依泽替米贝的降脂作用及其作用机制的探讨

依泽替米贝文献综述一. 前言1.1背景随着我国人民生活水平的不断提高，饮食结构的改变导致人类疾病结构的改变，高脂血症已呈高发病趋势。

自上世纪末以来，美国每年有120万患急性心肌梗死，死亡总人口中，1/3死于冠心病。

据统计，我国成人血脂异常患病率为 18.6％，年发病率为560/10万，全国血脂异常现患人数为1.6亿。

而高血脂又是冠心病、动脉硬化、心肌梗死的重要病因之一，并能够加重高血压、糖尿病、脂肪肝、肝硬化、胰腺炎等疾病的病情恶化，严重威胁着人们的生命安全，成为威胁人类健康的劲敌。

降血脂药物进展研究和发展新型降血脂药物具有重大的社会效益和经济效益，因此降血脂药物的开发和应用一直是医学界的热点领域1.2依替米贝概述依泽替米贝是由默克（Merck）和先灵葆雅公司共同开发的一种新型的抑制胆固醇吸收的降血脂药物。

依泽替米贝中文名1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺英文名：Ezetimibe结构式：分子式：C24H21F2NO3分子量：409.43CAS：163222-33-1对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用依泽替米贝为白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔点约为163℃，在常温下稳定。

依替米贝能够通过抑制小肠刷状缘TC吸收而降低血Te，它本身也具有微弱的调血脂作用。

口服吸收后，与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质一依泽替米贝一葡萄糖醛酸苷，经胆汁和肾排泄。

口服后在4～12h 内达血药峰浓度，Cmax为3.4～5.5 mg/l，生物利用度在35％～60％之间，T1/2约为22h。

依替米贝及依替米贝一葡萄糖醛酸苷与血浆蛋白结合率高于90％。

依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合后，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，降低血清和肝脏中的胆固醇含量，降低血浆低密度脂蛋白分数。

依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者疗效初步研究李彩虹;连琳琳;路德荣【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2018(21)3【摘要】Objective To investigate the efficacy of combination of ezetimibe and atorvastatin in treatment of patients with nonalcoholic fatty liver disease(NAFLD)complicated by coronary heart disease(CHD). Methods 114 patients with NAFLD and CHD were recruited in our hospital between February 2014 and February 2016,and were randomly divided into the observation group and the control group with 57 cases in each group by a computer-generated numbers. The patients in the control group were given atorvastatin calcium,and those in the observation group were given combination of ezetimibe and atorvastatin therapy for six months. The left ventricular ejection fraction(LVEF),left ventricular end-diastolicdiameter(LVVED)and left ventricular posterior wall depth(LVPWd)were obtained by echocardiography,and serum interleukin -6(IL-6)and interleukin-10(IL-10)were assayed by ELISA. Results At the end of six month observation,serum TC,TG and LDL-C levelswere(4.3±1.6)mmol/L,(2.4±0.9)mmol/L and(2.8±1.1)mmol/L,respectively in the observation group,significantly lowerthan(5.1±1.7)mmol/L,(2.9±0.9)mmol/L and(3.3±1.2)mmol/L(P<0.05)in thecontrol group,while serum HDL-C level was(1.3 ± 0.5)mmol/L,signi ficantly higher than(1.0±0.4)mmol/L(P<0.05)in the control group;serum ALT,AST and GGT levels decreased significantly in the observation (P<0.05);the LVEF was(47.2 ±6.4)%,significantly higher than(42.8 ±5.8)%(P<0.05),while LEVDD and LVPWd were(52.5 ±7.3)mm and(10.1 ±0.9)mm, significantly lower than(58.2±7.6)mm and(11.4±1.1)mm,respectively(P<0.05)in the control;serum levels of ADMA,hs-CRP and IL-6 were(2.8±0.4)μmol/L, (3.4±0.7)mg/L and(39.3±6.9)ng/L,significantly lowerthan(3.0±0.4)μmol/L,(3.9±0.7)mg/L and(45.9±8.4) ng/L(P<0.05)in the control and serum level of IL-10 was(28.7±8.6)ng/L,significantly higher than(22.3±5.4) ng/L(P<0.05)in the control group. Conclusions Ezetimibe combined with atorvastatin could significantly decrease the serum lipid levels and improve liver functions in patients with NAFLD complicated by CHD,which might be related to the regulation of lipid metabolism and reduced levels of ADMA and serum inflammatory factors.%目的探讨依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )合并冠心病患者的疗效.方法2014年2月~2016年2月我院收治的NAFLD合并冠心病患者114例,被随机分为观察组和对照组,每组57例,分别接受依泽替米贝联合阿托伐他汀钙片或阿托伐他汀治疗6 m.使用Philips HD 6型彩色多普勒超声诊断仪检测左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期直径(LVVED)和左心室后壁厚度(LVPWd);采用高效液相色谱法检测血清非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平,采用ELISA 法检测血清白介素-6(IL-6)和白介素-10 (IL-10)水平.结果在治疗6 m末,观察组血清TC、TG、LDL-C水平分别为(4.3±1.6)mmol/L、(2.4±0.9)mmol/L和(2.8±1.1)mmol/L,显著低于对照组的(5.1±1.7)mmol/L、(2.9±0.9)mmol/L和(3.3±1.2)mmol/L(P<0.05),血清HDL-C水平为(1.3±0.5)mmol/L,显著高于对照组的(1.0±0.4)mmol/L(P<0.05);观察组血清肝功能指标改善显著优于对照组(P<0.05);观察组LVEF为(47.2±6.4)%,显著高于对照组的(42.8±5.8)%(P<0.05),LEVDD和LVPWd分别为(52.5±7.3)mm和(10.1±0.9)mm,显著低于对照组的(58.2±7.6)mm和(11.4±1.1)mm(P<0.05);观察组血清ADMA、hs-CRP和IL-6水平分别为(2.8±0.4)μmol/L、(3.4±0.7)mg/L 和(39.3±6.9)ng/L,显著低于对照组的(3.0±0.4)μmol/L、(3.9±0.7)mg/L和(45.9±8.4)ng/L(P<0.05),血清IL-10水平为(28.7±8.6) ng/L,显著高于对照组的(22.3±5.4)ng/L(P<0.05).结论依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗NAFLD合并冠心病患者可明显降低血脂,改善肝功能,可能与其调控脂质代谢,降低血清ADMA和炎性因子水平有关.【总页数】4页(P405-408)【作者】李彩虹;连琳琳;路德荣【作者单位】453000 河南省新乡市解放军第371中心医院消化内科;453000 河南省新乡市解放军第371中心医院消化内科;新乡医学院第三附属医院消化内科【正文语种】中文【相关文献】1.辛伐他汀联合依泽替米贝治疗冠心病伴高脂血症的临床疗效及对改善血管内皮功能的影响 [J], 陈长生2.依泽替米贝联合辛伐他汀改善冠心病患者血脂水平的疗效 [J], 余国尉3.依折麦布联合阿托伐他汀治疗LDL-C未达标的老年糖尿病合并冠心病患者疗效研究 [J], 林璋4.依泽替米贝联合阿托伐他汀钙片对2型糖尿病合并动脉粥样硬化的疗效 [J], 汤秀敏;史晓阳;徐颖5.阿托伐他汀联合硫普罗宁治疗非酒精性脂肪性肝病患者疗效初步研究 [J], 魏秀琴;闫晓霞;石国荣;赵宏伟;李基寿因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

依泽替米贝抑制术后血管桥再狭窄的研究研究背景和目的：冠状动脉血管旁路移植手术(CABG)是治疗终末期冠脉严重病变的重要手段。

尽管多种动脉移植物相继被应用于CABG中,但多因其来源不足在临床应用中仍受到很大限制。

大隐静脉因为其取材方便、来源充足,目前仍是冠状动脉旁路移植术中最为常用的血管桥。

依泽替米贝(Ezetimibe)是一种新型胆固醇抑制剂,能抑制小肠对饮食和经胆汁输送到肠道中的胆固醇吸收,降低血清和肝脏中胆固醇含量。

在兔的动脉粥样硬化模型中发现,依泽替米贝能抑制动脉粥样硬化斑块中单核细胞趋化因子的表达和减少斑块中单核/巨噬细胞的含量。

研究还发现,在apolipoprotein E缺陷小鼠模型中发现,依泽替米贝能诱导乙酰胆碱活化,增强血管内皮细胞分泌一氧化氮的功能。

根据以上实验结果,我们推测依泽替米贝有可能抑制移植静脉桥狭窄,且目前还未有依泽替米贝与静脉桥再狭窄的研究。

因此本实验研究依泽替米贝影响血管桥新生内膜变化及其作用的机制,为依泽替米贝防治血管桥再狭窄的临床应用提供理论依据。

研究方法：1、随机选用8～10W龄雄性SPF级SD大鼠50只,体重200-220g,给予标准大鼠饲料,用数字随机法分为两组：伊泽替米贝治疗组(EZ组,n=25)和正常对照组(NC组,n=25)。

EZ组术前1周开始予以依泽替米贝1.1 mg/(kg·d)灌胃；NC组给予等体积生理盐水灌胃。

将治疗组大鼠(EZ组)与正常大鼠(NC组)随机分为3组,分别为EZ大鼠0周(EZ-0W,n=6)、2周(EZ-2W,n=6)、4周(EZ-4W,n=6)及正常组0周(NC-0W,n=6)、2周(NC-2W,n=6)、4周(NC-4W,n=6),伊泽替米贝灌胃1周后,采用改良cuff管法建立自体颈外静脉移植至颈总动脉模型。

3、分别于第0周、2周、4周取两组大鼠的血管桥行病理学检测,分别测量治疗组和对照组血管桥管壁的内、中膜厚度,对两组数据结果的差别进行比较。

Ezetimibe（依折麦布）2011140410 罗杰斯一、简介冠状动脉粥样硬化疾病仍然是导致死亡、全球范围内发病以及大量医疗资源消耗的主要原因，特别是在发达国家。

2002年在美国心脑血管疾病夺去了90万人的生命。

世界卫生组织（WHO）估计，全球每年有1700万人死于心血管疾病，尤其是心脏病发作和中风。

2005年心血管疾病造成的直接和间接费用预计高达3930亿。

有许多导致心血管疾病的危险因素，血脂异常是其中最普遍的，而且使其本身渗入到生活方式和药物干预之中。

在过去几十年开展的几个大型临床研究已表明，心血管疾病的总体死亡率是可以通过积极的药物干预和危险因素的控制显著降低的。

饮食咨询、锻炼、以及采用药物治疗以降低低密度脂蛋白（LDL）水平，可显著减少冠状动脉疾病持续发展的危险。

虽然他汀类药物已经占据了药物治疗市场，最近国家胆固醇教育计划推荐改变靶标LDL水平，以及一个希望限制他汀类药物剂量的要求都强调需要更为有效的治疗方法。

依折麦布是一类通过抑制胆固醇在肠道中的吸收来治疗高胆固醇血症的新药。

虽然肠道中胆固醇一部分来源于饮食，但是大部分的胆固醇在肠道的吸收是来自肝脏和分泌到肠道中的胆汁。

单用依折麦布能降低15-18％LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），添加依折麦布到他汀类药物的起始剂量所产生的胆固醇的降低水平相当于使用八倍高的他汀类药物的剂量。

依折麦布一直是大多数生物和医学文献报道中的主题。

依折麦布的发展来自于第一个氮杂环丁酮类胆固醇吸收酶抑制剂（CAIs），通过本类药物作用机制的最新信息的研究而得出。

它的重要性除了是作为高胆固醇血症的一种新的治疗方法之外，由于它不寻常的发现途径，依折麦布给人以相当大的兴趣。

虽然它开始是做为一个传统的药物化学工作研究对象，在项目开始的早期，人们清晰的知道没有任何已知的机理指出依折麦布和相关氮杂环丁酮的CAIs 具有抑制胆固醇吸收的作用。

由于缺乏对分子靶标的明确认识，没有在体外进行试验活动。

第16卷　第6期肠外与肠内营养Vol.16　No.6　2009年11月Parenteral&Enteral Nutriti on Nov.2009・综　述・Niemann2P ick C1L ike1研究新进展朱雁飞综述,　李幼生,　黎介寿审校南京大学医学院临床学院(南京军区南京总医院)　解放军普通外科研究所,江苏南京210002摘要:N ie mann2Pick C1L ike1(NPC1L1)是肠道胆固醇吸收的关键蛋白,也是胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的分子作用靶点。

NPC1L1的表达受一些核因子受体调控。

敲除apoE2/2小鼠N PC1L1基因能显著抑制动脉粥样硬化的发生和发展,为动脉粥样硬化和冠状动脉性心脏病提供了新的治疗靶点。

关键词:　NPC1L1;　肠道胆固醇吸收;　胆固醇转运中图分类号:　R392.33 文献标识码:　A 文章编号:　10072810X(2009)0620373204①The advanced development of Niemann2P ick C1L ike1Z HU Yan2fei revie wing,L I You2sheng,L I J ie2shou checking(R esearch Institute of General S urgery,C linica l School of M edica l College,N anjing U niversity/N anjing General Hospital of N anjing M ilitary Co mm and,PLA,N anjing210002,J iangsu,China)Abstract:I dentificati on and characterizati on of N ie mann2Pick C1L ike1(NPC1L1)has established NPC1L1as an essential p r otein in the intestinal cholester ol abs or p ti on p r ocess,and NPC1L1is the molec2 ular target of ezeti m ibe,which is a cholester ol abs or p ti on inhibit or.The exp ressi on of the gene and p r otein of NPC1L1may be regulated by s ome nuclear recep t ck of NPC1L1auses a nearly comp lete p r otec2 ti on fr om the devel opment of ather oscler osis in apoE2/2m ice c,which p r ovides ne w target f or the treat2 ment f or ather oscler osis and cardi ovascular disease.Key words:　N ie mann2Pick C1L ike1;　I ntestinal cholester ol abs or p ti on;　Cholester ol trans port0　引 言胆固醇是细胞膜的重要组分,也是合成类固醇激素和胆盐的前体物质。

依泽替米贝对高脂血症致老年血管内皮功能破坏的作用及机制探讨尹绢;寇光;邱元芝;彭乐;魏群;胡坚;陈发秀【摘要】目的：观察依泽替米贝对高脂血症（HLP）致老年血管内皮功能破坏的影响，以及对血清氧化型低密度脂蛋白（ox‐LDL），凝集素样氧化低密度脂蛋白受体‐1（LOX‐1）和脂联素（APN）的影响。

方法选择符合条件的原发性HLP患者90例，疗程期间失访2例，共88例纳入研究，按随机数字表法分为观察组与对照组，各44例；两组均采取常规降血压药治疗，观察组加用依泽替米贝内服治疗，每次10mg，每日1次。

疗程期间两组患者均给予健康指导，均连续治疗24周；比较两组治疗前后总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL‐C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL‐C）水平，以及肱动脉血管内皮依赖性舒张功能（FMD）、非依赖性血管内皮舒张功能（NMD）和颈动脉内膜中层厚度（IMT）的变化情况；检测两组治疗前后血清ox‐LDL、LOX‐1和APN水平。

结果治疗后观察组患者TC、TG和LDL‐C水平均低于对照组，HDL‐C水平高于对照组（P＜0．01或P＜0．05）；观察组总有效率（93．18％）优于对照组（75．00％），差异有统计学意义（P＜0．05）；观察组治疗后FMD和NMD 均高于对照组，IMT低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．01）；治疗后，观察组血清ox‐LDL和LOX‐1水平低于对照组，而APN水平高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0．01）。

结论老年HLP患者在常规降压治疗基础上采取依泽替米贝治疗可明显改善脂质代谢紊乱和血管内皮功能，提高临床疗效，其降低血清ox‐LDL、LOX‐1水平和提高APN水平，可能是发挥上述作用的机制之一。

【期刊名称】《重庆医学》【年(卷),期】2016(045)019【总页数】4页(P2694-2696,2697)【关键词】依泽替米贝;高脂血症;血管内皮功能;氧化型低密度脂蛋白;凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1;脂联素【作者】尹绢;寇光;邱元芝;彭乐;魏群;胡坚;陈发秀【作者单位】江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院药剂科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000;江西省人民医院老年科，南昌330000【正文语种】中文【中图分类】R589.2高脂血症(hyperlipidemia，HLP)作为代谢性疾病的一种，临床普遍存在；随着人们生活习惯和饮食环境的变化，HLP的发病率正逐年升高[1]。

辛伐他汀联合依泽替米贝治疗冠心病伴高脂血症的临床疗效及对改善血管内皮功能的影响陈长生【摘要】选取我院收治的76例冠心病伴高脂血症患者,依据治疗方法分组,各38例.单一组予以辛伐他汀治疗,联合组予以辛伐他汀+依泽替米贝治疗.统计比较两组患者临床效果、治疗前后血脂指标、血管内皮功能指标变化情况.结果联合组总有效率为94.7%,显著高于单一组的71.1%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后联合组HDL-C、血清NO水平显著高于单一组,LDL-C、TC、TG、ET-1水平低于单一组,差异有统计学意义(P<0.05).对冠心病伴高脂血症患者予以辛伐他汀与依泽替米贝联合治疗效果显著,可显著改善患者血管内皮功能及血脂水平.【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2017(028)009【总页数】2页(P1644-1645)【关键词】辛伐他汀;依泽替米贝;冠心病;高脂血症;血管内皮功能【作者】陈长生【作者单位】郑州颐和医院,河南郑州 450000【正文语种】中文【中图分类】R541.4冠心病为冠状动脉粥样硬化性心脏病简称，主要由于脂质代谢异常，血液中脂质在光滑动脉内膜上大量沉着，使动脉内膜上出现粥样脂类物质堆积形成的白色斑块，为动脉粥样硬化病变。

冠心病患者多合并高脂血症，高脂血症为临床常见代谢性疾病，其为动脉粥样硬化的严重独立危险因素，其中动脉粥样硬化启动环节为血管内皮功能损伤，而高血压、高胆固醇可导致小动脉内皮细胞功能异常。

有研究［1］指出，对冠心病伴高脂血病患者予以辛伐他汀联合依泽替米贝治疗，效果颇佳。

本研究选取76例冠心病伴高脂血病患者，通过分组，对比分析辛伐他汀联合依泽替米贝治疗冠心病伴高脂血症的临床疗效及对改善血管内皮功能的影响。

报道如下。

1.1 一般资料选取我院2013年9月～2015年10月收治的76例冠心病伴高脂血症患者。

依据治疗方法分为单一组和对照组各38例。

单一组中男22例，女16例；年龄61.4±6.5岁。

药物治疗高脂血症的作用机制王谊;吕昊宇;蒋建勤【摘要】目的对调节血脂药的作用机制进行综述,为调节血脂药物的研发提供参考.方法查阅国内外相关文献,进行整理和归纳.结果从调节血脂不同途径结合相关靶点蛋白的角度出发,对调节血脂药的作用机制进行了综述.结论新的机制和靶点的发现将会促进调节血脂药物的研发,提高疗效,克服现有药物的不良反应.【期刊名称】《西北药学杂志》【年(卷),期】2012(027)002【总页数】3页(P188,封3,封4)【关键词】血脂调节药;高脂血症;高三酰甘油症;高胆固醇血症【作者】王谊;吕昊宇;蒋建勤【作者单位】中国药科大学天然药物化学研究室,南京,211198;南京中医药大学药学院,南京,210046;中国药科大学天然药物化学研究室,南京,211198【正文语种】中文【中图分类】R972高脂血症是动脉粥样硬化的主要发病因素之一，与心脑血管疾病的发生直接相关，对脂质代谢异常的达标治疗能够有效减少外周动脉病、心肌梗死和缺血性脑卒中的发生，减少由于高脂血症引起的心血管病的发生[1]。

常用血脂调节药主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆汁酸结合树脂等，它们调节血脂的效果各有差异(见表1)，各类药物均存在不同的不良反应[2]。

血脂调节药发挥作用的途径涉及外源性脂质的吸收，内源性脂质的合成以及体内脂质的代谢、转运和排泄等各个方面，过程比较复杂。

本文从调节血脂不同途径结合相关靶点蛋白的角度出发，对调节血脂药的作用机制作一综述，以期为调节血脂药物的研发提供参考。

1.1 3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶) HMG-CoA经HMG-CoA还原酶催化转化成羟甲戊酸(MVA)是肝内胆固醇合成的限速步骤，他汀类药物可抑制该酶活性，从而有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，达到防治高脂血症的目的[3]。

临床常用的他汀类药物有:洛伐他汀(lovastatin)，辛伐他汀(simvastatin)，普伐他汀(pravastatin)，阿托伐他汀 (atorastatin)，氟伐他汀(fluvastatin)，长效氟伐他汀缓释片等。