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摘要：肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。
近年来，随着分子生物学和生物技术的快速发展，靶向治疗已成为肺癌治疗的重要手段。
本文将介绍肺癌的靶治疗方案，包括常见的靶点、靶向药物及其作用机制，以及治疗方案的选择和实施。
一、引言肺癌是一种起源于支气管黏膜或腺体的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内持续上升。
目前，肺癌的治疗方法主要包括手术、放疗、化疗和靶向治疗等。
其中，靶向治疗因其针对性强、副作用小等优点，在肺癌治疗中占有越来越重要的地位。
二、肺癌的靶点1. EGFR（表皮生长因子受体）EGFR是一种跨膜蛋白，其过度表达与肺癌的发生、发展密切相关。
EGFR靶向药物主要通过抑制EGFR的活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
2. ALK（间变性淋巴瘤激酶）ALK是一种融合基因，其阳性表达主要见于非小细胞肺癌（NSCLC）。
ALK靶向药物通过抑制ALK的活性，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
3. ROS1（ROS家族蛋白1）ROS1是一种跨膜蛋白，其融合基因表达主要见于NSCLC。
ROS1靶向药物通过抑制ROS1的活性，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
4. BRAF（B-raf proto-oncogene, serine/threonine kinase）BRAF是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其突变与NSCLC的发生、发展密切相关。
BRAF靶向药物通过抑制BRAF的活性，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。
5. KRAS（人类 Kirsten 致癌基因）KRAS是一种GTP结合蛋白，其突变与NSCLC的发生、发展密切相关。
KRAS靶向药物通过抑制KRAS的活性，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
三、靶向药物及其作用机制1. EGFR抑制剂常见的EGFR抑制剂包括吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。
这些药物通过抑制EGFR的酪氨酸激酶活性，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
2. ALK抑制剂常见的ALK抑制剂包括克唑替尼、阿来替尼、恩沙替尼等。
尼达尼布作用靶点
尼达尼布（Nedanib）是一种口服治疗肺癌的靶向药物，属于多酰胺酶抑制剂。
它作用于特定的信号通路，控制肿瘤细胞的生长和分裂，从而达到抑制癌症的效果。
尼达尼布的作用靶点主要包括以下几个步骤：
1.抑制EGFR基因突变。
EGFR基因突变是引起大部分肺癌的原因之一，在这种情况下肿瘤细胞会不受控制地生长和分裂，从而形成肿瘤。
尼达尼布可以抑制EGFR基因突变，从而控制肿瘤的生长和扩散。
它能针对多种EGFR突变，包括L858R、19del和21L858等等。
2.抑制ALKE突变。
ALKE基因突变也是引起肺癌的一种原因，尼达尼布能够抑制它的活性，控制肿瘤的生长和分裂。
3.抑制ROS1突变。
ROS1突变也是引起肺癌的一种原因，尼达尼布能够抑制其活性，控制肿瘤的生长和分裂。
4.抑制VEGFR、PDGR等活性。
VEGFR和PDGR是肿瘤血管生长的重要因素，尼达尼布能够抑制它们的活性，从而控制肿瘤血管的生长和扩散，降低肿瘤生长的速度。
5.抑制RAS-MAPK通路。
RAS-MAPK通路是多种肿瘤细胞的生长和分裂的信号通路，尼达尼布能够抑制这一通路的活性，从而控制肿瘤的生长和扩散。
总之，尼达尼布作为口服肺癌靶向药物，其作用靶点非常广泛，包括EGFR、ALKE、ROS1、VEGFR、PDGR和RAS-MAPK等信号通路，从而有效地控制了肿瘤的生长和扩散。
在使用尼达尼布治疗肺癌时，需要注意遵医嘱，采取正确的剂量和方法，以便获得最佳的治疗效果。
肺癌分子靶向药物治疗的研究进展分子靶向治疗是指针对参与肿瘤发生、发展过程的细胞信号转导和其他生物学途径的治疗手段，具有高效和低不良反应的特点。
随着近年来肿瘤相关研究的不断进步，在恶性肿瘤的个体化治疗和靶向治疗方面取得了令人瞩目的进展。
本文主要针对肺癌的分子靶向治疗研究进展进行概括总结。
标签：肺癌；血管内皮生长因子受体；表皮生长因子受体；肿瘤干细胞；肿瘤抑制基因肺癌是当前发病率和死亡率最高的肿瘤之一，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会。
目前，肿瘤化疗已经处于治疗瓶颈，毒副反应大，有效率低，5年生存率不足15%。
近年来发展起来的靶向治疗，具备高效、低副反应等特点，已成为目前肺癌治疗的研究热点。
其作用靶点包括细胞内信号转导通道中重要的蛋白质、酶、细胞表面的生长因子受体，而广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化、凋亡、迁移、浸润、淋巴结转移、全身转移等过程的从DNA到蛋白酶水平的任何亚细胞分子。
1 血管内皮生成因子（VEGF）VEGF是一种细胞因子，它能诱导内皮细胞增生、蛋白酶的表达、抗内皮细胞凋亡和细胞重组，最终形成毛细血管。
在病理血管生成方面，它还能增强血管的通透性，形成不成熟的血管网络。
血管上皮生长因子能够刺激血管内皮细胞的增生，在大多数人体肿瘤组织中，VEGF的表达大大高于其他正常组织[1]。
研究证实贝伐单抗以VEGF作为靶点，具有一定的抗肿瘤作用[2]。
VEGF家族包含6个生长因子（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E以及胎盘生长因子）和3个受体（VEGFR-1、VEGFR-2（KDR/FIk.1）和VEGFR-3）。
VEGF 的过度表达与肿瘤进展及不良预后相关。
目前针对VEGF途径的治疗包括抗VEGF单克隆抗体和VEGFR-TKI两大类。
1.1贝伐单抗（Bevacizumab）Bevacizumab即重组人抗VEGF单克隆抗体，可与VEGFR结合，阻断肿瘤血管的细胞信号转导，抑制肿瘤血管生长，抑制肿瘤细胞。
肺癌靶向药物皮疹米诺环素疗效观察（原创实用版）目录1.引言：肺癌的严重性和传统治疗的局限性2.靶向药物在肺癌治疗中的应用3.皮疹米诺环素在肺癌靶向治疗中的疗效观察4.皮疹米诺环素的作用机制5.皮疹米诺环素的不良反应及处理方法6.结论：皮疹米诺环素在肺癌靶向治疗中的前景和挑战正文1.引言肺癌是全球癌症死亡率最高的疾病之一，给患者和家庭带来了极大的痛苦。
传统的肺癌治疗手段包括手术、化疗和放疗等，但疗效有限且副作用较大。
近年来，随着分子生物学研究的深入，肺癌的靶向治疗取得了显著进展，为患者带来了新的希望。
2.靶向药物在肺癌治疗中的应用肺癌靶向药物主要针对肿瘤细胞的特定基因突变，从而抑制肿瘤生长和扩散。
与传统化疗相比，靶向药物具有疗效更好、副作用更小的优势。
目前，临床上应用的肺癌靶向药物包括 EGFR 抑制剂、ALK 抑制剂、ROS1 抑制剂等。
3.皮疹米诺环素在肺癌靶向治疗中的疗效观察皮疹米诺环素（Dabrafenib）是一种 BRAF 抑制剂，主要用于治疗BRAF V600 突变的肺癌患者。
研究发现，皮疹米诺环素对这类肺癌患者具有较好的疗效，可显著延长患者的无进展生存期和总生存期。
同时，与传统化疗相比，皮疹米诺环素的副作用更小，患者生活质量更高。
4.皮疹米诺环素的作用机制皮疹米诺环素通过抑制 BRAF 蛋白的活性，进而阻断 MAPK 信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
BRAF 突变在肺癌患者中较为常见，尤其是非小细胞肺癌患者。
因此，皮疹米诺环素在肺癌靶向治疗中具有广泛的应用前景。
5.皮疹米诺环素的不良反应及处理方法尽管皮疹米诺环素的副作用相对较小，但部分患者仍可能出现皮肤毒性、发热、关节痛等不良反应。
针对这些不良反应，临床医生应密切监测患者的病情，并根据需要采取相应的处理措施，如调整药物剂量、给予对症治疗等。
6.结论皮疹米诺环素在肺癌靶向治疗中具有较好的疗效和较小的副作用，为肺癌患者带来了新的治疗选择。
肺癌治疗除了常规的手术、放疗、化疗、和中医中药治疗外，现在还有一个可以直接作用与病变细胞
的分子靶向治疗。
分子靶向治疗是指针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子，通过特异性阻断肿瘤细胞的信号传导，
来控制其基因表达和改变生物学行为，或是通过阻止肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤细胞的生长和繁殖，发
挥抗肿瘤作用。
目前临床上分子靶向治疗主要分为以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的治疗和以肿瘤血管生成(VGFR)
为靶点的治疗，主要包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)--吉非替尼、厄洛替尼、抗
EGFR单克隆抗体--西妥昔单抗以及抗VEGF/VEGFR单克隆抗体--贝伐单抗、抗血管内皮细胞制剂--人血管
内皮抑素(恩度)等。
靶向治疗的效果要看肿瘤的病理类型，一般是针对于腺癌的患者。如果基因检测EGFR阳性的患者有
效率可以有70%左右，如果EGFR阴性的患者，有效率大约有1-30%。所以靶向药物的选择性是比较强的。
肺癌的靶向治疗是目前为止比较成熟的治疗方法。但在决定做靶向治疗之前，我们建议一定要做基因
检测，这样才能知道分子靶向药物能不能起到最大效果。
目前的肺癌靶向药物成熟的有两种：特罗凯(厄洛替尼)和易瑞沙(吉非替尼)，前者一个月约18500元，
后者一月约15000，前者理论上的作用靶点比后者多，肺的血药浓度高。
浅谈肺癌靶向药物的副作用肺癌靶向药物的问世，给广大的肺癌患者带来了希望，它是近年来才发展起来的新兴肿瘤治疗方式。
与毒副作用很大的化疗相比，肺癌的分子靶向药物疗法最显着优势就是能够针对已经明确的致癌位点，从而进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。
不过，肺癌患者在长期使用靶向疗法过程中也可能会出现一定的不良反应。
肺癌靶向药物常见的副作用是腹泻、痤疮样皮疹、瘙痒、皮肤干燥，一般见于服药后一个月内，通常是可逆的。
最主要的是两个，一个是所谓皮肤的皮疹反应，有的是痤疮样表现。
另外一个就是轻度腹泻，有部分病人不能耐受腹泻而停药。
有一部分肺癌患者在接受某些靶向药物后会出现间质性肺炎，一旦确诊应当立即停药，因为这是一个较容易导致病人死亡的并发症。
重度痤疮是肺癌靶向药物副作用中最主要的一个。
出现痤疮样皮疹之后难受的不只是瘙痒，如果抓破了还继续原剂量治疗，就会容易出现皮肤感染。
其实还有很多临床研究数据表明，出现皮疹不是坏事，一方面证明你是受益人群，另外目前也有了很好的治疗手段。
腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断、疗效降低。
一项吉非替尼治疗进展期非小细胞肺癌（NSCLC）的回顾性研究表明，EGFR突变状态与腹泻无明确相关性。
而另一项研究的多变量分析显示，腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素，是判断临床获益的重要指标。
索拉非尼给药后首次腹泻出现时间较早，多在开始用药第1周出现，为轻中度（1级或2级）。
增加索拉非尼剂量，腹泻发生率相应增加，中断给药后，腹泻几天内即可停止。
这些副作用较之放化疗微之甚微，所以靶向治疗是在选择肺癌治疗时的最佳方案。
只要是药物就会有正面作用和负面效应。
那么肺癌靶向治疗药物的副作用同样也存在。
另外，除了我们较熟悉的皮肤反应、心脏毒性、高血压和肺纤维化之外，还有一些不良反应也应引起我们的重视，如血栓栓塞、出血、胃肠道穿孔、伤口愈合综合征、免疫抑制、肝脏毒性、血液学毒性、甲状腺功能减退和脂肪酶、淀粉酶升高等，这些都会引发严重的后果。
EGFR 突变 EGFR又叫 HER1 或者 ErbB1，是 ErbB 受体家族四大成员之一。EGFR 过分频繁表达能激活下游重要的信号通路（如 ALK），从而导致细胞增殖，存活，转移及血管生成等。因此，在 NSCLC 的研究中，EGFR 一直是一个热点。像吉非替尼和厄洛替尼这样早期的小分子 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在刚问世时是面向所有既往接受过化疗的 NSCLC 患者的。而像阿法替尼（afatinib）和达克替尼（dacomitinib）这样新推出的 EGFR TKI 则在此基础上有了长足的发展。回顾性研究显示，亚裔、女性、腺癌、既往少量 / 无吸烟史等临床特点可以增加 EGFR TKI 治疗的敏感率。这个结论的分子基础是，18-21 号外显子突变（最常见的是 19 号外显子的缺失和 21 号外显子上的 L858R 位点突变）能编码出大量 EGFR 酪氨酸激酶，上述突变分别占总突变情况的 45% 和 40%。另外还有 18 号外显子的突变及 20 号外显子的插入突变，占总突变情况的 5%-10%。18 号外显子的突变能增加 EGFR TKI 的敏感性，而 20 号外显子的突变却会导致 EGFR TKI 原发耐药。EGFR 突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的东亚人拥有 EGFR 基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人，这项比例高达 50-60%。多项研究表明，对于初发的敏感性 EGFR 突变的 NSCLC 患者，应用 TKI 治疗在反应率（ORR）、无进展生存期（PFS）和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究（IPASS）结果表明，对于经选择的 NSCLC 患者，吉非替尼效果优于紫杉醇 + 卡铂的化疗。但对于 EGFR 野生型患者，TKI 治疗效果并不理想， 个月的 PFS 完败于化疗组的 个月。在其他随机研究中，吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有 EGFR 基因突变患者的 ORR 和 PFS。这些研究为晚期 NSCLC 的合理治疗提供了依据。因此，晚期 NSCLC 患者应常规进行 EGFR 基因检测，并根据突变情况选择是否行 EGFR TKI 一线治疗。一般情况下患者对 EGFR TKI 耐受性良好。EGFR TKI 常见的副作用包括痤疮形式皮疹，皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗，很少出现 3 级 -4 级不良反应，故较少出现调整剂量和停药。坏消息是，所有接受 TKI 治疗的患者最终会出现耐药，并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是，人们经过反复活检已经发现了 TKI 治疗耐药的部分分子机制。比如，大约有 50% 的获得性耐药患者身上出现了前文提及的 20 号外显子（T790M）变异。此外，MET 扩增（5%）、HER-2 扩增（8%）、PI3K 突变（5%）及 NSCLC 转变为小细胞肺癌（18%）等也是常见的耐药机制。基于此，新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径，如 T790M、HER2、MET 及 PI3KCA 等。比如第二代的不可逆 EGFR TKI 阿法替尼和达克替尼是泛 ErbB 抑制剂。这意味着他们能在抑制 EGFR 突变表达的同时还能抑制 T790M 耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人，不过阿法替尼和达克替尼治疗一代 EGFR TKI 耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代 EGFR TKI 治疗过的晚期非小细胞肺癌患者 OS 与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中，阿法替尼已被推荐作为 EGFR 突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明，CO-1686 和 AZD9291 对经一代 EGFR TKI 治疗过，且 T790M 变异的晚期非小细胞肺癌患者，ORR 分别达到 58% 和 64%。这些结果进一步证明了在 疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。
棘皮动物微管相关蛋白样 4 与间变淋巴瘤激酶融合基因（EML4-ALK）基因重组 EML4和ALK两个基因分别位于人类 2号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。因此，EML4-ALK 是新发现的肺腺癌驱动基因。ALK 基因重组并不多见，仅占非小细胞肺癌的 4%-7%。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌。约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变。而且，EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。ALK 抑制剂包括克唑替尼（crizotinib）、色瑞替尼（ceritinib）和 alectinib。在一项 III 期研究中，与化疗相比，克唑替尼用于初治的 ALK 基因突变的晚期 NSCLC 患者，其 ORR（45%：74%）和 PFS（7 个月： 个月）均有显著提高。在另一项 III 期研究中，克唑替尼用于经治的 ALK 基因突变的晚期 NSCLC 患者的临床疗效也明显优于单药化疗（ORR 65%：20%；PFS 个月：3 个月）。克唑替尼的多种耐药机制也慢慢被报道。如二次突变的 ALK 酪氨酸激酶结构域（最常见的是 L1196M 突变），ALK 拷贝数增加，以及新的驱动基因出现（如 EGFR 和 KRAS 突变）等。对耐药机制的理解决定着未来靶向药物发展的方向。色瑞替尼是第二代的 ALK 抑制剂，可用于初治的或克唑替尼治疗失败的 ALK 阳性肿瘤。其对初治和克唑替尼治疗失败的患者的 ORR 分别为 66% 和 55%。最近，美国药品食品管理局（FDA）批准色瑞替尼用于 ALK 阳性的转移性非小细胞肺癌和克唑替尼治疗失败的非小细胞肺癌患者。在另一项临床试验里，alectinib 治疗 ALK 阳性的初治患者，ORR 可达惊人的 %。
ROS1染色体易位 ROS1全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。ROS1 染色体的易位可以激活 ROS1 激酶活性。ROS1 常常出现在从不吸烟的年轻人身上。通常的病理类型为腺癌。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。
BRAF基因突变 BRAF基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变。BRAF 基因突变更容易出现腺癌中，而 BRAF V600E 在女性和不吸烟的患者中更常见。BRAF 抑制剂有达拉菲尼（dabrafenib）和威罗菲尼（vemurafenib），他们对 BRAF V600E 突变的 NSCLC 患者有效。在 I/II 期研究中，达拉菲尼用于经治的 BRAF V600E 基因突变的 NSCLC 患者可以有 40% 的反应率和 60% 的疾病控制率。基于如此令人震惊的结果，FDA 授予达拉菲尼突破性疗法认定，用于既往接受过至少一次含铂化疗方案的 BRAF V600E 突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者。
MET过表达 MET是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，酪氨酸激酶的过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 - 间充质转化（EMT）等。大约 7% 的 NSCLC 患者可出现 MET 的过表达。初步数据表明，克唑替尼治疗 MET 过表达的非小细胞肺癌可有 33% 的反应率。而对于那些 MET 高度过表达的患者，反应率为 67%。
KRAS基因突变 KRAS是 RAS 家族的一员。KRAS 的突变会持续刺激细胞生长，并阻止细胞死亡，从而导致肿瘤的发生。伴有 KRAS 基因突变的 NSCLC 患者会有更高的复发和转移几率。腺癌、吸烟史及白色人种是 KRAS 突变的危险因素。目前并没有治疗 KRAS 基因突变的晚期非小细胞肺癌药物，各大公司的研究重点也都集中在 KRAS 的下游通路上，如 MEK。在一项随机研究中，口服的 MEK 抑制剂司美替尼（selumetinib）联合化疗用于经治的 KRAS 突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比，其 ORR(37%：0%)、PFS（ 个月： 个月）、OS（ 个月： 个月）均有了长足的进步。
HER-2基因突变 HER-2（又名 ErbB2）和 EGFR 一样，也是 ErbB 受体家族四大成员之一。HER-2 是一个增殖驱动，它在 NSCLC 中的异常表现为扩增、过表达和突变。在 NSCLC 中，HER-2 扩增和 HER-2 过表达大约占 20% 和 6%-35%，HER-2 突变占 1%-2%。大部分出现 HER-2 基因突变的 NSCLC 患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。虽然在乳腺癌中，HER-2 抑制剂（如曲妥珠单抗、帕托珠单抗和拉帕替尼等）对于 HER-2 阳性的患者有效，但是这并不适用于肺癌。一项研究对比了单独化疗与化疗联合曲妥珠单抗治疗 HER-2 阳性的非小细胞肺癌，结果差异并没有统计学意义。目前仍有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗 HER-2 阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。
RET易位 RET基因可以与 CCDC6，KIF5B，NCOA4 和 TRIM33 等易位融合。这种现象可以在 1% 的腺癌患者中发生。但对于年轻的，不吸烟的患者来说，概率可以提升到 7%-17%。卡博替尼（cabozantinib）、凡德他尼（vandetanib）、舒尼替尼（sunitinib）和普纳替尼（ponatinib）等酪氨酸激酶抑制剂早已被批准应用于 RET 阳性的其他肿瘤。而对于非小细胞肺癌的临床试验也正在紧锣密鼓的进行当中。另外，瑞戈非尼（regorafenib）和 lenvatinib 也是 RET 抑制剂。
NTRK1（神经营养酪氨酸激酶 1 型受体）基因融合 NTRK1基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。MRRIP-NTRK1 及 CD74-NTRK1 融合都可以导致结构性的 TRKA 激酶活性的改变，从而发挥癌基因的作用。据报道，约有 3% 的没有其他已知癌基因突变的 NSCLC 患者肿瘤中可以发现 NTRK1 基因融合现象。NTRK1 抑制剂正在临床试验阶段，如克唑替尼、ARRY-470 和来他替尼（lestaurtinib）。
