泽替米贝可以使低密度脂蛋白胆固醇（LDI-C）额外降低17%（P<0.01）。

此外，依泽替米贝对特异性细胞色素P450酶的活性也不产生明显的影响，表明该药与经P450代谢的其他药物发生相互作用的风险很小。

依泽替米贝单独使用在一项对190例高胆固醇血症患者的随机、双盲试验中，比较了每天口服依泽替米贝1，6，25，100，200，400mg·kg-1，连续治疗8周的疗效，发现依泽替米贝治疗的患者血浆LDL-C呈剂量依赖性降低，与基线水平相比，LDL- C降低的范围是0.6%-15.5%，总胆固醇也明显降低；随机、双盲、空白对照和平行组对照研究依泽替米贝l0mg·d-1对原发性高胆固醇血症患者血浆脂质的影响，证实本品可显著降低LDI-C的水平。

Ⅱ，Ⅲ期临床试验显示，依泽替米贝具有良好的安全性和耐受性，同时发现最佳疗效为l0mg·d-1，可以平均降低LDL-C 18.5%,升高HDL-C 3.5%，并显示出降低三酰甘油的趋势（-4.9%）。

与他汀类联用依泽替米贝与各种他汀类药物合用的药效学和药动学的研究也证明：依泽替米贝可以与他汀类或贝特类（如非诺贝特）合用获得更佳的临床疗效。

有多位学者对依泽替米贝分别与阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀合用的药效学情况进行研究，发现依泽替米贝与以上4种药物合用，均具有良好的药效协同作用，且药物合用的耐受性和安全性良好，其不良反应与安慰剂类似。

药动学方面，依泽替米贝对辛伐他汀和阿托伐他汀的代谢没有显著性影响。

由于依泽替米贝不引起高三酰甘油血症患者的病情恶化，临床上可以单独用于不能耐受其他降脂药的患者，也可以与他汀类合用于不能耐受大剂量他汀类药物的患者。

临床上报道的依泽替米贝不良反应轻微罕见，较常见的是过敏反应，出现面部和舌咽部水肿，可能引起呼吸和吞咽困难；有时也会出现皮疹，偶见消化道不适和疲倦感。

总之，依泽替米贝是一个新型的胆固醇吸收抑制剂，具有优良的药理活性和安全性，是调血脂领域中药理作用比较新颖的一类，具有广泛的市场前景。

尽管如此，依泽替米贝对心血管病的发病率和致死率的长期影响仍有待于将来临床的进一步检验。

在最近的一项药代动力学研究中，18名健康儿童每天口服10mg的依泽替米贝，连服７天。

结果表明，该药在这个群体中耐受性良好、吸收快，具有广泛的葡糖醛酸结合，并且清除较慢；因此，对高胆固醇的成人患者不需调节剂量。

827例原发性高胆固醇血症患者参加了由美国西北临床脂质研究中心进行的随机安慰剂对照实验，10mg本品9天可降低LDL-C 17.7％，而安慰剂组却升高0.8％（P<0.01）；总胆固醇降低12.4％，安慰剂组降低0.6％（P<0.01）；高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高1.0％，安慰剂组降低1.3％（P<0.01）。

本品在治疗中出现的不良反应与安慰剂组相似。

同时对两项包括409名患者的双盲对照的第二期临床试验数据的分析表明，10mg剂量是依泽替米贝治疗高胆固醇的最佳剂量。

这一剂量保证依泽替米贝的谷浓度时也可将LDL降低15％以上。

研究证实，依泽替米贝是有效的胆固醇吸收抑制剂，尤其是和他汀类降脂药物联用效果更佳。

依泽替米贝与他汀类联合应用是单用他汀类药物产生降胆固醇作用的8倍。

依泽替米贝与他汀类及其他常用口服药物没有潜在的药代动力学／药效学方面的相互作用，依泽替米贝单独给药或与他汀类药物联合给药耐受性均良好，不良事件发生率与安慰剂相似。

依泽替米贝与他汀类药物合用的优势在于显著增强调血脂作用，合用安全性更高，并可减少高剂量用药所致横纹肌溶解以及肝脏毒性和肌肉疼痛的风险。

这给很多由于不能耐受高剂量他汀类而不能达到预期血脂目标的脂质失调病人提供了希望。

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