阿司匹林的合成研究进展和检测方法

阿司匹林的合成研究进展和检测方法
作者：王沛李建定
来源：《科技视界》2015年第14期
【摘要】本文综述了阿司匹林的合成研究进展和酸碱滴定法、薄层色谱法、高效液相色谱法（HPLC）、表面增强拉曼光谱法在阿司匹林含量测定中的应用，展望了阿司匹林合成工艺的优化研究方向和检测方法的发展方向。

【关键词】阿司匹林；合成；检测
阿司匹林（Aspirin），化学名2-乙酰氧基苯甲酸，又名乙酰水杨酸，属于非甾体类抗炎药，即NSAIDs，具有较强的解热镇痛作用，广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛和急、慢性风湿及类风湿痛等疾病。

同时，阿司匹林对血小板膜上合成前列腺素的关键酶—环氧化酶，呈选择性的、不可逆性的抑制作用，又是一个良好的抗血小板药物[1-5]。

近几年，随着阿司匹林在心脑血管和治疗癌症等方面很多新的用途被发现，阿司匹林再次引起了广大研究者的广泛关注[1，3，5]。

临床应用中严重制约阿司匹林制剂应用的是杂质水杨酸，它是生产过程中乙酰化不完全或贮存过程中分子受酸、碱、热等条件影响发生酯键水解产生的，对人体有毒性，易产生水杨酸反应。

轻者肠胃不适过敏，重者肾衰竭至死亡[6]。

本文对阿司匹林的合成研究进展和检测方法进行了综述。

1 阿司匹林的合成研究进展
阿司匹林经典制备方法是使用乙酸酐或乙酰氯在浓硫酸催化下对水杨酸进行酰化制得，工艺比较成熟，产率在60%左右。

但该方法容易发生副反应，产品成色较差且不利于提纯，浓硫酸为催化剂对设备有较强的腐蚀作用，更为严重的是采用该方法生产阿司匹林时会产生大量的废酸液体，对环境的污染较大。

因此，阿司匹林催化剂的研究成为阿司匹林合成工艺研究的重点，而优选高效价廉的催化剂及采用先进合成技术则是关键[4，7-12]。

文瑞明等评述了硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、草酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、无水乙酸钠、苯甲酸钠、氧化锡、三氯化铝、稀土氯化物、复合无机离子交换剂、氟化钾/氧化铝、磷酸二氢钠、一水硫酸氢钠、酸性膨润土、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等催化剂催化合成阿司匹林的方法。

比较了酸、碱、无极氧化物和盐类、固体超强酸、杂多酸、分子筛、维生素C等催化剂的回收利用率、反应条件要求、反应速率和产率方面的优劣，认为对甲苯磺酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸氢钠、稀土氯化物、氟化钾/氧化铝、一水合硫酸氢钠、酸性膨润土、固体超强酸、杂多酸、分子筛和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂，微波辐射可以大大加快合成阿司匹林的反应速度，值得进一步研究[8]。

郭有钢、李慧敏等分别通过对合成阿司匹林催化剂的催化效果分析发现，酸性催化剂催化阿司匹林的产品收率大都高于碱性催化剂催化，微波技术、超声辐射技术等强化方式辅助合成阿司匹林既可以提高反应收率，又可以节约反应时间。

认为阿司匹林合成的研究方向是寻求性能更优越的催化剂，既要实现生产过程的绿色环保、节约资源、降低成本，又要实现阿司匹林产品本身产品质量更优，减少阿司匹林的溶剂残留、重金属残留和其他对动物产生不良反应的物质[4，7]。

2 阿司匹林的检测方法
2.1 酸碱滴定
《中国药典》采用酸碱滴定法测定阿司匹林含量[13]。

取阿司匹林约0.4g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml溶解后，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液
（0.1mol/L）滴定。

每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于18.02mg的C9H8O4。

2.2 薄层色谱
王少波等采用薄层色谱法，以醋酸丁酯-氯仿-甲酸（6：4：2）为展开剂。

展开距为
15cm，展开后晾干，放置紫外灯（254nm）下检视。

能使乙酰水杨酸、非那西丁和咖啡因得到很好分离，其Rf值均在0.2～0.8之间。

同时鉴别复方乙酰水杨酸片中的乙酸水杨酸、非那西丁和咖啡因3种成分，斑点清晰、专一性强、斑点明显、操作简便，结果较为满意。

此方法可定性分离乙酸水杨酸、非那西丁和咖啡因，没有进行定量方面研究[14]。

2.3 高效液相色谱法（HPLC）
《中国药典》采用酸碱滴定法测定阿司匹林片、肠溶片、泡腾片、栓剂含量[13]。

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水（20：5：5：70）为流动相；检测波长为276nm，理论板数按阿司匹林峰计算不低于3000，阿司匹林峰与水杨酸峰的分离度应符合要求；在1%冰醋酸的甲醇溶剂中，利用高效液相外标法测定。

2.4 表面增强拉曼散射光谱法（Surface-enhanced Raman scattering，SERS）
Loriz Francisco Sallum等利用150mmol/L氢氧化铵、50mmol/L硝酸银和500mmol/L葡萄糖45℃时的混合反应溶液，在定量滤纸（预先用体积分数10%的氢氧化铵溶液室温处理三小时）上沉积颗粒大小约180nm的纳米银；固定处理后，定量滤纸浸入待测阿司匹林溶液充分吸附，取出室温干燥10分钟后，测定其表面拉曼散射。

利用表面拉曼散射标准曲线法，随机测定市售阿司匹林片剂的含量；与传统高效液相色谱法对比，结果误差为2.06%，快捷方便，成本低廉，显示了良好的应用前景[15]。

过程分析技术是对药物的生产过程进行深入研究，建立实时监控系统，及时从实际生产过程得到定性或定量信息，继而实现控制优化药物生产过程。

运用过程分析技术对药品生产的过
程进行监控，也是保证药品质量均一稳定的有效方法。

孙阔、张小玲、粟晖等人利用紫外光谱法或拉曼光谱结合偏最小二乘法（PLS），对阿司匹林合成体系的实时监测做了非常有益的探索，同时为阿司匹林的合成优化研究提供了良好的研究基础[16-17]。

【参考文献】
[1]AAL0K MEHTA. ASPIRIN[J]. Chem. Eng. News， 2005，83（25）：46-47.
[2]李玉贤，张云封，等.阿司匹林制备方法的比较研究[J].中国医药指南，2014，12（31）：67-68.
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[4]郭有钢，刘伟伟，等.合成阿司匹林的催化剂研究进展[J].广东化工，2014，41（20）：83-84.
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[12]黄飞，屈飞强，等.乙酰水杨酸催化合成条件的研究[J].长江大学学报：自然科学版，2014，11（28）：92-96.
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[14]王少波，杨延风.薄层色谱法快速鉴别复方乙酰水杨酸片中的三种成分[J].首都医药，2001，8（1）：42.
[15]Loriz Francisco Sallum， Frederico Luis Felipe Soares， et al. Determination of acetylsalicylic acid in commercial tablets by SERS using silver nanoparticle-coated filter paper[J]. Spectrochimica Acta Part A： Molecular and Biomolecular Spectroscopy， 2014，133：107-111.
[16]孙阔，粟晖，等.阿司匹林合成体系三组分的拉曼光谱测定及应用[J].化学分析计量，2012，21（6）：32-35.
[17]张小玲，粟晖，等.阿司匹林合成体系三组分的拉曼光谱测定及应用[J].光谱实验室，2011，28（4）：1911-1915.
[责任编辑：汤静]。