糖原累积病综述

糖原累积病综述 糖原累积病综述

(glycogen storage, GSD) 疾病代码:ICD:E74、0 疾病分类:营养科 糖原累积病(glycogen storage, GSD)一种遗传性疾病,主要病因为先天性糖代谢酶缺陷所造成的糖原代谢障碍。美欧的发病率约为1/25000~1/2000万。由于酶缺陷的种类不同,临床表现多种多样。根据临床表现与生化特征,共分为十三型,其中以I型GSD最为多见。 一、概述 糖原累积病就是一类由于先天性酶缺陷所造成的糖原代谢障碍疾病。根据欧洲资料,其发病率为 1／(2万～2.5万)。糖原合成与分解代谢中所必需的各种酶至少有 8种,由于这些酶缺陷所造成的临床疾病有12型,其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主;Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。这类疾病有一个共同的生化特征,即就是糖原贮存异常,绝大多数就是糖原在肝脏、肌肉、肾脏等组织中贮积量增加。仅少数病种的糖原贮积量正常,而糖原的分子结构异常。 糖原就是由葡萄糖单位构成的高分子多糖,主要贮存在肝与肌肉中作为备用能量,正常肝与肌肉分别含有约4％与2％糖原。摄人体内的葡萄糖在葡萄糖激酶、葡糖磷酸变位酶与尿苷二磷酸葡糖焦磷酸化酶的催化下形成尿苷二磷酸葡萄糖(UDPG)。然后由糖原合成酶将UDPG提供的葡萄糖分子以α-1,4-糖苷键连接成一个长链;每隔3～5个葡萄糖残基由分支酶将1,4位连接的葡萄糖转移成1,6位连接,形成分支,如就是扩展,最终构成树状结构的大分子。糖原的分子量高达数百万以上,其最外层的葡萄糖直链较长,大多为10～15个葡萄糖单位。糖原的分解主要由磷酸化酶催化、从糖原分子中释放1－磷酸葡萄糖。但磷酸化酶的作用仅限于1,4糖苷键,并且当分枝点前仅存4个葡萄糖残基时就必须由脱枝酶(淀粉1,6－葡糖原累积病综述 糖苷酶,amyol－1,6－glucosidase)将其中的三个残基转移至其她直链以保证磷酸化酶的作用继续进行。与此同时,脱枝酶可以解除α-l,6-糖苷键连接的一个葡萄糖分子,这样反复进行便保证了机体对葡萄糖的需求。存在于溶酶体中的α-1,4葡糖苷酶(酸性麦芽糖酶)也能水解不同长度的葡萄糖直链,使之成为麦芽糖等低聚糖分子。上述糖原合成与分解过程中任一酶的缺陷即导致不同临床表现的各型糖原累积病。GSD就是由于患者缺乏糖原代谢有关的酶,使糖原合成或分解发生障碍,导致糖原沉积于组织中而致病。由于酶缺陷的种类不同,造成多种类型的糖原代谢病,常见类型见表。其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝脏病变为主,Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉组织受损为主。 二、糖原累积病的症状 糖原贮积病主要表现为肝大、低血糖,包括Ⅰa 型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏)及更罕见的Ⅰb 型(G-6-P 微粒体转移酶缺乏),Ⅲ型,Ⅵ型与伴X 染色体与常染色体隐性遗传的磷酸酶b 激酶缺乏。肌-能量障碍性糖原贮积病主要表现为肌肉萎缩、肌张力低下、运动障碍,包括Ⅴ型,Ⅶ型,磷酸甘油变位酶缺乏与LDHM 亚单位缺乏。另有Ⅱ型、Ⅳ型等。 1、Ⅰ型糖原贮积病 临床最常见,由于缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,不能将6-磷酸葡萄糖水解为葡萄糖。主要表现: (1)空腹诱发严重低血糖,患儿出生后即出现低血糖,惊厥以至昏迷。长期低血糖影响脑细胞发育,智力低下,多于2岁内死亡。 (2)伴酮症与乳酸性酸中毒。 (3)高脂血症,臀与四肢伸面有黄色瘤。向心性肥胖,腹部膨隆,体型呈“娃娃”状。 (4)高尿酸血症。 (5)肝细胞与肾小管上皮细胞大量糖原沉积。新生儿期即出现肝脏肿大,肾脏增大。当成长为成人,可出现单发或多发肝腺瘤,进行性肾小球硬化、肾功能衰竭。 糖原累积病综述 (6)生长迟缓,形成侏儒状态。 2、Ⅱ型糖原贮积病 全身组织均有糖原沉积,尤其就是心肌糖原浸润肥大明显。婴儿型,最早于出生后1 个月发病,很少生存到1 岁。面容似克汀病,舌大,呛咳,呼吸困难,2 岁前死于心肺功能衰竭。青少年型主要表现为进行性肌营养不良。成人型表现为骨骼肌无力。 3、Ⅲ型糖原贮积病 堆积多分支糖原,又称界限糊精病。主要表现: (1)低血糖:较Ⅰ型轻微。 (2)肝脏大,可发展为肝纤维化,肝硬化。 (3)生长延迟。 4、Ⅳ型糖原贮积病 堆积少分支糖原,又称支链淀粉病。肝大、肝硬化,生长障碍,肌张力低,如初生婴儿有肝硬化者应除外本病。患儿多于1 周岁内死于心脏与肝脏衰竭。 5、Ⅴ型糖原贮积病 因肌肉缺乏磷酸化酶,患者肌肉中虽有高含量糖原,但运动后血中少或无乳酸。多青少年发病,中度运动不能完成,小量肌肉活动不受限制,肌肉易疲劳,肌痉挛,有肌球蛋白尿。 6、Ⅵ型糖原贮积病 主要表现为肝大,低血糖较轻或无。 7、Ⅶ型糖原贮积病 运动后肌肉疼痛,痉挛,有肌球蛋白尿。轻度非球形红细胞溶血性贫血。 8、磷酸酶b 激酶缺乏症(Ⅷ或Ⅸ型) 肝大,偶有空腹低血糖,生长迟缓,青春期自行缓解。 9、Ⅹ型糖原贮积病 肝脏、肌肉糖原沉积,肝脏肿大,空腹低血糖,肌肉痉挛,一定程度智力低下。 10、O 型为糖原合成酶缺乏 患者通常出现空腹低血糖,高血酮,肌肉痉挛与一定程度的智力障碍,易与低血糖性酮症相混淆。 三、糖原累积病的发病机理 糖原累积病综述 糖原贮积病为常染色体隐性遗传,磷酸化酶激酶缺乏型则就是X-性连锁遗传糖原贮积病系遗传性糖原代谢紊乱。糖原在机体的合成与分解就是在一系列的酶的催化下进行的,当这些酶缺乏时,糖原难以正常分解与合成,累及肝、肾、心、肌肉甚至全身各器官,出现肝大、低血糖、肌无力、心力衰竭等。 糖原累积症Ⅲ型:病因为肝与肌肉内淀粉-1,6-葡萄糖苷酶(脱支酶)缺陷,糖原由磷酸化酶分解后,不能进一步彻底分解为葡萄糖。 糖原累积症Ⅳ型:由于淀粉-(1,4-1,6)-转葡萄糖苷酶(分支酶)缺陷所致。所积贮的糖原结构异常,外链长、分支减少,结构似支链淀粉,故又称支链淀粉病。所积贮的异常糖原溶解度远低于正常糖原。本病罕见,为常染色体隐性遗传,杂合子的成纤维细胞内有分子酶缺陷。 四、糖原累积病病分类器官受累情况 糖原累积病系因糖化酶原合成与分解代谢中某阶段酶的缺乏而引起糖原合成障碍、结构异常或分解障碍而产生细胞内能量代谢异常,多数有糖原在组织内堆积,以肝、心、肌肉、脑等组织规程较多。 型别 同 名 缺 陷 的 酶 主要受累器官 临 床 表 现

0 糖原合成酶缺乏 糖原合成酶 肝、肌 严重低血糖,酸中毒,肝肿大(脂肪肝引起)

Ⅰ Von Gierke病 葡萄糖-6-磷酸酶 肝、肾、肠、红细胞、白细胞

肝肿大,低血糖,高脂血症,

酸中毒

Ⅱ Pompe病 溶酶体α-1,4葡萄糖甘酶 全身性,主要为心、横纹肌,次为肝、中枢神肌无力,巨舌,心肌肥厚,P-R间期缩短,婴儿早期心力衰竭,洋地黄无效。糖原累积病综述 经系统、白细胞 1岁内死亡

Ⅲ Cori病,限制性糊精病 脱支酶(淀粉,1,6-葡萄糖苷酶) 肝、肌、红细胞、白细胞 低血糖,肝肿大,肌无力,可分为肝型、肌型与肝、肌型三种,症状较Ⅰ型为轻

Ⅳ Andersen病 分支酶(糖原结构无分支,与正常糖原不同) 肝、脾、心、肌 异常糖原刺激肝纤维增生,故早期门脉性肝硬化,肝、脾肿大,幼儿期死于肝功能衰竭

Ⅴ Mcardle病 肌磷酸酶 横纹肌 肌无力,运动后肌僵硬、强直,后期肌萎缩。儿童、青年期发病为多

Ⅵ Her病 肝磷酸酶A 肝 同Ⅰ型,但症状轻,且无酸中毒与高脂血症 Ⅶ Tarui病 肌磷酸果糖激酶 肌、红细胞 同Ⅴ型

Ⅷ 肝磷酸酶激酶活力下降,但并非原发,给肾上腺素与胰高糖素后活力正常,确切步骤不明 肝、肌、脑 肝肿大,共济失调,震颤,神经退行性变,肌张力增高,痉挛,去大脑强直直至死亡,急进期尿儿茶酚胺排出增加 Ⅸ｛ a b Hug病 Huijing病 肝磷酸酶激酶 肌磷酸酶激酶 肝 横纹肌 肝大,低血糖 同Ⅴ型 糖原累积病综述 Ⅹ CAMP依赖性激酶 横纹肌、肝 肝大,6岁后轻度发作性肌痛 五、糖原累积病的诊断方法: (一)临床诊断 根据酶缺陷不同与糖原在体内沉积部位的不同分为13型,临床以Ⅰ型糖原累积病最多见,常见类别及其主要临床表现见表。 (二)实验诊断 1、生化检查:空腹血糖测定Ⅰ型患者空腹血糖降低至2、24~2、36mmol/L,乳酸及血糖原含量增高,血脂酸、尿酸值升高。 2、血总胆固醇、叁酰甘油测定。 3、胰高糖素试验。 4、白细胞酶的测定: 对Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、Ⅸ型病人可能有帮助。 5、肝功能转氨酶测定。 6、糖代谢功能试验 (1)肾上腺素耐量试验 注射肾上腺素60分钟后,0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅻ型患者血糖均不升高。 (2)胰高血糖素试验 0、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型患者示血糖反应低平,餐后1~2小时重复此试验,O、Ⅲ型血糖可转为正常。 (3)果糖或半乳糖变为葡萄糖试验 Ⅰ型患者在负荷果糖或半乳糖时不能使葡萄糖升高,但乳酸明显上升。 (4)糖耐量试验 呈现典型糖尿病特征。 7、肌肉组织或肝组织活检 活检组织作糖原定量与酶活性测定,可作为确诊的依据,但损伤性大。 糖原累积病综述 8、分子生物学检测 目前研究较多的为葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)基因,G-6-Pase缺乏可引起Ⅰ型GSD。G-6-Pase基因位于第17号染色体,全长12、5Kb, 包含5个外显子,目前已检测出多种G-6-Pase基因突变,其中最多见于R83C与Q347X,约占Ⅰ型GSD的60%。但有地区差异,中国人群以nt327G→A(R83H)检出频率最高,其次为nt326G→A(R83C),因此G-6-Pase基因第83密码子上的CpG似乎就是突变的热点。应用PCR结合DNA序列分析或ASO杂交方法能正确地鉴定88%Ⅰ型糖原累积症患者携带的突变等位基因。基因检测可避免侵害性的组织活检,亦可用于携带者的检出与产前诊断。 9、其她辅助检查:依据病情应选做骨骼X 线检查、腹部B 超、心电图、超声心动图等。必要时做组织或器官病理活检。 六、糖原累积病的诊断检查依据: 1、Ⅰ型诊断依据 (1)临床表现:肝大、空腹低血糖、身材矮小、肥胖等。 (2)血液生化检查:空腹血糖低,血叁酰甘油及胆固醇升高,血乳酸、尿酸升高。 (3)胰高糖素试验:胰高糖素0、5mg 肌内注射,每15 分钟测血糖,持续2h,正常人10～20min 后空腹血糖可上升3～4mmol/L,本病患者上升＜0、1mmol/L,2h 内血糖仍不升高,乳酸上升3～6mmol/L,并加重已有的乳酸性酸中毒,血pH值降低。 (4)肝穿刺活检:就是本病确诊依据。测定患者肝糖原常超过正常值6%,葡萄糖-6-磷酸酶活性降低以至缺失,细胞核内有大量糖原沉积。 (5)果糖或半乳糖转变为葡萄糖试验:迅速静脉输注果糖(0、5g/kg)或半乳糖(1g/kg)配制的25%溶液,每10 分钟取血1 次,共1h,测定血葡萄糖、乳糖、果糖、半乳糖含量,患者血葡萄糖不升高,而乳酸明显上升。 (6)骨骼X 线检查:可见骨骺出现延迟及骨质疏松。