侵袭性肺曲霉菌病的诊治

侵袭性肺部真菌感染的诊治指南侵袭性肺部真菌感染（Invasive pulmonary fungal infection，IPFI）是一种严重的感染性疾病，常见于免疫功能低下的患者，如器官移植、恶性肿瘤化疗、长期使用免疫抑制剂等。

以下将介绍IPFI的诊断和治疗指南。

一、诊断指南：1.临床症状与体征：IPFI的典型症状为发热、咳嗽、呼吸困难和胸痛。

体格检查可发现呼吸音减弱或消失、干湿性啰音、杂音等。

2.影像学表现：胸部X线检查可显示肺内斑点状或片状浸润阴影，也可见空洞形成。

CT检查能更好地显示病变的范围和性质。

3.病原学检查：支气管镜或胸腔镜检查可取得病灶组织或呼吸道分泌物进行真菌学检查，如涂片、培养和PCR等。

4.其他辅助检查：包括血常规、血培养、经导管心脏超声检查等，以排除其他感染和判断病情。

二、治疗指南：1.患者管理：密切监测患者的生命体征、症状变化和实验室指标，及时发现和处理并发症。

2.抗真菌药物治疗：根据药敏试验结果，选择适当的抗真菌药物进行治疗。

常用的抗真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、米卡芬净等。

根据患者的病情，可单药治疗或联合应用药物。

3.免疫增强治疗：对于免疫功能低下的患者，应积极调节免疫功能，提高机体抵抗力。

常用的免疫增强治疗包括使用重组人白介素-2、肠内营养、维生素和微量元素补充等。

4.营养支持：合理的营养支持对于患者的康复非常重要。

根据患者的情况，给予适当的高能量、高蛋白饮食，必要时可辅以肠内外营养支持。

5.手术治疗：对于病情较重、药物治疗无效或有支气管阻塞等情况的患者，可考虑手术治疗。

手术包括外科切除病变组织、支气管扩张术、胸腔引流术等。

6.病程监测：定期进行影像学、真菌学和临床症状的监测，评估疗效和调整治疗方案。

以上为侵袭性肺部真菌感染的诊治指南，旨在提供一些参考依据，但由于每位患者情况不同，请在临床实践中根据具体情况进行综合评估和处理。

侵袭性肺曲霉病诊断及治疗【中图分类号】r519 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，ipa）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。

原发性ipa较罕见。

继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（hsct）术后、实体器官移植术后、艾滋病及cgd 者。

值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。

目前ipa的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。

1 ipa的诊断ipa是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（copd）中lpa的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lpa患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并ipa 者重的ipa病死率更高[2]。

确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。

临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。

现常用的检查方法有以下几种。

1.1 ct早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。

这是较为特征的征象。

但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的ct征象。

除前述典型征象外，ct显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。

症 状 加 重 ，肺 部 阴影 增多 。痊 愈 和 好 转 记 为有 效 。其 中氟 康 唑 治 疗 ２例 ，有 效 ０例 ， 有 效 率 Ｏ ；两 性 霉 素 Ｂ 治 疗 ４ ％ 例 ，１ 有 效 ，有 效 率 ２ ． ；伊 曲康 唑 治 疗 ｌ 例 ５Ｏ ％ ２例 ，有 效 ４ 例 ，有效 率 ３ － ；两 性 霉 素 加 伊 曲 康 唑 联 用 ４例 ．有 效 ｌ ３３ ％ 例 ，有效 率 ２ ． ，伏 立 康 唑 治疗 ４例 ，有 效 ２例 ，有 效 率 ５％ ０ ５． ０ ％。４例 伊 曲康 唑 治 疗 无 效 改 用 或 加 用 卡 泊 芬 净 ，有 效 ０
侵 袭 性 肺 曲 霉 菌 病 （ ｖｓ ｅｐ ｌ ｏａｙａ ｅｇｌｓ ， Ａ ｉ ａｉ ｕｍ ｎｒ ｐ ｒ ｌ ｉ Ｉ ） ｎ ｖ ｉｏ ｓ Ｐ
者 诊 断 明确 ，均行 抗 真 菌 治 疗 。疗 效 判 断 ［ 引 ：痊 愈 指 临 床 症
状 消 失 ，肺 部 阴 影 吸 收 ；好 转 指 临 床症 状 减 轻 ，肺 部 阴影 未 吸收 ：无 变 化 指 临床 症 状 和 肺 部 阴 影 均无 变 化 ；恶 化 指 临 床
对 ２０ ０ ８年 ６月 至 ２ １ ００年 １ ２月 临 床 确诊 的 ２ ２例 ＩＡ 患 Ｐ
曲 霉 菌 是 一 种 广 泛 存 在 于 自然 界 中的 普 通免 疫 防 御 功 能正 常 的人 群 致 病 ，多 在
者 资 料 进 行 回顾 性 分 析 ，分 析 内 容 包 括 临 床 表 现 、辅 助 检 查 、治 疗 与 转 归 。２ ２例 ＩＡ患 者 中男 １ Ｐ ８例 ，女 ４例 ；年 龄 ４ ～ ９岁 ，平 均 年 龄 （ ．￣ ０８ 岁 ； ＞６ Ｊ７ ４ ５ ２ １．） ７ １ ０岁 的 １ ８例 ，有 吸 烟史 ｌ ２例 ，病 程 ２ ～ ５ｄ （ ） 断 依 据 ：所 有 病 例 均符 合 ０７ 。 １诊

血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期 诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术， 虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。
诊断IPFI的三个级别
确诊
临床诊断
拟诊
IPFI
IPFI
IPFI
诊断IPFI的三个级别
确诊
临床诊断
拟诊
临床处理程序与策略
IPFI的临床处理程序
原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没 有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶 险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治 疗（确诊治疗）。
继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较 明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险， 需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗） 或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度 与缓急推荐处理程序见图1。
IPFI
IPFI
IPFI
确诊IPFI
至少符合1项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 及下列1项微生物学或组织病理学依据
确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据
霉菌：
肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形 体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织 损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液 中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳 性时需结合临床，要排除标本污染。
侵袭性肺部真菌感染的诊治指 南
中国侵袭性肺部真菌感染工作组
王爱霞 翁心华 邓伟吾 陈文彬 何礼贤 胡必杰 姚婉贞 蔡柏蔷 谢灿茂 施毅 陈佰义 周新 徐英春 李若瑜
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院感染科 复旦大学附属华山医院感染科 上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸科 四川大学附属华西医院呼吸科 复旦大学附属中山医院呼吸科 复旦大学附属中山医院呼吸科 北京大学第三医院呼吸科 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院呼吸科 中山大学附属第一医院呼吸科 南京军区总医院呼吸科 中国医科大学附属第一医院感染科 上海交通大学附属第一人民医院呼吸科 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院检验科 北京大学第一医院真菌和真菌病研究中心

（二） 临床特征
临床表现与转归取决于真菌的类型和机体免疫功能状态二者的相互作用。若免疫功能占优势，则肺部病变受到限制，表现为结节、纤维化；若免疫功能处于劣势，则肺部病变以化脓性炎症反应为主，向周围以及全身扩散。曲霉菌和毛霉菌容易侵犯血管，故常造成肺梗塞，出现肺坏死、肺空洞和咯血。支气管肺曲霉病还可使有过敏体质的病人出现哮喘症状。
（ ppt20-21 ）图表显示的是侵袭性曲霉病患者 CT 检查的表现，其 影像学特征几乎包括了所有的 CT 影像的特征： 结节直径≥ 1cm 的占到了 94.5% ； 晕轮征的影像占 61% 左右；实变影 30% ；还有结节影、梗塞形成、空洞性病变、空气支气管征、多发小结节影、胸腔积液、空气半月征、非特异性毛玻璃样影、心包积液等。这些影像可能是单一出现，也可能是同一张 CT 影像上多发出现。所以根据这些影像，很难确诊为肺真菌性感染。 （ ppt22 ）图片显示的 是空军总医院的张波教授总结的肺真菌病胸部 X 线表现和 CT 影像表现，非常形象，值得借鉴。
国内 20 年肺曲霉菌病临床资料汇总分析 , 回顾了 1988 ~ 2007 年国内肺曲霉菌感染的文献资料，总结了 293 例肺曲霉菌病患者的资料，结果显示，肺曲霉菌球 181 例（ 61.8% ）；侵袭性肺曲霉菌病 107 例（ 36.5% ）。肺曲霉菌病好发于有基础疾病的患者，男女 2 ： 1 ，临床表现无特异性，影像学表现多样性，误诊率高达 74.6% 。
一、侵袭性肺部真菌感染的病原学特点
（ ppt4 ）图表显示的是常见下呼吸道致病性真菌的种类。有酵母菌、霉菌、双相性真菌和类真菌等。 侵袭性真菌感染在临床上 以 ICU 、呼吸科、血液科发病率最高。其中白色念珠菌仍然是主要致病菌。深部真菌感染的病死率较一般住院患者高。有统计显示，总病死率为 21% ，真菌血症的病死率为 26% 。

染性疾病
提高免疫力
保持良好的生活习惯，如规律作息、饮食均衡等 加强锻炼，提高身体素质 保持良好的心理状态，避免过度紧张和焦虑 避免接触可能引发感染的环境或物品 接种疫苗，提高机体对曲霉菌的抵抗力
环境控制
01
保持室内空气流通，避免长时间密闭
02
保持室内湿度适中，避免过于潮湿
03
定期清洁室内环境，减少灰尘和霉菌孢子
4. 鼓励患者参与治疗和康复过程， 提高自我管理能力
5. 关注患者家属的心理需求，提供 相应的心理支持
3
预防感染
保持室内空气流通， 避免长时间待在密
闭空间
加强个人卫生，勤 洗手，避免与患者
密切接触
加强营养，提高免 疫力，避免过度劳
累
避免使用糖皮质激 素等免疫抑制剂，
防止病情恶化
定期进行健康检查， 及时发现并治疗感
生活护理
保持室内空 气流通，避 免潮湿
保持个人卫生， 勤洗手、洗澡、 换洗衣物
避免与患者密 切接触，减少 感染风险
加强营养支 持，提高免 疫力
保持良好的心 态，积极配合 治疗
心理护理
1. 倾听患者心声，了解其心理需求 2. 提供心理支持，帮助患者建立信
心
3. 引导患者正确认识疾病，减轻心 理压力
04 避免在室内种植过多植物，以免增加湿度和霉菌孢子
05
避免在室内吸烟，减少二手烟对肺部的刺激
02
糖皮质激素：地塞米松、 泼尼松等
03
免疫调节剂：环孢素、他 克莫司等
04
抗炎药物：阿司匹林、布 洛芬等
05
镇咳祛痰药物：氨溴索、 乙酰半胱氨酸等
06
抗过敏药物：氯雷他定、 西替利嗪等

急性侵袭型肺曲霉病怎样治疗？*导读：本文向您详细介绍急性侵袭型肺曲霉病的治疗方法，治疗急性侵袭型肺曲霉病常用的西医疗法和中医疗法。

急性侵袭型肺曲霉病应该吃什么药。

*急性侵袭型肺曲霉病怎么治疗？*一、西医*1、治疗首选两性霉素B，成人推荐剂量每天0.6mg/kg，2～3天后逐步增加剂量，直至每天1.0mg/kg。

疗程未确定。

累积剂量最高可达4000mg。

在高度可疑但未确诊者经验性应用两性霉素B治疗，若至疗程第7天未见疗效则应停用。

氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)对肺曲霉病的抗菌活性通常较低，但与两性霉素B有协同作用，在重症感染患者可以联合使用。

其不良反应特别是骨髓抑制作用，应用受到限制。

实验室资料证明利福平与两性霉素B对曲霉有协同抗菌活性，而其肝毒性和免疫抑制作用也同样限制了它的应用。

伊曲康唑对曲霉有良好抗菌活性，已有成功治疗肺曲霉病的报道。

急性肺曲霉球有时会破溃造成严重的系统性播散，因此主张凡能胜任手术者应予外科切除。

在粒细胞缺乏者并发肺曲霉病时输注粒细胞作为辅助治疗有一定作用，但有文献报道两性霉素B与输注粒细胞联合使用增加肺部毒性反应，必须十分谨慎。

有个别报道高剂量两性霉素B每天1.0mg/kg，联合氟胞嘧啶(5-氟胞嘧啶)在开始抗癌化疗前使用以预防曲霉性肺炎发作获得成功。

*2、预后本病预后在很大程度上取决于早期诊断和早期治疗，故对于创伤性诊断技术应取积极态度。

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2024侵袭性肺曲霉病诊疗侵袭性肺曲霉病(invasivepu1monaryaspergi11osis,IPA)是曲霉感染引起的一类威胁生命的感染性疾病，病理下表现为无显著组织反应的实质坏死，内含大量曲霉菌丝。

本文总结了IPA的临床表现和诊疗要点，以飨读者。

01高危人群及危险因素AIPA通常发生于免疫功能严重低下的患者,中性粒细胞缺乏10天以上、血液系统肿瘤、造血干细胞移植、长期大量使用皮质类固醇激素、接受B细胞或T 细胞免疫抑制剂治疗、慢性肉芽肿病、STAT3缺乏、急性移植物抗宿主病等均为IPA的易患因素。

A慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、实体器官肿瘤、获得性免疫缺陷、实体器官移植术后、糖尿病、慢性肾脏病等系统性疾病也被证实为曲霉菌感染的危险因素。

A其他危险因素还包括住院次数增多、严重烧伤、长期滞留监护室、营养不良、心脏手术后、严重的流感感染等。

A此外，一些环境因素也是IPA的潜在风险因素，包括建筑工程、地理气候因素、烟草的使用、空气、食物或香料的污染、园艺活动或职业。

02临床表现IPA分为急性侵袭性肺曲霉病(AIPA)或称血管侵袭性(angioinvasive)肺曲霉病、亚急性侵袭性肺曲霉病(subacuteinvasivepu1monaryaspergi11osis z SAIA)和气道侵袭性曲霉病(airway-invasiveaspergi11osis,AIA),各种亚型临床表现有所不同。

AAIPA病情发展快，可以在数日之内发生症状和影像学显著改变。

症状通常较严重，发热气急症状多见，早期可出现呼吸衰竭。

胸部CT上可表现为结节影或团块影，较大结节周围伴有磨玻璃影，称为晕轮征。

近胸膜处有楔形实变影，肺泡实变影。

器官移植等人群CT也可表现为反晕轮征、空洞、空气新月征或磨玻璃样改变等。

ASAIA患者临床和影像学表现在数周时间内发生显著变化，可与肺炎或肺结核表现类似，临床症状包括发热、咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、气急和呼吸困难等。

最新：侵袭性曲霉菌病的治疗策略侵袭性曲霉菌病是免疫功能受损宿主中最常见的霉菌感染，其最常见危险因素包括中性粒细胞减少和使用糖皮质激素，其他危险因素包括造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation, HCT)、实体器官移植(尤其是肺移植)、使用生物制剂、肺部疾病，以及危重病。

最常见的感染菌种是烟曲霉(Aspergillus fumigatus)复合群，其他常见的致病复合群包括黄曲霉(A. flavus)、土曲霉(A.terreus)和黑曲霉(A.niger)。

据报道，在高度免疫抑制患者中，不常见的菌种也可引起感染，例如，构巢曲霉(A.nidulans)、热焦曲霉(A. calidoustus)、lentulus曲霉(A.lentulus)，以及许多其他菌种。

这些不常见或“神秘”菌种许多通常都难以鉴定，由于其对抗真菌药的敏感性各不相同。

目前侵袭性曲霉菌病的有效治疗措施包括优化预防、及时诊断和早期抗真菌治疗，对部分病例还包括免疫调节和手术治疗。

本文将重点讨论侵袭性曲霉菌病的抗真菌治疗策略。

治疗方案的选择现有三类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类、唑类及棘白菌素类。

曲霉菌病的恰当疗法取决于宿主的免疫状态、器官功能(肝和肾)，以及既往治疗。

初始治疗：以下推荐旨在适用于侵袭性曲霉菌病的各种临床表现，其中最常见的临床表现是侵袭性肺曲霉病。

●对于大多数侵袭性曲霉菌病患者的初始治疗，我们推荐伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

对于重度侵袭性曲霉菌病患者，我们用伏立康唑＋棘白菌素类联合治疗。

但即使对于这些患者，一些专家仍倾向于伏立康唑或艾沙康唑单药治疗。

大多数指南不推荐常规使用联合治疗，因为缺乏明确的随机临床试验数据支持。

而决定是否给予联合治疗，应权衡毒性风险和静脉给药的可行性。

●有研究显示，对于因严重反应不能耐受伏立康唑的患者，可用耐受性更好的艾沙康唑。

其他治疗方案包括两性霉素B脂质体(AmBisome)或两性霉素B脂质复合物(Abelcet)。

ｓ ｅｇ ｌ ｓ ｒ ｃｇｉ ：（ ） ｌ ｒｉ ｂｏｃ ｏｕｍ ｎｒ ｅ－ ａｐｒｉｏｉ ａｅｒ ｏｎｚｄ １ ａ ｅｇ ｒｎｈｐ ｌ ｏａｙａｐｒ ｌｓ ｅ ｅ ｌ ｃ ｓ
对抵抗 曲霉菌病有保 护性作用 ，Ｔ ：型细胞 因子 ：Ｉ ４和 Ｉ ｈ Ｌ一 Ｌ
一
ｇｌｓ ； （ ） ａｐｒ ｌ ｍ ； （ ） ｃｒｎ ｅｒ ｉｎ ｓｅｇｌｓ ； ｉｏｉ ２ ｓｅｇｌ ａ ３ ｈｏｉ ｎ ｃ ｔ ｉ ａｐ ｒ ｌ ｉ ｌ ｓ ｉｏ ｃ ｏｚ ｇ ｉ ｏｓ
Ｄｉ ｇ ｏ ｉ ｎ ｅ ｔ ｅ ｔｏ ｖ ｓｖ ｕ ｍｏ ａ ｙ Ａｓ ｅ ｇｌ ｓ ａ ｎ ｓ ａ ｄ Ｔｒ ａ ｍ ｎ ｆｌ ａ ｉ ｅＰ ｌ ｎ ｒ ｐ ｒ ｉ ｏ ｉ ｓ ｎ ｌ ｓ
Ｑ Ａ ｏｇ —ｙ ，Ｉ ｈ ｎ ＩＮ Ｈ ｎ ｕＬ Ｕ Ｃ ａ ｇ—ｑ． ｅａｔ ｎ ｈｓ Ｍｅ ｗｎ ， ｉＤ ｐ ｒ ｔｆＣ ｅｔ ｄ ｉｅ ｍｅ ｏ
（ ） ａｕｅｉｖｓ ｅ ａｐｒｉｏｉ Ｔ ｅ ｄ ｇ ｏｉ ａｄ ｔ ａｍ ｎ ｏ ４ ｃｔ ｎａｉ ｅｇ ｌ ｓ ｈ ｉ ｎ ｓ ｎ ｒ ｔ ｅｔ ｆ ｖ ｓ ｌｓ ． ａ ｓ ｅ ｐｌ ｏａｙａｐｒ ｌ ｓ ｉ ｅｒｖ ｗ ｄｉ ｔｉ ａｔ ｌ． ｕｍ ｎｒ ｓｅｇｌ ｉｗｌｂ ｅｉ ｅ ｓ ｒｃ ｉ ｏｓ ｌ ｅ ｎ ｈ ｉｅ
Ｂｎｅ 首先提 出它是一个独立的疾病 ，能局部侵袭肺 组织，可 ｉｄｒ
有 空 洞 或 曲霉 菌 球 形 成 ，一 般 病 程 ３ 以上 ｔ ，ｌｔ 告 １ ０ｄ ３ ａ Ｊ ｏ报 Ｏ
例尘肺患者伴有慢性坏死性 曲霉菌病，病程均在 ６—１ Ｏ年 ，手 术切除前均误诊为尘肺 合并肺结核。我市肺科 医院也有 ２例术 前诊断为慢性纤维空洞型肺结核，术后确诊为 曲霉菌病。 ２ ２ 侵袭性肺 曲霉 菌病 （Ｐ 亦 称播 散性或 系统 性 曲霉 ． ＩＡ） 菌病… ，该 菌一旦致 病 ，发 展迅 速 ，对 血 管侵袭 性很 强 ，为 曲霉菌 中致 病力 最强 的一型 。该型 发病 开始 诊 断困难 ，病 死率高 ，待确 诊后再治疗往 往 已失去 良好 的治疗时机。 ２ ２ １ 发 病机 制 自然界 中平 均每人每天 吸入 约 １ ３ ．、 ５— Ｏ个 曲

侵袭性曲霉 病的诊断与 治疗指南
前言
▪ 侵袭性真菌病（invasis fungal disease，IFD）的诊断分为确诊、 临床诊断、拟诊和未确定四个级别[1]，针对上述四个级别的治疗 策略也各有不同。
▪ 国内外相关指南均明确指出：临床诊断和确诊的依据必须包括病 原微生物的实验室检查，实验室检查是诊断标准极为重要的组成 部分。
断为金标准，NGS的灵敏度显著高于培养（50.7% vs 35.2%）， 而二者的特异度无显著区别。对于新发、罕见、疑难的感染性疾 病，以及免疫缺陷患者，NGS能显著提高病原体的检出率，可作 为上述疾病的一线检测方法。
侵袭性曲霉病的诊断
▪ 但NGS用于诊断IA时仍存在一定的局限性[15,16]： ①检测的敏感性与人源背景微生物水平相关； ②临床标本来源复杂多样，可能存在病原体信息太少而导致数据丢失或数据混杂； ③缺乏标准数据及统一的数据分析流程； ④数据库的完整性及准确性参差不齐，且检测人员及技术水平对检测结果亦存在影响； ⑤NGS技术自身的局限性； ⑥多数mNGS检测需在第三方实验室集中进行，样本寄送耗时较长； ⑦价格昂贵、基因量少等。
▪ 17项研究的荟萃分析及系统汇总：BALF PCR检测诊断确诊及临床诊断IA的敏 感性和特异性分别达91%和92%；阳性似然比为11.90，阴性似然比为0.10[13]。
侵袭性曲霉病的诊断
▪ 近年来，NGS被逐渐用于IA等感染性疾病的诊断。 ▪ 指南明确指出[14]：NGS对真菌的检出率显著高于培养；以临床诊
▪ 曲霉菌侵袭累及肺泡和细支气管壁，影像学可呈现非特征性改变 如支气管周围实变影、支气管扩张征、小叶中心型微小结节影、 树芽征和磨玻璃样改变等表现，为曲霉菌气道侵袭特征性表现。
▪ IPA特征性CT影像学包括：致密、边界清楚的病变（伴或不伴晕 征）、空气新月征、空洞、楔形/节段性或大叶性病灶[1]。

侵袭性肺曲霉菌病41例临床诊治分析衡红军【摘要】目的分析侵袭性肺曲霉菌病的临床特点.方法回顾性分析我院2002年1月-2009年1月诊治的41例侵袭性肺曲霉菌病患者的临床特点.结果侵袭性肺曲霉菌病患者多伴有基础性疾病,临床主要症状主要为咳嗽、血痰、胸痛、呼吸困难和发热,"晕轮征"、"新月征"或空洞形成是诊断IPA的重要CT征象.经临床抗菌治疗后,痊愈8例、好转17例,治疗总有效率60.98%.结论侵袭性肺曲霉病起病比较隐匿,进展迅速,预后凶险,病死率高,临床诊断缺乏特异性,早期诊断并应用抗真菌药物及时治疗成为救治成功的关键.【期刊名称】《实用心脑肺血管病杂志》【年(卷),期】2010(018)008【总页数】2页(P1131-1132)【关键词】侵袭性肺曲霉菌病;诊断;治疗;抗真菌药【作者】衡红军【作者单位】213000,江苏省常州市新北区百丈卫生院【正文语种】中文【中图分类】R563侵袭性肺曲霉菌病 (in-vasive pulmonary spergillosis，IPA)是一种严重的肺机遇性感染性病变，近年来，随着广谱抗生素、糖皮质激素、机械通气、合并肿瘤等危险因素以及免疫抑制剂患者数量的增加，其发病率及病死率呈增长趋势［1］。

为进一步提高对IPA的认识，对我院呼吸内科2002年1月—2009年1月诊断为侵袭性肺曲霉菌病的41例病例进行回顾性分析，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料 41例患者临床诊断均符合2006年“侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则 (草案)”标准［2］。

其中，男28例，女13例;年龄43～74岁，平均(63.5±8.6)岁;＞60岁患者25例。

有吸烟史患者31例，有建筑工地及发霉物品接触史患者4例。

发病至入院时间15～270 d，平均(85.5±10.5)d。

基础疾病:本组41例患者中，39例有基础疾病，其中恶性肿瘤13例 (肺癌围手术期和化疗后粒细胞减少11例，急性淋巴细胞白血病2例)，慢性阻塞性肺病患者长期服用泼尼松 (服用时间6～30个月)14例，支气管扩张患者长期服用泼尼松 (8～14个月)5例，自身免疫性疾病4例，肺结核伴糖尿病2例，甲状腺功能亢进患者使用丙基硫氧嘧啶1例，患者均有应用糖皮质激素及多种抗菌药物史。

自１９５３年报道第一例ＩＰＡ患者［１１后，ＩＰＡ发 病率呈上升趋势。Ｇｒｏｌｌ等［２３报道１９７８～１９９２年侵 袭性霉菌病在全部尸检病例中的比例由０．４％升至 ３．１％，其中ＩＰＡ在侵袭性霉菌病中的比例由１７％ 升至６０％。发病率升高的原因主要与器官移植、免 疫抑制剂和糖皮质激素的应用增加、ＡＩＤＳ患者数 量的增加、诊断水平的提高有关。 ２ 危险因素
ＩＰＡ主要见于免疫缺陷者，相关危险因素有：① 长期中性粒细胞减少（大于３周）或中性粒细胞功能 障碍（如慢性肉芽肿性疾病），②糖皮质激素的应用 （特别是长期大剂量使用者），③器官移植（特别是肺 移植和骨髓移植为高危因素），④恶性血液系统疾 病，⑤细胞毒性药物，⑥ＡＩＤＳ（危险性与ＣＤ４计数 呈负相关）。其中，中性粒细胞减少是最重要的危险 因素，持续时间越长则危险性越大。据估计，中性粒 细胞减少患者ＩＰＡ的发病风险３周内约１％，３周 后则增至４％。器官移植，特别是肺和骨髓的移植， 是ＩＰＡ的另一项重要的危险因素。文献报道约有 ５％的骨髓移植者发生ＩＰＡ，病死率高达３０％～ ８０％。ＩＰＡ最易发生于移植失败后的几周内和应用
作者单位：６１００４１成都，四川大学华西医院呼吸科
万方数据
糖皮质激素治疗宿主的排异反应阶段。骨髓移植前 长时间的中性粒细胞减少、免疫抑制剂的使用及长 时间的住院可使移植后发生ＩＰＡ的风险增加。 ＡＩＤＳ患者极易发生ＩＰＡ，并且成为一个独立的危 险因素。现已有越来越多的关于无其它ＩＰＡ危险 因素的ＡＩＤＳ患者发生ＩＰＡ的报道。发生ＩＰＡ的 ＡＩＤＳ患者气管支气管受累的发生率也有增加，治 疗效果很差。另外，病程长的ＣＯＰＤ患者特别是口 服糖皮质激素者ＩＰＡ发病率增加尤为明显。少数 情况下，ＩＰＡ也可发生于轻度免疫缺陷的患者（如酒 精中毒、慢性肝脏疾患、糖尿病酮症酸中毒等），甚至 可发生于免疫功能正常者。在５４５例ＩＰＡ患者的 回顾性研究中，骨髓移植是最常见的危险因素 （３２％，其中自体移植７％，异体移植２５％），其次是 恶性血液系统疾病（２９％），实体器官移植（９％）， ＡＩＤＳ（８％），有２％的患者无相关危险因素［３］。 ３临床表现

侵袭性曲霉病：诊断和治疗的现代策略（上）背景：曲霉病的分类包括了广泛的临床特性，从非侵袭的形式，如变应性支气管肺曲霉病（ABPA）和慢性肺曲霉病综合征到可能广泛播散的侵袭性肺曲霉病（IPA）。

尽管曲霉菌最常影响到肺，但实际上任何器官系统都能发病，播散性疾病尤其发生在化疗后长期粒细胞减少症。

尽管侵袭性曲霉病（IA）的诊断和治疗取得了进展，但死亡率仍然很高，尤其是在免疫抑制的病人。

过去十几年来，三唑类药物耐药已经在全球一些地区出现，尤其是唑类耐药感染治疗的选择有限，这可能导致免疫受损病人预防治疗失败。

曲霉菌隐匿型菌属很难在形态学上识别，愈来愈重要的是，这些菌属的唑类抗真菌最低抑菌浓度（MIC）较高，单独在表型外观上很难区分这些有机体以及它们所表现的某些临床预后和治疗挑战。

尽管这些挑战，新的诊断方法和抗真菌药物已经出现以进一步降低IPA死亡率。

与目前现有的药物比较，这些新药物具有潜在的优势，比如提高了生物可利用率（泊沙康唑片），降低了毒性（艾沙康唑）。

这些治疗方法的增加受到了欢迎，这些治疗给临床医生提供了较多的选择。

真菌学和流行病学有250多种曲霉菌属，都具有几种亚属和多段（以前称为组）。

在侵袭性疾病中所分离的最常见曲霉菌属是烟曲霉、黄曲霉，其次为土曲霉和黑曲霉。

其它曲霉菌属也与重度免疫受损病人感染有关。

在多数情况下，这些菌属水平的鉴定不难，然而当不产孢子菌属的分离、直到菌属复杂水平鉴定可能具有挑战性。

许多曲霉菌属是无性繁殖，但有一些菌属可能是有性形式。

尽管鉴定出无性或有性阶段，术语曲霉菌被规定广泛使用在一种真菌，一个名称。

研究人员已经发现隐匿性曲霉菌属，在形态学上不能与主要的曲霉菌属片段相区分。

然而，研究显示这些菌属多数具有较高的唑类药物MIC。

这些有机体的鉴定基于分子方法，如内部转录间隔区、β-微管蛋白、钙调蛋白和肌动蛋白的基因测序。

隐匿性曲霉菌属的描述开始于lentulus曲霉菌，它被发现是烟曲霉的一个亚型，很少产生孢子，唑类药物MIC升高。

确诊治疗
即靶向治疗针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。
常见IPFI的抗真菌治疗
支气管-肺念珠菌病侵袭性肺曲霉病肺隐球菌病肺毛霉病肺孢子菌肺炎
支气管-肺念珠菌病
白念珠菌感染应用氟康唑，参考病情严重程度确定剂量。亦可选择伊曲康唑、两性霉素B（或含脂制剂）、卡泊芬净（中国食品药品监督管理局尚未批准其用于念珠菌治疗）、伏立康唑。目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势，实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。各种念珠菌感染的推荐治疗用药参见表2。疗程视治疗反应而定，要求肺部病灶基本吸收方能停药。
肺孢子菌肺炎
急性重症患者（呼吸空气时PaO2 ≤ 70mm Hg）：SMZ-TMP（按SMZ 75mg·kg－1·d－1+TMP 15mg·kg－1·d－1）静脉滴注，分2次给药，每次滴注6～8h，疗程21d。SMZ-TMP给药前15～30min开始使用糖皮质激素，可口服泼尼松40mg 2次/d，连用5d，随后40mg/d连用5d，然后20mg/d连用11d，或等效剂量静脉激素制剂。另选方案为：泼尼松＋克林霉素(600mg，每8h静滴1次)＋伯氨喹（含基质）30mg/d×21d,口服(注意伯氨喹溶血不良反应)；或喷他脒4 mg•kg－1•d－1 静脉滴注×21d。
＋
－
－
注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
诊断IPFI的三个级别
拟诊IPFI
临床诊断IPFI
确诊IPFI
IPFI的诊治流程
临床处理程序与策略
IPFI的临床处理程序
原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。根据危险因素、病情严重程度与缓急推荐处理程序见图1。

㊀㊀周㊀新ꎬ上海交通大学附属第一人民医院呼吸科学科带头人ꎬ二级教授ꎬ博士生导师ꎬ享受国务院特殊津贴专家ꎮ现任中华医学会呼吸学会副主任委员㊁呼吸学会哮喘学组组长ꎬ中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会副主委ꎬ中国哮喘联盟总负责人之一ꎮ中国医师协会呼吸医师分会常委ꎬ国家卫健委抗生素临床合理应用核心专家ꎮ上海医师协会呼吸内科医师分会会长㊁上海医学会呼吸学会前任主委㊁内科学会副主委ꎮ上海呼吸内科医师规范化培训考核专家组组长ꎬ美国胸科医师学院资深会员(ＦＣＣＰ)ꎮＣＨＥＳＴ(中文版)杂志㊁«中国呼吸与危重监护杂志»㊁«中华哮喘杂志(电子版)»㊁«上海医学杂志»副主编ꎮ㊀㊀[摘要]㊀近２０年来侵袭性肺曲霉病(ｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓꎬＩＰＡ)作为器官移植受者㊁骨髓干细胞移植受者以及合并有慢性肺部疾病患者主要的并发症在临床上明显增多ꎬ也是患者致残和死亡的原因之一ꎮ该文就ＩＰＡ诊治过程中需要注意的几个问题ꎬ如ＩＰＡ的诊断标准㊁肺曲霉病的分类㊁半乳甘露聚糖抗原(ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎꎬＧＭ)试验和１ꎬ３￣β￣Ｄ葡聚糖(Ｇ试验)检测对ＩＰＡ诊断的价值㊁ＩＰＡ的临床处理原则以及ＩＰＡ的抗真菌药物治疗等问题作一讨论ꎮ㊀㊀[关键词]㊀侵袭性肺曲霉病ꎻ㊀诊断ꎻ㊀治疗ꎻ㊀抗真菌药物㊀㊀[中图分类号]㊀Ｒ５１９ １㊀[文献标识码]㊀Ａ㊀[文章编号]㊀１６７４－３８０６(２０１９)０１－０００１－０４㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４－３８０６.２０１９.０１.０１Ｎｏｔｉｃｅａｂｌｅｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ㊀ＺＨＯＵＸｉｎ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｎｄＣｒｉｔｉｃａｌＣａｒｅＭｅｄｉｃｉｎｅꎬｔｈｅＦｉｒｓｔＰｅｏｐｌｅᶄｓＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈａｎｇ￣ｈａｉ２０００８０ꎬＣｈｉｎａ㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀Ｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ(ＩＰＡ)ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｍａｊｏｒｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｉｎｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓｏｆｈｅｍａｔｏｐｏｉ￣ｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎａｎｄｓｏｌｉｄ￣ｏｒｇａｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ.ＴｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＩＰＡｉｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｈｏｈａｖｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓｈａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｏｖｅｒｔｈｅｐａｓｔ２０ｙｅａｒｓꎬａｎｄｔｈｅｓｅｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓｃｏｎｔｉｎｕｅｔｏｂｅａｓ￣ｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈｍｏｒｂｉｄｉｔｙａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｓｏｍｅｐｒｏｂｌｅｍｓｉｎｔｅｒｍｓｏｆＩＰＡｄｉａｇｎｏｓｉｓｓｔａｎｄａｒｄꎬｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓꎬＧＭｔｅｓｔａｎｄＧｔｅｓｔｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＩＰＡ.㊀㊀[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀Ｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ(ＩＰＡ)ꎻ㊀Ｄｉｇｎｏｓｉｓꎻ㊀Ｔｒｅａｔｍｅｎｔꎻ㊀Ａｎｔｉｆｕｎｇａｌｄｒｕｇｓ㊀㊀近年来由于造血干细胞移植(ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎꎬＨＳＣＴ)㊁器官移植的广泛开展㊁高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用以及各种导管的体内介入㊁留置等ꎬ临床上侵袭性肺曲霉病(ｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓꎬＩＰＡ)的发病率明显上升ꎮＩＰＡ也成为导致器官移植受者㊁恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一ꎮ近１０多年来国内外发表了多部有关侵袭性真菌病ꎬ包括肺曲霉病诊治的指南和专家共识ꎬ对于提高临床医师诊治ＩＰＡ起到了积极的作用[１~８]ꎮ但是笔者发现在临床上有些医师对于ＩＰＡ的概念还不是很清楚ꎬ本文就这些需要注意的问题作一讨论ꎮ１㊀关于ＩＰＡ的诊断标准问题１ １㊀ＩＰＡ的定义㊀ＩＰＡ是指曲霉菌直接侵犯(非寄生㊁过敏)肺或支气管引起的急慢性组织病理损害所导致的肺部疾病ꎮＩＰＡ分为原发性和继发性两种类型ꎮ在临床上原发性ＩＰＡ较少见ꎬ主要是患者有长期吸入霉菌的环境因素所致ꎬ患者的免疫功能大多是正常的ꎬ而在临床上较常见的是继发性ＩＰＡꎬ这些患者由于使用化疗药物或激素ꎬ往往导致机体的免疫功能低下或粒细胞减少ꎮ继发性ＩＰＡ的诊断由宿主因素㊁影像学特征及微生物学检查三部分所组成ꎮ在临床上诊断ＩＰＡ时要充分结合宿主因素ꎬ排除其他病原体所致的肺部感染和具有类似临床表现的肺部疾病ꎮ诊断ＩＰＡ分为３个级别:确诊(ｐｒｏｖｅｎ)㊁临床诊断(ｐｒｏｂａｂｌｅ)及拟诊(ｐｏｓｓｉｂｌｅ)ꎮ１ ２㊀确诊ＩＰＡ㊀至少符合１项宿主因素ꎬ有肺曲霉病的影像学特征和曲霉菌病原学的依据ꎮ肺组织标本检出菌丝或球形体(非酵母菌的丝状真菌)ꎬ并发现伴有相应的肺组织损害ꎬ或肺组织标本㊁胸液或血液曲霉菌培养阳性(血液中曲霉菌培养阳性时需结合临床ꎬ要排除标本污染)ꎮ１ ３㊀临床诊断ＩＰＡ㊀至少符合１项宿主因素ꎬ有肺曲霉病的影像学特征和曲霉菌病原学的依据ꎮ１ ４㊀拟诊ＩＰＡ㊀至少符合１项宿主因素ꎬ有肺曲霉病的影像学特征ꎮＩＰＡ的诊断标准可简要概括为表１ꎮ(１)关于宿主因素主要是:①外周血中性粒细胞减少(其计数<０ ５ˑ１０９/Ｌ)的天数>１０ｄꎻ②应用类固醇激素３周以上ꎻ③接受免疫抑制剂治疗ꎻ④器管移植后ꎻ⑤遗传性免疫缺陷病ꎮ(２)关于肺曲霉病影像学特征:①ＩＰＡ的胸部Ｘ线和胸部ＣＴ影像学特征为早期出现胸膜下密度增高的结节实变影ꎬ数天后病灶周围可出现晕轮征ꎬ１０~１５ｄ后肺实变区液化㊁坏死ꎬ出现空腔阴影ꎬ称为新月体征ꎻ②新出现的肺部非特异性局部浸润影ꎮ(３)关于曲霉菌病原学检查:①痰液经直接镜检发现菌丝ꎬ曲霉菌培养２次阳性ꎻ②支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝ꎬ曲霉菌培养阳性ꎻ③血液标本曲霉半乳甘露聚糖抗原(ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎꎬＧＭ)连续２次检出阳性[酶联免疫吸附试验(ＥＬＩＳＡ)]ꎬ或支气管肺泡灌洗液ＧＭ阳性ꎻ④血液标本真菌细胞壁成分１ꎬ３￣β￣Ｄ葡聚糖(Ｇ试验)连续２次检出阳性ꎻ胸液㊁支气管肺泡灌洗液和血液标本曲霉菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义ꎬ但不能用于早期诊断ＩＰＡꎮ痰液㊁支气管肺泡灌洗液和血液标本曲霉菌聚合酶链反应(ＰＣＲ)测定方法ꎬ包括二步法㊁巢式和实时ＰＣＲ技术ꎬ虽然灵敏度高ꎬ但容易污染ꎬ其临床诊断价值有待进一步研究ꎮ表１㊀ＩＰＡ的诊断标准㊀诊断级别宿主因素影像学特征微生物学组织病理学确诊(ｐｒｏｖｅｎ)ʃ＋＋ә＋临床诊断(ｐｒｏｂａｂｌｅ)＋＋＋㊀﹣拟诊(ｐｏｓｓｉｂｌｅ)＋＋－㊀－㊀注:＋有ꎬ－无ꎬә肺组织㊁胸液㊁血液真菌培养阳性２㊀关于肺曲霉病的分类问题临床上肺曲霉病可分为５型:(１)ＩＰＡꎮＩＰＡ在临床上主要发生在免疫功能低下㊁粒细胞减少等患者中ꎬ但是在我国慢性阻塞性肺疾病患者中发生ＩＰＡ的较多ꎬ主要是这些患者长期使用抗菌药物ꎬ反复使用全身激素等因素所致ꎻ(２)气管支气管曲霉病(ｔｒａｃｈｅｏｂｒｏｎｃｈｉａｌａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ)ꎻ(３)慢性坏死性肺曲霉病(ｃｈｒｏｎｉｃｎｅ￣ｃｒｏｔｉｚｉｎｇｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓꎬＣＮＰＡ)ꎻ(４)曲霉肿(ａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｍａ)ꎬ或称曲霉球ꎻ(５)变应性支气管肺曲霉病(ａｌｌｅｒｇｉｃｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓꎬＡＢＰＡ)ꎮ其也可根据病程长短分为急性㊁亚急性和慢性ꎬ病程在１个月之内的为急性ꎬ１~３个月的为亚急性ꎬ>３个月的为慢性[４]ꎮ气管支气管曲霉病的病变主要局限在大气道ꎬ患者常见症状为咳嗽㊁胸痛㊁发热和咯血等ꎮ支气管镜检查可见气道壁假膜㊁溃疡㊁结节ꎮ气管支气管曲霉病需要支气管镜介入治疗以及用抗曲霉菌药物治疗ꎮ欧洲微生物与感染学会以及欧洲呼吸学会于２０１６年联合颁布了慢性肺曲霉病专家共识[８]ꎬ将慢性曲霉病进行分类ꎬ分为单纯曲霉球㊁曲霉结节㊁慢性空洞性曲霉病㊁慢性纤维化性曲霉病和慢性坏死性曲霉病ꎮ慢性肺曲霉病在临床上往往呈亚急性㊁慢性以及非血管侵袭性的病变ꎬ常在数月至数年内病灶稳定或缓慢进展ꎬ患者可以轻微或无症状ꎬ也可以有慢性呼吸道症状ꎬ包括咯血等ꎬ检测血清曲霉菌抗体可呈阳性ꎮ曲霉球和ＡＢＰＡ不属于ＩＰＡꎬ曲霉球常继发于支气管囊肿㊁支气管扩张㊁肺脓肿和肺结核空洞ꎬ如无反复咯血症状可以不需要处理ꎮ而ＡＢＰＡ属于曲霉菌引起的支气管肺过敏性疾病ꎬ需要用口服抗曲霉菌药物㊁全身激素及平喘药物治疗ꎮ３㊀关于ＧＭ试验和Ｇ试验的诊断价值问题在国内外的侵袭性真菌诊治指南中都将ＧＭ试验作为诊断指标之一ꎬ但是这项检测项目在我国大部分地区仅作为科研项目开展ꎬ检测结果的质量控制也存在问题ꎬ因此在临床上会有一些假阳性或假阴性的情况发生ꎮＧＭ试验的诊断折点也不统一ꎬ一般０ ５以上为阳性ꎬ连续２次阳性更有诊断价值ꎮＧＭ试验在恶性血液肿瘤和ＨＳＣＴ的患者中敏感性和特异性可以达到７０％~９０％[７]ꎬ而在其他疾病患者中的敏感性和特异性仅为２０％~３０％ꎮ取支气管灌洗液作ＧＭ试验的敏感性高于血清ＧＭ试验ꎬ其诊断意义更大ꎮＧ试验在临床上应用十分广泛ꎬＧ试验阳性可能是念珠菌㊁曲霉菌和其他少见霉菌所致ꎬ需要结合临床诊断ꎬ国内外侵袭性真菌诊治指南也将Ｇ试验作为诊断指标之一ꎬ也推荐连续２次阳性为有诊断价值ꎮ值得注意的是一些抗菌药物ꎬ如半合成青霉素以及使用白蛋白等可以使ＧＭ试验和Ｇ试验出现假阳性ꎮ在临床上联合检测ＧＭ试验和Ｇ试验可以更有效地诊断ＩＰＡꎮ４㊀关于ＩＰＡ的临床处理原则问题原发性ＩＰＡ多见于社区获得性感染ꎬ宿主可以没有曲霉菌感染的危险因素ꎬ临床过程相对缓和ꎬ凶险程度较低ꎬ临床处理要求尽可能确诊后选择治疗ꎻ继发性ＩＰＡ大多为医院获得性感染或由于免疫功能低下导致曲霉菌感染ꎬ宿主存在比较明确的曲霉菌感染高危因素ꎬ临床过程急骤且凶险ꎬ需要综合分析和判断ꎬ及时按拟诊治疗(经验治疗)或按临床诊断治疗ꎮ因此ꎬ根据患者的危险因素㊁病情严重程度与缓急推荐下列处理程序ꎮ见图１ꎮ图１㊀ＩＰＡ临床处理程序图５㊀关于ＩＰＡ的防治策略问题５ １㊀一般预防㊀有宿主因素特别是ＨＳＣＴ患者防止曲霉孢子经呼吸道吸入是预防侵袭性肺部真菌感染(ｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓꎬＩＰＦＩ)的重要环节ꎮ无发病时应注意保护环境(有条件时应入住层流室)ꎬ及时处理漏水㊁溢水ꎬ湿式清洁病房ꎬ不用布饰家具和地毯ꎬ不布置花卉和观赏植物ꎮ当院内有建筑施工或患者离开保护性环境时应佩戴高保护性口罩ꎮ一旦有侵袭性肺霉菌病(ｉｎｖａｓｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｍｙｃｏｓｉｓꎬＩＰＭ)发病时应加强监测ꎬ评价和改进保护性环境ꎬ消毒污染物包括房间墙壁ꎬ清除感染源ꎮ除非出现医院感染爆发流行病例ꎬ不主张使用抗真菌药物预防ꎮ５ ２㊀靶向预防㊀当ＣＤ４＋<５０/μｌ时可应用伊曲康唑口服液(２００ｍｇ/ｄ)预防曲霉菌感染ꎬ疗程视患者病情而定ꎮ５ ３㊀按拟诊治疗㊀即通常所谓经验性治疗ꎬ应综合考虑广谱㊁有效㊁安全和效价比等因素选择抗真菌药物ꎮ５ ４㊀按临床诊断治疗㊀亦称抢先治疗(ｐｒｅ￣ｅｍｐｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｙ)ꎮ在有宿主因素的患者中开展系统性连续监测ꎬ包括每周２次胸部ＣＴ扫描或真菌培养ꎬ或ＧＭ检测ꎮ如发现阳性结果ꎬ按临床诊断ＩＰＡꎬ立即开始抗曲霉菌治疗ꎮ５ ５㊀按确诊治疗㊀即靶向治疗ꎮ选用抗曲霉菌药物ꎬ主要根据患者临床病情和耐受性等综合因素选定药物ꎮ６㊀关于ＩＰＡ的药物治疗问题传统治疗ＩＰＡ应用两性霉素Ｂ(或含脂制剂)ꎬ由于该药副作用大ꎬ近年来在临床较少使用ꎮ目前在国内外ＩＰＡ诊治指南中推荐首选伏立康唑ꎬ也可选择卡泊芬净㊁米卡芬净㊁伊曲康唑㊁泊沙康唑治疗ꎮ抗ＩＰＡ治疗的疗程是个体化的ꎬ指南要求至少６~１２周ꎬ治疗疗程需要到肺部病灶完全吸收为止ꎬ必要时可联合以上２种不同类型的抗真菌药物治疗ꎮ以下简要介绍临床上常使用的抗ＩＰＡ的药物ꎮ６ １㊀两性霉素Ｂ去氧胆酸盐及其含脂制剂㊀(１)多烯类抗真菌剂:①药代动力学:几乎不被肠道吸收ꎬ需要静脉给药ꎮ血浆蛋白结合率高ꎬ可通过胎盘屏障ꎬ脑脊液的浓度低ꎬ血浆半衰期为２４ｈꎬ肾脏清除很慢ꎮ②用法与用量:静脉给药ꎬ０ ５~１ｍｇ/ｋｇꎬ开始先以１~５ｍｇ(或０ ０２~０ １０ｍｇ/ｋｇ)给药ꎬ视耐受情况每日或隔日增加５ｍｇ(避光缓慢静脉滴注ꎬ不短于６ｈ)ꎮ③注意事项:两性霉素Ｂ制剂具有较严重的肾脏毒性以及可诱发低血钾症ꎬ需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测ꎬ应避免与其他肾毒性药物合用ꎮ另外ꎬ应注意两性霉素Ｂ在输液中的反应ꎬ可于静滴前给予解热镇痛㊁抗组胺药和输液中加用低剂量糖皮质激素ꎮ(２)两性霉素Ｂ含脂制剂:目前有３种制剂ꎬ即两性霉素Ｂ脂质复合体(ＡＢＬＣ)㊁两性霉素Ｂ胆固醇复合体(ＡＢＣＣ)[亦称两性霉素Ｂ胶质分散体(ＡＢＣＤ)]和两性霉素Ｂ脂质体(Ｌ￣ＡｍＢ)ꎬ因其分布更集中于单核￣吞噬细胞系统如肝㊁脾和肺组织ꎬ减少了在肾组织的浓度ꎬ故肾毒性较两性霉素Ｂ去氧胆酸盐降低ꎮ①适应证:ＩＰＡ的经验治疗及确诊治疗ꎻ无法耐受两性霉素Ｂ去氧胆酸盐的患者ꎻ肾功能严重损害ꎬ不能使用两性霉素Ｂ常规制剂的患者ꎮ②药代动力学:非线性动力学ꎬ易在肝脏及脾脏中浓集ꎬ肾脏中则较少蓄积ꎬ半衰期为１００~１５０ｈꎮ③用法与用量:推荐剂量ＡＢＬＣ为５ｍｇ/ｋｇꎬＡＢＣＤ为３~４ｍｇ/ｋｇꎬＬ￣ＡｍＢ为３~５ｍｇ/ｋｇꎮ亦主张从低剂量开始逐渐增量ꎬ缓慢滴注ꎬ如耐受性良好ꎬ滴注时间可缩短至１~２ｈꎮ各种制剂的具体使用要求参见说明书ꎮ④注意事项:该药肾毒性显著降低ꎬ输液反应也大大减少ꎬ但仍需监测肝肾功能ꎮ６ ２㊀伊曲康唑(三唑类抗真菌剂ꎬ治疗曲霉菌引起的ＩＰＡꎬ静脉注射剂ꎬ以后口服液序贯使用ꎬ也可用口服液作曲霉病的预防治疗)㊀(１)药代动力学:采用β￣环糊精技术的口服液比胶囊剂的生物利用度大幅提高ꎮ蛋白结合率为９９％ꎮ血浆半衰期为２０~３０ｈꎮ在肺脏㊁肝脏㊁肾脏㊁肌肉及骨骼等组织中的浓度则比血药浓度高２~３倍ꎬ脑脊液中含量很低ꎮ经肝Ｐ４５０酶系广泛的代谢ꎬ代谢产物经胆汁和尿液排泄ꎬ其中羟基伊曲康唑具有和伊曲康唑同等的抗真菌活性ꎮ(２)用法与用量:ＩＰＡ的治疗:第１~２天ꎬ２００ｍｇꎬ静脉滴注ꎬ２次/ｄꎻ第３~１４天ꎬ２００ｍｇꎬ静脉滴注ꎬ１次/ｄꎬ输注时间不得少于１ｈꎻ之后序贯使用口服液ꎬ２００ｍｇꎬ２次/ｄꎬ直至症状改善和影像学上病灶基本吸收ꎮ预防治疗:口服液５ｍｇ/(ｋｇ ｄ)ꎬ疗程一般为２~４周ꎮ(３)注意事项:长期治疗时应注意对肝功能进行监护ꎬ避免与其他肝毒性药物合用ꎮ可能存在药物间相互作用ꎮ６ ３㊀伏立康唑(三唑类抗真菌剂ꎬ治疗曲霉菌引起的ＩＰＡ)㊀(１)药代动力学:呈非线性药代动力学ꎬ蛋白结合率为５８％ꎬ组织分布容积为４ ６Ｌ/ｋｇꎮ代谢受基因多态性调控ꎬ因而在亚洲人群中的药代动力学参数差异较大ꎻ经静脉给予３ｍｇ/ｋｇ的剂量后ꎬ半衰期为６~９ｈꎮ(２)用法与用量:负荷剂量为静脉给予６ｍｇ/ｋｇꎬ１次/１２ｈꎬ连用２次ꎻ输注速率不得超过每小时３ｍｇ/ｋｇꎬ在１~２ｈ内输完ꎮ维持剂量为静脉给予４ｍｇ/ｋｇꎬ１次/１２ｈꎻ治疗不耐受者将维持剂量降至３ｍｇ/ｋｇꎬ１次/１２ｈꎮ(３)注意事项:中至重度肾功能不全患者不得经静脉给药ꎮ患者在用药后发生短暂视觉障碍的比例可达到３０％ꎮ可能存在药物间相互作用ꎮ６ ４㊀泊沙康唑(一种新型三唑类广谱抗真菌药物ꎬ从伊曲康唑结构基础上衍生出来ꎬ目前只有口服制剂ꎬ可以治疗曲霉菌引起的ＩＰＡ)㊀药代动力学:５０~８００ｍｇ剂量范围内血药浓度和药时曲线下面积与剂量呈等比例增长ꎬ能够较好地透过血脑屏障ꎮ６ ５㊀卡泊芬净(棘白菌素类抗真菌剂ꎬ可以治疗曲霉菌引起的ＩＰＡ)㊀(１)药代动力学:血药浓度与剂量呈等比例增长ꎬ蛋白结合率>９６％ꎬ组织分布以肝脏为高ꎮ经肝脏及肾脏排泄ꎬ脑脊液中几乎不能检出ꎬ半衰期为４０~５０ｈꎮ(２)用法与用量:第１天７０ｍｇ/ｄꎬ之后５０ｍｇ/ｄꎬ输注时间不得少于１ｈꎬ疗程依患者病情而定ꎮ(３)注意事项:对严重肝功能受损的患者应避免用药ꎬ可能存在药物间相互作用ꎮ６ ６㊀米卡芬净(棘白菌素类另一抗真菌药ꎬ可以治疗曲霉菌引起的ＩＰＡ)㊀(１)药代动力学:血药浓度和药时曲线下面积与剂量成正比ꎬ半衰期为１３ ６ｈꎬ血浆蛋白结合率>９９％ꎮ在肺㊁肝㊁脾㊁肾等脏器浓度高ꎬ但很少进入脑脊液ꎮ(２)用法与用量:治疗ＩＰＡ一般用量为１００~１５０ｍｇꎬ１次/ｄꎬ静脉滴注ꎮ重症ＩＰＡꎬ可根据病情增加至３００ｍｇ/ｄꎮ总之ꎬＩＰＡ在临床上的表现各不相同ꎬ在诊治时需要结合患者的基础疾病㊁免疫功能㊁影像学和实验室检查结果ꎬ并结合以往使用激素和抗菌药物等情况综合考虑ꎬ一旦明确诊断或临床诊断为ＩＰＡ应该选择合适的抗真菌药物进行积极的治疗ꎮ参考文献１㊀中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)[Ｊ].中华内科杂志ꎬ２００６ꎬ４５(８):６９７－７００.２㊀中华医学会呼吸病学分会感染学组ꎬ中华结核和呼吸杂志编辑委员会.肺真菌病诊断和治疗专家共识[Ｊ].中华结核和呼吸杂志ꎬ２００７ꎬ３０(１１):８２１－８３４.３㊀中国侵袭性真菌感染工作组.血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准和治疗原则(第四次修订版)[Ｊ].中华内科杂志ꎬ２０１３ꎬ５２(８):７０４－７０９.４㊀周㊀新.国内外侵袭性真菌病诊治指南的解读与比较[Ｊ].中华结核和呼吸杂志ꎬ２００９ꎬ３２(１２):９６２－９６４ꎬ８９６.５㊀ＷａｌｓｈＴＪꎬＡｎａｉｓｓｉｅＥＪꎬＤｅｎｎｉｎｇＤＷꎬｅｔａｌ.Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆａｓｐｅｒｇｉｌｌｏ￣ｓｉｓ:ｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｏｆｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２００８ꎬ４６(３):３２７－３６０..６㊀ＤｅＰａｕｗＢꎬＷａｌｓｈＴＪꎬＤｏｎｎｅｌｌｙＪＰꎬｅｔａｌ.Ｒｅｖｉｓｅｄｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓｏｆｉｎ￣ｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｄｉｓｅａｓｅｆｒｏｍｔｈｅＥｕｒｏｐｅａｎＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＣａｎｃｅｒ/ＩｎｖａｓｉｖｅＦｕｎｇａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＧｒｏｕｐａｎｄｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＡｌｌｅｒｇｙａｎｄＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅＭｙｃｏｓｅｓＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ(ＥＯＲＴＣ/ＭＳＧ)ＣｏｎｓｅｎｓｕｓＧｒｏｕｐ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２００８ꎬ４６(１２):１８１３－１８２１.７㊀ＰａｔｔｅｒｓｏｎＴＦꎬＴｈｏｍｓｏｎＧＲ３ｒｄꎬＤｅｎｎｉｎｇＤＷꎬｅｔａｌ.Ｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅ￣ｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ:２０１６ｕｐｄａｔｅｂｙｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ[Ｊ].ＣｌｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１６ꎬ６３(４):ｅ１－ｅ６０.８㊀ＤｅｎｎｉｎｇＤＷꎬＣａｄｒａｎｅｌＪꎬＢｅｉｇｅｌｍａｎ￣ＡｕｂｒｙＣꎬｅｔａｌ.Ｃｈｒｏｎｉｃｐｕｌｍｏ￣ｎａｒｙａｓｐｅｉｇｉｌｌｏｓｉｓ:ｒａｔｉｏｎａｌｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｕｒＲｅｓｐｉｒＪꎬ２０１６ꎬ４７(１):４５－６８.[收稿日期㊀２０１８－０８－２７][本文编辑㊀吕文娟㊀余㊀军]。