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患了急性侵袭型肺曲霉病怎么办
一、概述
表妹最近总是发烧，而且伴有干咳等症状。
所以上周表妹就上了一趟医院去检查身体。
检查结果却显示表妹是患上了急性侵袭型肺曲霉病。
大家对这种病都很陌生。
医生对大家说这种是只需要吃药治疗，不用手术。
表妹也算是松了一口气。
二、步骤/方法：
1、那天表妹去了医院后，医生给她安排了x光检查。
医生根据表妹的结果，给她开了两性霉素B这种药，叫她拿回家按时按量吃。
2、但是表妹在服用了几天药后，烧是退了，但是她的干咳还是每天都困扰着她，让她睡不着觉。
后来，表妹再一次去医院咨询医生，医生根据表妹的情况给她加了一种药，现在表妹要吃两种药，两性霉素B和氟胞嘧啶。
3、在表妹吃了一段时间后发现自己的干咳没有那么严重了。
而且呼吸也顺畅多了。
再去复诊的时候，医生说表妹的病情已经在好转中了，但是还是要检查吃药下去，而且要积极锻炼身体，提高自己的免疫力。
4、同时需要提醒大家的是，用药要咨询过医生，不同程度的病情需要服用的量和药都是不同的。
有什么关于用药方面的问题都要听从医生的吩咐。
侵袭性肺曲霉病侵袭性肺曲霉病(IPA)是曲霉菌直接侵犯肺或支气管引起的肺部感染性疾病，最常见烟曲霉。
主要病理改变是呈急性广泛坏死性出血性肺炎或有肉芽肿，曲霉丝侵入血管，导致坏死性血管炎。
【诊断要点】见三级诊断标准。
1.临床表现：急性肺炎症状(咳嗽、咯痰、发热、咯血)，抗生素治疗无效。
抗生素治疗无效的持续性发热、干咳、呼吸困难、咯血2.辅助检查：影像学表现：（1）急性侵袭性肺曲霉病：CT早期可见晕轮征(磨玻璃样环状阴影环绕病灶周围)，2-3周出现空气新月征(原有病灶中出现新月状的低密度透光区)，后期可形成曲霉球。
（2）慢性坏死性肺曲霉病：CT可见上叶和下叶背段肺浸润性病变或结节影，伴有或不伴有空洞，可见曲霉球。
（3）气道侵袭性肺曲霉病：影像学提示；①急性气管-支气管炎：X线多数正常；②细支气管炎：HRCT可见小叶中心性结节和“树-芽”征；③支气管肺炎：肺外周细支气管分布区小片实变影；④阻塞性支气管肺曲霉病：曲霉在官腔内呈团块状生长，好发于下叶，可有支气管扩张、大量黏液嵌塞。
微生物检查：GM试验阳性。
微生物检查：合格痰标本、支气管吸取物、BALF或胸腔积液涂片典型形态为45°分枝的有隔菌丝。
【治疗要点】一线治疗：首选伏立康唑。
备选治疗：卡泊芬净、两性霉素B、两性霉素B脂质体。
缓解期用药：口服伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑，直到临床或影像学表现缓解或者稳定。
大咯血时如有条件可行手术治疗或支气管动脉栓塞。
【药物处方】一线治疗：伏立康唑：第一天0.9%氯化钠/5%葡萄糖250ml+伏立康唑400mg(6mg/kg)静点12小时1次；以后0.9%氯化钠/5%葡萄糖250ml+伏立康唑200mg(3mg/kg)静点12小时1次。
备选治疗：处方1：卡泊芬净：第一次负荷量：0.9%氯化钠250ml+卡泊芬净70mg 静点(至少1h)。
维持量：0.9%氯化钠250ml+卡泊芬净50mg 静点(至少1h) 每日1次。
侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。
尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。
尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和治疗取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。
过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染治疗的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防治疗失败。
曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和治疗挑战。
尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。
与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。
这些治疗方法的增加受到了欢迎，这些治疗给临床医生提供了较多的选择。
真菌学和流行病学有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。
在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。
其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。
在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。
许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。
尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。
研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。
然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。
这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。
隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。
专家经验谈文章编号:1005-2224(2009)01-0022-04
儿童侵袭性肺曲霉菌病诊治策略
张 琪,王天有
作者单位:首都儿科研究所附属儿童医院,北京 100020
电子信箱:zhangqi0355@sina.com
中图分类号:R72 文献标志码:B
张琪,副教授,主任医师,从事儿科临床工作20
余年。现任首都儿科研究所附属儿童医院急诊科副主任,重症监护病房主任,
承担NICU和PICU危重患儿医疗救治工作。研究方向为小儿危重病医学。曾获北京市优秀人才资助项目、首都发展基金项目各1项,参加北京市重点学科项目、北京市优秀人才资助项目、“十五”国家科技公关项目、北京市自然基金项目。在儿科核心期刊上发表论著30余篇,参编专著4
部。
关键词:儿童;侵袭性肺曲霉菌病
Keywords:children;invasivepulmonaryaspergillosis
真菌感染作为医院获得性机会性感染,已成为一类疾病引起关注。侵袭性曲霉菌感染(invasiveaspergillusinfec2tion)尽管发生率低于白色念珠菌,但近年来病死率已升高了3157倍,位居真菌感染中第一位[1]。肺是曲霉菌最容易侵袭的器官,一旦感染病死率可高达62%～100%,侵袭性肺曲霉菌病(invasivepulmonaryaspergillosis,IPA)不仅是粒细胞缺乏、白血病、骨髓移植或实体器官移植患者等免疫受损儿童重要死亡原因之一,在ICU危重患儿中的感染率也在上升[223]。降低儿童IPA病死率有赖于认识风险因素、早期诊断和及时有效的治疗。
1 儿童侵袭性曲霉菌感染的现状1995年美国学者对1941例免疫抑制儿童进行了调查,22例确诊为侵袭性曲霉菌感染,其中15例死亡,病死率为6812%
[4]
;2000年调查结果显示,每100000例免疫抑
制或缺陷美国儿童中有437例感染曲霉,死亡相对危险率为318%～2116%;侵袭性曲霉菌病的总病死率预计为
58%,其中骨髓移植受体播散性或中枢神经系统曲霉病病死率更高。2002—2005年美国6个中心对139例侵袭性曲霉菌病儿童进行调查,IPA占59%,而皮肤、鼻窦、中枢、支气管、肾脏、骨骼、心内膜、血行、眼睛受累均在10%以下;
即使在有效治疗甚至联合治疗下,仍有52%患儿死亡。无传统风险因素的ICU危重患儿IPA感染率在013%～518%,此类患儿所感染病原并不单一,8912%存在其他病原微生物的感染(其中细菌5516%、病毒2714%、其他真菌1619%)[4],因临床表现不典型,易被原发病或伴随感染所掩盖,早期诊断困难,部分生前未能确诊,经尸检证实为侵袭性曲霉菌病者达59%[5]。
2 致病曲霉菌及感染途径自然环境中曲霉菌普遍存在,目前被认识的曲霉菌有175余种,据报道人类疾病密切相关的有19种,最常见的致病曲霉菌包括:烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌。感染途径有外源性和内源性2种,外源性感染由外界环境获得,通过呼吸道,消化道,皮肤,鼻窦侵入机体;内源性感染的则来自机体内部感染灶,通过血循环播散或直接扩散至邻近组织。有报道,定植先于感染发生,是否发病取决于机体免疫状态。爆发感染发生在免疫功能低下的骨髓移植、实体器官移植、白血病儿童常见,早产儿、新生儿、儿童危重病例证实为侵袭性曲霉菌感染者屡有发生。医院设施、通气设备、水源是医院获得性曲霉菌感染潜在的来源[6]。
3 曲霉菌感染的风险因素儿童多中心大规模统计资料不多,2002—2005年美国6个中心对139例侵袭性曲霉菌感染儿童临床研究发现,62%患者存在粒细胞缺乏症;69%儿童接受肾上腺糖皮质激素治疗;60143%接受免疫抑制剂治疗;3413%儿童存在急、慢性移植物抗宿主反应[4]。接受免疫抑制剂、糖皮质激素、细胞毒药物及长期使用抗生素治疗的器官移植、血液病、恶性肿瘤、粒细胞减少、先天免疫缺陷病、获得性免疫缺陷病(AIDS)患儿为曲霉菌感染的高危人群已广为认可。非免疫抑制儿童,如体质虚弱(早产儿、新生儿、营养不良等)、慢性器官功能障碍(消化系统疾病、代谢紊乱疾患、糖
・22・ChineseJournalofPracticalPediatrics Jan.2009Vol.24No.1尿病、肝功能衰竭、肾功能衰竭)、ICU中长期应用静脉高营养/长期留置各种导管的危重儿童曲霉菌感染发生率在增高。多器官障碍危重患儿免疫功能处于“麻痹”状态,不能发挥机体正常的防御功能[7],成为曲霉菌感染风险因素,值得引起重视。4 肺曲霉菌感染的发病机制曲霉菌可累及多个器官,其中肺部受累最多见。呼吸道黏膜屏障、中性粒细胞和肺泡巨噬细胞在抵御曲霉菌感染中起主要作用,健康机体较少感染,侵袭性的感染多发生在免疫功能低下患者。呼吸道是接触曲霉菌最多的部位,空气中较小的曲霉孢子(3～5μm),可随吸入气流在肺泡内定植。曲霉菌释放毒性代谢产物(如黄曲霉毒素和胶霉毒素)及抗氧化剂,通过干扰机体清除免疫反应和保护菌丝不受吞噬细胞产生自由基的破坏而在体内定植并繁殖。免疫功能正常的机体,巨噬细胞通过释放TNF2α和巨噬细胞炎症蛋白21α清除曲霉孢子和菌丝,很少发病。当吸入大量曲霉孢子,超过机体防御能力时,可引起原发性侵袭性曲霉菌病;免疫功能低下的机体,巨噬细胞吞噬能力下降,肺泡内定植的曲霉菌即可引起侵袭性感染。动物实验研究发现:曲霉菌进入机体可活化T细胞免疫,Th1激活时干扰素和IL212释放增多,起防御作用;Th2激活产生IL24和IL210致使感染发生和疾病进展。5 侵袭性肺曲霉菌病表现5.1 临床表现 急性期25%～33%患儿最初无症状,早期表现为发热、干嗽;进展期症状有发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难、咯血、低氧血症、自发性气胸、白细胞及中性分类增高、C2反应蛋白(CRP)增高。曲霉菌侵蚀肺血管引起肺梗死可出现胸痛、痰中带血,曲霉菌侵犯形成真菌性动脉瘤可引起致命性咯血。曲霉菌侵犯脑时可引起惊厥、脑梗死、颅内出血、脑膜炎、硬膜下脓肿,也可通过血行播散至皮肤、胸膜、肾脏、心脏、胃肠、肝脏等其他器官。曲霉菌支气管炎是呼吸道炎症性病变,可有溃疡样损害,临床上有发热、咳嗽,很少有呼吸困难和咯血,严重者可导致支气管穿孔。慢性坏死性曲霉菌病发生在免疫功能低下和免疫功能相对正常患者,症状可持续数周到数月,表现为低热、咳嗽、萎靡、体重不增或下降。存在风险因素患儿,出现与原肺部感染不符的发热,不能解释的发热、气促、咯血应警惕IPA。5.2 影像学表现 IPA早期的病理基础是侵犯并破坏肺部小血管,形成出血性梗死,影像学表现为斑片状浸润、多发性结节;结节中心发生凝固性坏死,周围出血带形成晕轮征,但其他肺部疾病,如肺泡出血、闭塞性细支气管炎、机化性肺炎、卡波氏肉瘤、Wegener’s肉芽肿也可有类似晕轮征表现,故上述影像学表现并非IPA特异性表现。IPA晚期结节周围组织坏死吸收形成含气空腔,CT检查可见IPA典型影像学特征如空洞或新月征,由于出现较晚而限制了早期诊断的价值。6个多中心139例侵袭性曲霉菌病儿童影像学表现:3416%可见肺部结节影,11%有晕轮征,2415%
可见空洞,仅212%存在新月征[4]。早期进行高分辨CT检查可对病变精确定位,评估出血的危险性,观察到X线胸片不能发现的较小浸润影及空洞,可为早期诊断提供重要帮助[8]。
6 病原学检测方法传统上常通过肺组织活检,支气管肺泡灌洗液、血液、痰直接镜检或培养等来确定诊断。通过胸腔镜或开胸肺活检进行组织病理检测被认为是金标准[9],仅少数患者可接
受。痰真菌培养阳性率较低,阴性结果并不能排除侵袭性感染,阳性结果判断应结合机体免疫状态,免疫功能正常而痰曲霉菌阳性者考虑定植;对于免疫功能低下者及ICU患者,痰曲霉菌阳性者应高度怀疑侵袭性感染。近来,非培养方法测定真菌、曲霉菌抗原成分广为推崇,标本可使用血、痰、支气管肺泡灌洗液。对可疑IPA患儿应用纤维支气管镜获取支气管肺灌洗液进行病原学检测是安全和有用的方法,敏感性和特异性分别为50%和97%[9]。G试验是测定血清中真菌细胞壁一种成分(1,3)2β2D葡聚糖的方法,用于早期诊断真菌感染,但不能确定真菌种类,敏感性为90%,特异性100%[9]。半乳甘露聚糖(GM)试验是血清检
测曲霉菌细胞壁上的一种多聚抗原GM含量的检测方法,
曲霉菌感染早期可释放入血,持续1～8周。1966—2005
年27项研究荟萃分析显示,该实验对确诊患者的敏感度为71%,特异度为89%[10],对确定曲霉菌感染有重要意义。G试验和GM试验在判断粒细胞缺乏患者是否存在曲霉菌感染意义重大,但ICU患者因影响因素较多,预防性使用抗真菌药物会影响G试验和GM试验的敏感性,结果的准确性存在争议。患者摄入曲霉菌污染的食物,应用了代谢产物与曲霉菌有相似抗原性的β2内酰胺类抗生素(半合成青霉素、他唑巴坦、克拉维酸等)情况下,GM试验可呈假阳性[11]。PCR检测:逆转录PCR、巢式PCR及实时PCR等多种方法已应用于IPA的诊断,通过扩增曲霉菌特异基因片断,以期达到快速、灵敏和特异的诊断目的,由于方法缺乏标准化,敏感性(4%～100%)和特异性(719%～100%)差异较大。IPA患者多存在免疫功能缺陷,抗原呈递功能及淋巴细胞功能受损,不能产生足够的抗体,而正常人群中也有一定的阳性率,曲霉菌抗体检测对于IPA早期诊断意义有限。提倡多种检测方法结合临床表现和高分辨CT联合应用,可提高诊断的准确性和治疗的必要性[12]。
7 诊断目前尚没有儿童诊断和治疗标准,临床上多数参照成人指南,美国感染性疾病学会制订的2008年曲霉菌病治疗指南强调分层诊断,即确诊、临床诊断、拟诊3个层面[13]。7.1 诊断3个层面 确诊(proven):应包括宿主因素、临床特征、微生物学证据、组织病理学证据4个因素,组织病理学证实感染,正常无菌部位培养出真菌。临床诊断
・32・中国实用儿科杂志2009年1月第24卷第1期
