阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊疗指南版.pdf

可治性罕见病—阵发性睡眠性血红蛋白尿一、疾病概述阵发性睡眠性血红蛋白尿( paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH)是一种少见的获得性克隆性造血干细胞疾病，表现为溶血性贫血、血栓和骨髓衰竭[1~4]。

PNH是由造血干细胞出现磷脂酰肌醇糖苷A (phosphatidylinositol glycan class A，PIGA)基因一个或多个突变导致的。

PIGA基因位于X染色体，其编码的蛋白是糖基化磷酯酰肌醇锚定蛋白(glycosylphosphatidylinositol-anchored proteins，GPI -APs)合成的第1步所必需的。

PIGA基因突变可引起GPI - APs CD55和CD59的缺失，引起补体旁路途径的持续性低速激活，导致了慢性血管内溶血。

急性发作见于手术、感染或炎症后补体介导的快速短暂溶血[5]。

血管内溶血时可出现血红蛋白尿和血游离血红蛋白的释放。

血红蛋白尿易出现在夜间，睡眠时呼吸频率减慢，二氧化碳和乳酸聚积使血浆酸化，偏酸性环境有利于补体破坏红细胞。

血游离血红蛋白使得血液中信使分子一氧化氮(NO)的含量下降，溶血也使血管内皮合成NO减少，从而导致小血管平滑肌的痉挛，引起血栓、肺动脉高压、腹痛、吞咽困难及男性勃起功能障碍等临床症状。

除了红细胞，受累干细胞的后代，如血小板、单核细胞、粒细胞和淋巴细胞，都可出现GPI缺陷。

PNH患者体内的正常细胞和异常细胞克隆同时存在，表型嵌合的程度决定了临床表现。

PNH克隆的二次突变可使异常细胞的克隆成为优势克隆，加重了临床症状或转变。

骨髓损伤在PNH发病过程中起关键作用，因而PNH与再生障碍性贫血(aplastic anemia，AA)或低危组骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的关系密切。

二、临床特征主要表现为溶血、血栓和骨髓衰竭。

阵发性血红蛋白尿是本病的典型症状，约1/4患者以夜间血红蛋白尿为主诉。

阵发性睡性血红蛋白尿症的治疗和预防治疗本病目前尚无特效疗法，主要是支持和对症治疗，尽量避免感染等诱发因素。

妊娠有可能加重溶血和血栓形成并发症。

1.输血严重贫血可予输血。

为避免输入补体成分，宜采用洗涤红细胞。

输入的红细胞对补体敏感性正常，且能抑制患者自身制造补体敏感的红细胞，从而减轻或缓解溶血。

2.控制溶血发作①右旋糖酐：在体内外均有抑制PNH红细胞溶血的作用，输人500～1000m1中分子右旋糖酐可阻止血红蛋白尿发作，适用于感染、外伤、输血反应和腹痛危象者，但长期应用可引起出血并发症并刺激抗体生成；②碳酸氢钠：急性溶血可口服或静脉滴注5％碳酸氢钠，以缓解病情；③糖皮质激素：对部分患者有效，可减少或减轻溶血发作。

开始剂量泼尼松40～60mg/d，发作停止后减半，一周后改为隔日一次，维持2～3个月。

如应用l――2个月无效，应停药；④抗氧化药物：对细胞膜有保护作用，如大剂量维生素E、阿维酸钠、亚硒酸钠等，但疗效不定。

3.促进红细胞生成①雄激素：能刺激红系造血，丙酸睾酮及司坦唑醇等蛋白同化剂均可选用，但不能改变红细胞膜缺陷；②铁剂：长期血红蛋白尿或含铁血黄素尿可造成缺铁。

因PNH红细胞对铁剂的氧化损伤作用颇为敏感，有诱发溶血之虞，故宜小剂量治疗（常规剂量的1／3～1／10），如有溶血发作，即应停药。

考试大网站整理4.血栓形成的防治静脉血栓形成可用抗凝或溶栓治疗，特别对肝静脉血栓形成应积极处理。

慢性期应用香豆素类口服抗凝剂预防血栓仍有争议。

育龄妇女患者不宜应用口服避孕药。

5.异基因骨髓移植是目前能够纠正细胞膜缺陷并治愈该病的措施。

已有治疗成功的报道，可纠正PNH异常克隆，但因并发症严重，故应权衡利弊，慎重选用。

6.其他如同其他慢性溶血性贫血一样，患者应注意补充叶酸。

骨髓增生低下者可考虑环孢素等免疫抑制剂治疗。

脾切除对大部分患者无效，且手术并发症严重，个别因脾肿大并发全血细胞减少而骨髓增生活跃者可选择性试行脾切除术。

血液内科常见疾病诊疗常规第一节缺铁性贫血（IDA）【诊断标准】1、小细胞低色素性贫血：MCV﹤80fl，MCH﹤26pg，MCHC﹤0.31g/L2、血清铁﹤50ug/dl。

3、骨髓铁染色示细胞外铁减少或消失，铁粒幼细胞﹤15%。

4、血清铁蛋白﹤14ug/L。

5、有明确的缺铁病因，用铁剂治疗有效。

符合上述1～5条中任2条以上者可诊断。

【辅助检查】1、血象(包括红细胞指数)及网织红细胞。

2、血清铁+转铁蛋白。

3、血清铁蛋白。

4、骨髓涂片及铁染色(必要时)。

5、大便潜血、虫卵。

6、胃肠道钡餐或胃镜检查(必要时)。

7、妇科检查(月经过多的患者)。

8、肝、肾功能。

【鉴别诊断】铁粒幼细胞性贫血，慢性病性贫血，海洋性贫血等【治疗】1、去除或治疗病因。

2、铁剂补充治疗：元素铁150～200mg/天，静脉补铁等。

3、疗程：血象恢复正常后，血清蛋白﹥30～50ug/L时再停药。

【疗效标准】1、治愈：Hb恢复正常，MCV﹥80fl，血清铁及铁蛋白，FEP均恢复正常。

贫血病因消除。

2、有效：Hb增高﹥20g/L，其他指标部分恢复。

3、无效：四周治疗Hb较治疗前无改变或反下降。

第二节巨幼细胞贫血【诊断标准】1、巨幼细胞贫血(1) 临床表现：贫血、常伴有消化道症状及舌痛，舌色红、表面光滑(牛肉舌)。

(2) 实验室检查：外周血：大细胞性贫血(MCV﹥100fl)；中性粒细胞分叶过多，5叶者﹥5%或6叶者﹥1%;骨髓：红系呈典型的巨幼红细胞生成，巨幼红细胞﹥10%，粒细胞系统及巨核细胞系统亦有巨型改变，中性粒细胞分叶过多，血小板生成障碍。

2、叶酸缺乏性巨幼细胞贫血临床表现：同上。

有偏食(蔬菜少或不吃)或空肠疾患或手术切除史。

实验室检查：除上述血象及骨髓象外，血清叶酸﹤3ng/ml(﹤6.81nmol/L)，红细胞叶酸﹤100ng/ml(227nmol/L)。

3、维生素B12缺乏性巨幼细胞贫血临床表现：同上。

素食或回肠疾患或胃手术切除史。

流式细胞术诊断并监测阵发性睡眠性血红蛋白尿症和相关疾病指南背景：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种特殊的获得性克隆性造血干细胞疾病，该疾病是由于PIGA基因体细胞突变，导致连接细胞膜的GPI相关锚蛋白缺失所致。

流式细胞术是检测GPI相关锚蛋白缺失的方法之一，同时也是诊断PNH所必需的检测指标。

然而到目前为止，对于运用流式细胞术检测GPI相关锚蛋白缺失方法还没有标准化、规范化。

方法：在本论文中，我们将提出一致方案，介绍运用流式细胞术检测PNH的规范程序。

结果：我们通过临床症状和对数据的分析、结果报告对病例提出综合意见。

但分析中，主要集中在对分析过程的重要性。

本文将区分常规分析（定义为：缺失细胞占1％或更多）和高灵敏度的分析（缺失细胞仅占小于0.01％的PNH细胞）。

其中如何设计抗体组合和设门对这两种分析都是非常重要的，本文将做详细介绍。

我们将通过对白细胞和红细胞的检测，以及各自的检测优势来讨论并评估PNH患者人群。

我们目前提供的步骤仍需要进一步完善，使其成为高灵敏度的检测技术，包括需要明确：试剂浓度；PNH克隆细胞在正常人群的发生率（背景），并讨论此技术的缺点，因为此缺陷将可能影响到结果解释。

结论：本论文可适用于对PNH感兴趣和刚开始建立检测PNH克隆细胞的实验室，使其建立一个比较完善的实验流程；也可用于已开展此检测项目，以提高其该实验室检测技术和报告水平。

背景阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见的造血干细胞疾病，该疾病自19世纪初即被确认为一个具有独特临床症状的疾病（1,2）。

在疾病的发展过程中，PNH有三个显着的临床特点，但是这三个特点的个体差异很大（3-5）。

首先，以补体介导的血管内溶血为主要临床表现，包括：吞咽困难，嗜睡，勃起功能障碍（ED），慢性肾功能衰竭，肺动脉高压，贫血，和血红蛋白尿。

其次，具有形成血栓的倾向，该血栓不仅可发生在四肢，还好发于具有特殊部位，如肝门（Budd - Chiari综合征），脾，肠系膜静脉。

流式细胞术诊断并监测阵发性睡眠性血红蛋白尿症和相关疾病指南背景：阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种特殊的获得性克隆性造血干细胞疾病，该疾病是由于PIGA基因体细胞突变，导致连接细胞膜的GPI相关锚蛋白缺失所致。

流式细胞术是检测GPI相关锚蛋白缺失的方法之一，同时也是诊断PNH所必需的检测指标。

然而到目前为止，对于运用流式细胞术检测GPI相关锚蛋白缺失方法还没有标准化、规范化。

方法：在本论文中，我们将提出一致方案，介绍运用流式细胞术检测PNH的规范程序。

结果：我们通过临床症状和对数据的分析、结果报告对病例提出综合意见。

但分析中，主要集中在对分析过程的重要性。

本文将区分常规分析（定义为：缺失细胞占1％或更多）和高灵敏度的分析（缺失细胞仅占小于0.01％的PNH细胞）。

其中如何设计抗体组合和设门对这两种分析都是非常重要的，本文将做详细介绍。

我们将通过对白细胞和红细胞的检测，以及各自的检测优势来讨论并评估PNH患者人群。

我们目前提供的步骤仍需要进一步完善，使其成为高灵敏度的检测技术，包括需要明确：试剂浓度；PNH克隆细胞在正常人群的发生率（背景），并讨论此技术的缺点，因为此缺陷将可能影响到结果解释。

结论：本论文可适用于对PNH感兴趣和刚开始建立检测PNH克隆细胞的实验室，使其建立一个比较完善的实验流程；也可用于已开展此检测项目，以提高其该实验室检测技术和报告水平。

背景阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）是一种罕见的造血干细胞疾病，该疾病自19世纪初即被确认为一个具有独特临床症状的疾病（1,2）。

在疾病的发展过程中，PNH有三个显着的临床特点，但是这三个特点的个体差异很大（3-5）。

首先，以补体介导的血管内溶血为主要临床表现，包括：吞咽困难，嗜睡，勃起功能障碍（ED），慢性肾功能衰竭，肺动脉高压，贫血，和血红蛋白尿。

其次，具有形成血栓的倾向，该血栓不仅可发生在四肢，还好发于具有特殊部位，如肝门（Budd - Chiari综合征），脾，肠系膜静脉。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201880061680.4(22)申请日 2018.08.02(30)优先权数据62/540,451 2017.08.02 US 62/593,669 2017.12.01 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日2020.03.23(86)PCT国际申请的申请数据PCT/US2018/045057 2018.08.02(87)PCT国际申请的公布数据WO2019/028284 EN 2019.02.07(71)申请人 艾其林医药公司地址 美国宾夕法尼亚州(72)发明人 黄名军　D ·帕特尔　S ·D ·波多斯　(74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所11256代理人 陈文平　侯宝光(51)Int.Cl.A61K 31/167(2006.01)A61K 31/395(2006.01)A61K 31/40(2006.01)C07D 401/14(2006.01)C07D 403/14(2006.01)C07D 471/04(2006.01)(54)发明名称治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗方案(57)摘要本文提供了治疗患有PNH的受试者的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的补体C5(C5)抑制剂、补体C3(C3)抑制剂或补体因子B (CFB)抑制剂与治疗有效量的式I或式II的小分子补体因子D(CFD)抑制剂或其药学上可接受的盐的组合。

权利要求书27页 说明书66页 附图30页CN 111163767 A 2020.05.15C N 111163767A1.一种在有需要的受试者中治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的方法，所述方法包括向所述受试者组合施用治疗有效量的补体5(C5)抑制剂和治疗有效量的补体因子D (CFD)抑制剂；其中所述CFD抑制剂选自式I或式II的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：X选自N和CH；R1选自氢、C1-C3烷基和卤素；R2选自氢和C1-C3烷基；R3选自氢、C1-C3烷基和卤素；R4选自氢、C1-C3烷基和卤素；和R5选自氢、C1-C3烷基、卤素和氰基。