非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展
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贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种针对肿瘤药物靶向治疗，也被称为PD-1抑制剂。
它通过抑制免疫抑制分子PD-1（程序死亡配体1）的结合，来激活T细胞，从而增强免疫系统对癌细胞的攻击能力。
贝伐珠单抗已经被广泛应用于多种恶性肿瘤的治疗中，并取得了显著的临床效果。
在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，贝伐珠单抗也展现出了巨大的潜力。
NSCLC是一种发病率和死亡率较高的恶性肿瘤，对传统治疗方法的效果有限。
而贝伐珠单抗的出现，为这些患者带来了新的希望。
在过去的几年里，关于贝伐珠单抗应用于NSCLC的研究取得了令人瞩目的进展，不仅在临床治疗效果方面有了明显的突破，而且在治疗策略和机制方面也有了深入的认识。
本文将对贝伐珠单抗在NSCLC治疗中的研究进展进行综述。
一、临床疗效贝伐珠单抗在NSCLC的临床治疗中展现出了出色的疗效。
多项临床试验证实，贝伐珠单抗在一线治疗、二线治疗以及后线治疗中均表现出了显著的生存期延长和生活质量提高的效果。
KEYNOTE-024、KEYNOTE-042和KEYNOTE-189等临床试验证实了贝伐珠单抗在NSCLC一线治疗中的显著疗效，使其成为了一线治疗的标准选择之一。
在NSCLC的二线治疗中，CheckMate-017和CheckMate-057等临床试验也证实了贝伐珠单抗的显著疗效。
在患者中，贝伐珠单抗的应用可以有效延长患者的生存期，提高生活质量，并且副作用相对较小，受到了患者和医生的一致好评。
在晚期NSCLC的后线治疗中，贝伐珠单抗也成为了一种重要的治疗选择。
Keytruda和Opdivo等贝伐珠单抗药物在治疗难治性NSCLC患者的临床试验中表现出了良好的疗效，为这部分患者带来了新的治疗机会。
贝伐珠单抗在NSCLC的临床治疗中展现出了出色的疗效，为患者带来了新的治疗希望，也为临床治疗提供了新的选择。
二、治疗策略除了临床疗效显著外，贝伐珠单抗在NSCLC治疗中的治疗策略也在不断丰富和完善。
VEGF在非小细胞肺癌中的作用及靶向治疗应用新进展
有 ３个 成 员 ， 别 为 Ｖ Ｇ Ｒ 、 Ｅ Ｆ ２ Ｖ Ｇ Ｒ 。 Ｖ Ｇ Ｒ 分 行 为 自身 的复杂性使统计实验结果 其
不确定性增加 。
３ 靶 向药 物 开 发 应 用 目前 进 展
与 Ｖ Ｇ — 高亲 和力 ， 它对 下 游 酪氨 酸激 酶 活性 仅 为 Ｅ ＦＡ有 但
随 着 血 管 内皮 生 长 因 子 （ Ｅ Ｆ） 用 的 深 入 认 识 和 血 管 靶 Ｖ Ｇ 作
向治疗策略的临床实践 ， 以抗新生血管为核心 的靶 向治疗取 得可喜进展 ， 本文就 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的作用机 理及 应用 现状和前 景作
一
论述 。
１ Ｖ ＧＦ家 族 Ｅ
过程 中起到一定作用 。 免疫组化研究显示 ， Ｅ Ｆ因子在 Ｎ Ｃ Ｃ组织 中有显著 ＶＧ ＳＬ 高水平表达 ， 说明 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与肺癌 的生长密切相关 。多项统计
［ ］Ｂｒ Ｍ， ａｈｔ Ｊ Ｍｕｅｂ ， ｔ １ ｕｒｎ ｉｓ ｈｓ ｎｔｅｂ ｌ ２ ｉ Ｄ Ｂ ｒａ ， ｒｅｅＬ ｅ ａ．Ｃ ｒ ｔｎｉ ｔｏ ｉ － ｋ ｏ ｅ ｇ ｈ ｏ ｏｙａｄｃｉｉ ｌ ｓｅｔｏ Ｅ Ｆｒｇｌｔｎ［ ］ ａｃＥ ｄｖｓｕａ ｇ ｎ ｌ ｃ ｐｃｓ ｆ Ｇ ｕ ａｉ Ｊ ．Ｖ ｓ ｎｏａｃｌ ｎ ａａ Ｖ ｅ ｏ ｒ
极的效果 。
１ 要低 ， 但是它具有 强 大的 酪氨酸激 酶 活性 ， 血管 生成 的 在 调控 、 促有丝分裂信号 和渗 透性 放大效应等环节起着 主要 作
用 。Ｖ Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ３则 与 淋 巴 系统 的 生 长 发 展 相 关 … 。 ２ Ｖ Ｆ在 肿 瘤 发 生 中 的 机 制 及 对 预 后 的 影 响 ＥＧ
有研究认为 ， Ｅ Ｆ水平可以作为 Ｎ Ｃ Ｃ预后的独立预测 因 ＶＧ ＳＬ 子 。但是 ， 亦有相 当数量 的研究未 能得出与之 一致 的结 论 。肺癌本身是多基 因共同改变产生的疾 病 ， 它受多个细胞
不确定性增加 。
３ 靶 向药 物 开 发 应 用 目前 进 展
与 Ｖ Ｇ — 高亲 和力 ， 它对 下 游 酪氨 酸激 酶 活性 仅 为 Ｅ ＦＡ有 但
随 着 血 管 内皮 生 长 因 子 （ Ｅ Ｆ） 用 的 深 入 认 识 和 血 管 靶 Ｖ Ｇ 作
向治疗策略的临床实践 ， 以抗新生血管为核心 的靶 向治疗取 得可喜进展 ， 本文就 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ的作用机 理及 应用 现状和前 景作
一
论述 。
１ Ｖ ＧＦ家 族 Ｅ
过程 中起到一定作用 。 免疫组化研究显示 ， Ｅ Ｆ因子在 Ｎ Ｃ Ｃ组织 中有显著 ＶＧ ＳＬ 高水平表达 ， 说明 Ｖ Ｇ Ｅ Ｆ与肺癌 的生长密切相关 。多项统计
［ ］Ｂｒ Ｍ， ａｈｔ Ｊ Ｍｕｅｂ ， ｔ １ ｕｒｎ ｉｓ ｈｓ ｎｔｅｂ ｌ ２ ｉ Ｄ Ｂ ｒａ ， ｒｅｅＬ ｅ ａ．Ｃ ｒ ｔｎｉ ｔｏ ｉ － ｋ ｏ ｅ ｇ ｈ ｏ ｏｙａｄｃｉｉ ｌ ｓｅｔｏ Ｅ Ｆｒｇｌｔｎ［ ］ ａｃＥ ｄｖｓｕａ ｇ ｎ ｌ ｃ ｐｃｓ ｆ Ｇ ｕ ａｉ Ｊ ．Ｖ ｓ ｎｏａｃｌ ｎ ａａ Ｖ ｅ ｏ ｒ
极的效果 。
１ 要低 ， 但是它具有 强 大的 酪氨酸激 酶 活性 ， 血管 生成 的 在 调控 、 促有丝分裂信号 和渗 透性 放大效应等环节起着 主要 作
用 。Ｖ Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ３则 与 淋 巴 系统 的 生 长 发 展 相 关 … 。 ２ Ｖ Ｆ在 肿 瘤 发 生 中 的 机 制 及 对 预 后 的 影 响 ＥＧ
有研究认为 ， Ｅ Ｆ水平可以作为 Ｎ Ｃ Ｃ预后的独立预测 因 ＶＧ ＳＬ 子 。但是 ， 亦有相 当数量 的研究未 能得出与之 一致 的结 论 。肺癌本身是多基 因共同改变产生的疾 病 ， 它受多个细胞
非小细胞肺癌的多靶点联合靶向治疗进展
１ 阻断 Ｖ Ｅ ＧＦ Ｒ和 Ｅ ＧＦ Ｒ 信 号 通 路 的 药 物 联 合 应 用
肺 癌是世界发病率 最高 的恶性 肿瘤 之一 ， 每 年 新 增 病 例
超过 １ ０ ０万， 其 病 理 类 型 ８ ０ Ｃ Ｌ Ｃ ） 。 由 于非 小 细 胞 肺 癌 发 病 隐 匿 ， 被 诊 断 时 往 往 已 经 是 晚期 ， 错 过 了早 期 的 最 佳 手 术 治 疗 期 ， 因而 一 般 只 能 靠 化 疗
１ ． １ 联合阻 断 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信 号 通 路 的药 物 治 疗 非 小 细
来 减 轻 患 者 的 痛 苦 和 提 高 生 活 质 量 。然 而 ， 尽 管 化 疗 有 一 定
鼠模 型 血 清 组 胺 的 影 响 ［ Ｊ ］ ．云 南 中 医 中药 杂 志 ， ２ ０ １ ０， ３ １ （ ６） ：
５１— ５ ３
・１ ３ ６ ３・
［ ２ ７］Ｂ ｏ ｕ ｓ ｑ ｕ ｅ ｔ Ｊ ， Ｋ ｈ ａ ｈ ａ ｅ ｖ Ｎ， Ｃ ｒ ｕ ｚ Ａ Ａ， ｅ ｔ ａ １ ．Ａ ｌ ｌ ｅ ｒ ｇ ｉ ｃ Ｒ ｈ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｉ ｔ ｓ ｉ ｍ—
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ３ Ａｐ ｒ ，２ ２ （ １ ２ ）
７ ６ ６
［ ２ ９］张乃 元 ． 针 刺 对 过 敏 性 鼻 炎 大 鼠 免 疫 调 节 作 用 机 制 的 研 究
［ Ｄ］ ．广 卅 Ｉ 中医 药 大 学 ， ２ ０ １ １
肺 癌是世界发病率 最高 的恶性 肿瘤 之一 ， 每 年 新 增 病 例
超过 １ ０ ０万， 其 病 理 类 型 ８ ０ Ｃ Ｌ Ｃ ） 。 由 于非 小 细 胞 肺 癌 发 病 隐 匿 ， 被 诊 断 时 往 往 已 经 是 晚期 ， 错 过 了早 期 的 最 佳 手 术 治 疗 期 ， 因而 一 般 只 能 靠 化 疗
１ ． １ 联合阻 断 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ和 Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ信 号 通 路 的药 物 治 疗 非 小 细
来 减 轻 患 者 的 痛 苦 和 提 高 生 活 质 量 。然 而 ， 尽 管 化 疗 有 一 定
鼠模 型 血 清 组 胺 的 影 响 ［ Ｊ ］ ．云 南 中 医 中药 杂 志 ， ２ ０ １ ０， ３ １ （ ６） ：
５１— ５ ３
・１ ３ ６ ３・
［ ２ ７］Ｂ ｏ ｕ ｓ ｑ ｕ ｅ ｔ Ｊ ， Ｋ ｈ ａ ｈ ａ ｅ ｖ Ｎ， Ｃ ｒ ｕ ｚ Ａ Ａ， ｅ ｔ ａ １ ．Ａ ｌ ｌ ｅ ｒ ｇ ｉ ｃ Ｒ ｈ ｉ ｎ ｉ ｔ ｉ ｓ ａ ｎ ｄ ｉ ｔ ｓ ｉ ｍ—
现 代 中西 医结 合 杂 志 Ｍｏ ｄ ｅ ｒ ｎ Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｔ ｅ ｇ ｒ ａ ｔ ｅ ｄ Ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｌ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ ａ ｎ ｄ Ｗｅ ｓ ｔ ｅ ｒ ｎ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ ２ ０ １ ３ Ａｐ ｒ ，２ ２ （ １ ２ ）
７ ６ ６
［ ２ ９］张乃 元 ． 针 刺 对 过 敏 性 鼻 炎 大 鼠 免 疫 调 节 作 用 机 制 的 研 究
［ Ｄ］ ．广 卅 Ｉ 中医 药 大 学 ， ２ ０ １ １
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
小分子EGFR-TKIs在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
胡亚南
【期刊名称】《药物资讯》
【年(卷),期】2024(13)1
【摘要】小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor tyrosine kinase in-hibitor, EGFR-TKI)在治疗伴有EGFR突变的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)中获得了巨大的临床收益。
但患者经过一段时间EGFR-TKIs治疗,不可避免的出现获得性耐药。
本文主要对小分子EGFR-TKIs在NSCLC治疗中的研究进展及进行综述,为该类药物的临床使用及未来的研究方向提供参考。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】胡亚南
【作者单位】南京知和医药科技有限公司南京
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.小分子化合物(EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌疾病进展后停药与继续原药维持的30例观察
2.非小细胞肺癌小分子化合物（EGFR-TKI）靶向治疗疾病进展后与化疗交替治疗的临床治疗效果分析
3.放疗同步EGFR-TKI治疗与先放疗后EGFR-TKI治疗在EGFR基因突变型非小细胞肺癌脑转移中的应用效果对比
4.EGFR-TKIs与二甲双胍联合治疗在非小细胞肺癌EGFR-TKIs获得性耐药中的研究进展
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靶向治疗在肺癌中的最新进展与应用
靶向治疗在肺癌中的最新进展与应用近年来，肺癌作为全球最常见的恶性肿瘤之一，给人们的健康带来了巨大的威胁。
针对肺癌的治疗手段也在不断发展，靶向治疗作为一种新兴的治疗方法，在肺癌治疗中取得了令人瞩目的进展。
本文将介绍肺癌靶向治疗的最新进展与应用，着重探讨其在临床实践中的意义。
一、肺癌靶向治疗的概念和原理靶向治疗是指利用特定的药物或治疗方法，以针对肿瘤细胞表面的特定分子靶点，阻断或抑制肿瘤生长和扩散的治疗策略。
肺癌的靶向治疗主要通过识别和干扰与肺癌细胞增殖、生存和转移相关的特定分子通路及其信号传导来达到治疗的目的。
二、EGFR靶向治疗的突破EGFR (表皮生长因子受体)是一种表达在肺癌细胞表面的受体蛋白，与肺癌的发生、发展密切相关。
针对EGFR的靶向治疗药物，如吉非替尼和厄洛替尼等，已经在临床治疗中取得了显著的突破。
EGFR基因突变是EGFR靶向治疗的关键预测因子。
研究发现有15%至20%的非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者存在EGFR基因突变，这部分患者对EGFR靶向治疗药物敏感。
目前，EGFR基因突变检测已成为NSCLC治疗的一项重要内容。
三、ALK靶向治疗的进展除了EGFR，ALK (无鞭毛胞浆质酪氨酸激酶)也是肺癌中的一个重要靶点。
ALK基因融合是导致肺腺癌发生的关键基因变异。
针对ALK 的靶向治疗药物，如克唑替尼和艾塞那肽等，在治疗ALK融合阳性肺腺癌中显示出明显的疗效。
ALK融合阳性肺腺癌是NSCLC的一个重要亚型。
通过ALK基因检测，可以确定患者是否适合接受ALK靶向治疗。
目前，ALK靶向治疗已经成为该亚型肺癌的标准治疗方法之一。
四、免疫检查点抑制剂的应用免疫检查点抑制剂作为一种新的免疫治疗药物，对于那些对传统化疗不起效的肺癌患者具有重要的意义。
免疫检查点抑制剂通过抑制肿瘤细胞与免疫细胞之间的信号通路，激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤。
帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌
帕博利珠单抗与放疗、化疗的联合应用
帕博利珠单抗与放疗的联合应用
通过联合使用帕博利珠单抗和放疗 ，可以提高治疗效果，减少肿瘤复 发率。
帕博利珠单抗与化疗的联合应用
联合使用帕博利珠单抗和化疗可以增 强药物疗效，降低治疗副作用。
帕博利珠单抗在综合治疗中的作用
帕博利珠单抗作为免疫治疗药物，在 综合治疗中发挥重要作用，提高患者 生存率。
帕博利珠单抗治疗 非小细胞肺癌
01 04
02 05
03 06
帕博利珠单抗简介
帕博利珠单抗的来源
帕博利珠单抗的来源
解释内容一：帕博利珠单抗是一种 人源化单克隆抗体，由美国生物技 术公司Medarex研发。
帕博利珠单抗的应用领域
解释内容二：帕博利珠单抗主要用于 治疗多种癌症，如乳腺癌、结肠癌和 胃癌等。
由于帕博利珠单抗价格昂贵，部分患者无 法承担，导致社会公平性问题凸显。
帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌对 医疗资源的影响
帕博利珠单抗的使用增加了医疗资源的消 耗，对医疗机构和医护人员提出了更高的 要求。
感谢观看
帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的 适应症
帕博利珠单抗适用于特定基因突 变的非小细胞肺癌患者，对于其 他类型的肺癌可能无效或效果较 差。
帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌的优势
01
帕博利珠单抗的治疗效果
帕博利珠单抗能够显著提高非小细胞肺癌 患者的生存率和生活质量。
02
帕博利珠单抗的安全性
帕博利珠单抗的副作用相对较小，对患者的 身体健康影响较小。
帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌可 能会引发一些常见的并发症，如肺 炎、皮疹、疲劳等。
处理帕博利珠单抗治疗非小细胞肺癌 并发症的方法
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
晚期非小细胞肺癌一线靶向治疗现状及进展68页PPT
Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Avastin 15mg/kg every 3 weeks + CG 6
PD
Two-stage design – Initially, 210 patients were randomised to one of the three arms (1:1:1) – following assessment, 1:1 randomisation continues to the CG-alone plus one CG + Avastin arm – no crossover allowed
12
18
24
30
36
Months
Sandler A, NEJM 2019
Gemcitabine-cisplatin +/- Avastin in NSCLC: a phase III trial
CG alone 6
Previously untreated, stage IIIb,
IV or recurrent NSCLC (n=830)
OS 高加索人(n=945)
亚裔(n=121) 腺癌(n=412)
11.3月 10.5月 17.6月 12.0月
鳞癌(n=347)
10.2月
B组(CV) 10.1月 9.1月 20.4月 10.2月
8.9月
P 0.0441 0.0025 0.4992 0.0673
0.0567
结论:联合治疗对高加索人总生存期的改善优于亚洲人， 而且独立于组织学分型，不过亚洲人总生存期较长
EGFR-TKI与化疗药物联合存在某些共同获益人群 EGFR-TKI与化疗药物存在拮抗的作用
非小细胞肺癌化疗及分子靶向治疗药物研究进展论文
非小细胞肺癌化疗及分子靶向治疗药物的研究进展【摘要】目的研究非小细胞肺癌化疗以及分子靶向治疗药物的进展情况。
方法选取我院2012年1月到2012年12月接收的癌症患者100例作为研究的对象，将全部患者分为术前化疗组与单纯的手术组，每组50例，并对化疗组实行非小细胞化疗，并给予分子靶向治疗药物，并对其治疗情况进行研究分析。
结果手术前化疗组中有31例患者得以痊愈，生存率是62%，手术组患者中有22例得以痊愈，生存率是44%，术前化疗组的治疗效果明显优于单纯手术组，两组存在明显的差异（p<005），具有统计学意义。
结论对肺癌患者实行非小细胞肺癌化疗，并对其使用分子靶向治疗药物，取得不错的疗效，值得在临床上大力推广。
【关键词】非小细胞肺癌；化疗；分子靶向治疗药物doi：103969/jissn1004-7484（s）201306740 文章编号：1004-7484（2013）-06-3421-02近年来，在全球范围内的非小细胞肺癌发病率不断上升，每年的新增病例达到了120万，对人们的身体健康造成极大的伤害[1]。
非小细胞肺癌治疗后的效果较差，进行治疗的患者，其生存期只有4-5月，而一年的生存率只有10%[2]。
现今，临床上治疗非小细胞肺癌的方法主要是使用放化疗和分子靶向治疗。
本文将对我院2012年1月到2012年12月接受的100例肺癌患者实行化疗以及分子靶向治疗，并对其进展进行分析，现具体报告如下：1 资料与方法11 临床资料选取我院2012年1月到2012年12月接收的癌症患者100例其中男77例，女21例，年龄在39-77岁之间，平均年龄605岁。
将全部患者随机平均分为两组，分别是手术前的化疗组、单纯的手术组全部患者都有明确的细胞学以及病理学依据，患者在年龄、性格以及其他疾病方面没有任何差异，具有可比性。
12 方法对手术前的化疗组患者实行实行非小细胞化疗，并给予分子靶向治疗药物，之后再对患者进行手术治疗；对手术组的患者实行单纯的手术治疗，并对两组患者的治疗进展进行观察与研究。
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展
抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展随着医学技术的不断进步，针对肺癌的治疗方法也在不断更新。
抗血管生成药物作为肺癌治疗的一个重要方向，已经取得了一些重要的进展。
本文将重点介绍抗血管生成药物在非小细胞肺癌中的应用及研究进展。
一、抗血管生成药物的定义及作用机制抗血管生成药物是指能够延缓肿瘤血管新生和发育的药物。
它主要通过抑制肿瘤血管内皮细胞的生长、迁移和形成新的血管，从而阻断肿瘤的营养和氧气供应，导致肿瘤细胞的凋亡和生长受阻，达到抑制肿瘤生长和转移的作用。
目前主要的抗血管生成药物包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂、血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂和血管生成抑制因子（Angiopoietin）抑制剂等。
1. 抗血管生成药物与化疗联合应用目前临床上最常用的抗血管生成药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗和帕博利珠单抗等。
这些药物主要与化疗药物联合应用，通过抑制肿瘤血管生成和发育，增加化疗药物在肿瘤组织中的浓度，从而提高治疗效果。
研究表明，贝伐珠单抗与紫杉醇类化疗药物联合应用，可以显著提高非小细胞肺癌患者的生存期和缓解症状。
雷珠单抗与顺铂联合应用，也能够有效延长患者的生存期，并且减轻化疗的毒副作用。
帕博利珠单抗与卡铂联合应用，能够有效控制复发转移的非小细胞肺癌。
除了与化疗药物联合应用外，抗血管生成药物也可以作为单药治疗非小细胞肺癌。
研究发现，单药使用雷珠单抗或帕博利珠单抗，都能够显著延长患者的生存期和缓解症状，特别是对于不能耐受化疗的患者而言，抗血管生成药物的单药治疗效果更为明显。
1. 个体化治疗策略随着肿瘤分子生物学研究的不断深入，人们发现不同患者对抗血管生成药物的敏感性存在差异。
一些患者对抗血管生成药物能够产生较好的疗效，而另一些患者则能够产生抗药性。
针对不同患者个体化的治疗策略越来越受到重视。
目前，临床上已经开始尝试通过基因检测等手段来筛选对抗血管生成药物较为敏感的患者，从而实现个体化治疗。
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非小细胞肺癌治疗新靶点及其靶向治疗研究进展CSCO教育文集2014-09-13 发表评论分享作者：周彩存李嘉瑜同济大学附属上海市肺科医院肺癌是患病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一，主要由NSCLC(non-small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）组成，其中NSCLC占到肺癌80％以上。
在过去的几十年里，随着基因测序技术的不断发展和肿瘤相关信号通路研究的不断深入，越来越多的NSCLC已经被证实在分子水平存在驱动基因突变，从而导致肿瘤的发生,包括AKTI, ALK, BRAF, EGFR, HER2, KRAS, MEK1, MET, NRAS, PIK3CA, RET, ROS1等。
这些驱动基因突变会激活相关信号蛋白从而导致肿瘤的发生发展。
这种驱动基因突变几乎可以在所有组织学类型的NSCLC中找到（包括腺痛、鳞癌、大细胞癌），但很少同时发生于同一肿瘤。
不吸烟腺癌患者发生EGFR, HER2, ALK, RET和ROS1突变的概率相对较高。
根据大量临床试验及NCCN指南推荐：Cefitnib、Erlotinib和Afatinib等表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitors, TKI）作为EGFR突变NSCLC患者的一线治疗，Crizotinib作为ALK重排患者的一线治疗已毋庸质疑。
更为重要的是，很多针对其他少见基因突变的小分子靶向药物已被研发进入临床或临床前研究，这对于一部分肺癌患者来说无疑是令人鼓舞的消息。
尽管近几年来针对肺腺癌的驱动基因的探索及相应靶向药物的研发和临床应用研究进展很大，但对于肺鳞癌的驱动基因，我们知道得少之又少。
肺腺癌的驱动基因如EGFR, ALK, ROS1, RET等，很少或者还未在鳞癌中检测到，针对这些靶点的药物因而也无法应用于鳞癌患者，而鳞癌却在NSCLC中占25％左右。
为了能找到肺鳞癌更好的治疗策略，研究者们一直没有放弃对肺鳞癌驰动基因的探索和验证：随着测序技术的发展，近期研究发现肺鳞癌中存在着与肺腺癌不同的驱动基因，这些基因包括FGFRI, DDR2和PIK3CA等。
本文将对除EGFR和ALK以外较少见的NSCLC驱动基因，携带这些驱动基因患者的临床特征及其可能的靶向治疗研究进展作一综述。
一、肺腺癌的驱动基因EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，约10%的高加索NSCLC患者和30-40％的东亚NSCLC的患者存在EGFR突变，EGFR突变在不吸烟腺癌患者中发生率较高。
大量临床研究已经证实以EGFR-TKI一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的疗效优于化疗，NCCN指南推荐EGFR突变患者一线使用EGFR-TKI。
另一驱动基因ALK重排从2007年第一次发现到它的第一个酪氨酸激酶抑制剂Crizotinib，批准进入临床仅仅用了不到5年时间，目前，Crizotinib，已被NCCN指南推荐作为ALK重排患者的一线治疗。
靶向药物在肺腺癌中的迅猛发展令人鼓舞，许多除EGFR和ALK以外的驱动基因也不断地被发现并有可能成为下一个有效治疗靶点：1. KRAS和NRASKRAS突变存在于15％一20％的NSCLC。
KRAS是RAS GTP酶家族的成员之一，可以通过Ras/Raf信号通路促进细胞的生长分化。
这些酶通过与GTP结合，发挥RAS家族的GTP酶活性，使GTP转化为GDP，从而使下游信号瀑布中的蛋白发生磷酸化。
当KRAS 发生突变时（主要发生于外显子12[80%],13和61）降低了KRAS作为GTP酶的活性，使其具有致瘤的特性。
到目前为止KRAS被认为是预示化疗和靶向治疗疗效不佳的预测因子而非一个有效的药用靶点：与结直肠癌不同的是，在NSCLC中KRAS突变与抗EGFR通单克隆抗体耐药的相关性并不明确：突变的KRAS与GTP的高亲和性限制了直接抑制KRAS的药物的研发和应用。
直到20l3年，一种能与KRAS突变异构体结合的KRAS G12C 抑制剂被报道，但这种药物的临床应用还有很长的路要走。
目前对于KRAS突变NSCLC 患者的治疗策略主要集中于干扰其下游信号通路，如PI3K，MEK和FAK，都还处于临床研究阶段。
最具有临床应用前景的治疗策略是细胞毒性化疗药物与MEK抑制剂的联合应用：多西他赛与口服MEK抑制剂Selumetinib联合治疗KRAS突变的NSCLC被证实在临床前模型中有效，并且在一项Ⅱ期临床研究中显示多西他赛联合Selumetinib疗效优于多西他赛单药，患者的有效率提高，PFS长。
这种联合治疗目前正在处于注册临床研究的评估阶段（SELECT-1, NCT01933932）。
其他RAS家族成员包括HRAS和NRAS。
约l%的NSCLC 患者存在NRAS体细胞突变。
NRAS突变在腺癌及有吸烟史的肺癌患者中发生率较高，并在临床前模型中NRAS突变的NSCLC显示出对MEK抑制剂敏感。
2. ROS1ROS1是胰岛素受体家族的一种受体酪氨酸激酶。
ROS1 重排最早在胶质母细胞瘤中被发现，位于6号染色体上。
近年来, ROS1融合基因被认为是NSCLC的驱动基因，约在1%-2%的NSCLC中检测到ROS1重排。
ROS1包含了完整的酪氨酸激酶域，49%的激酶域和77%的ATP结合位点与ALK存在高度的氨基酸同源性,发生基因融合后可以导致下游细胞生长和增殖相关信号通路活化，ROS1融合基因阳性的NSCLC患者通常有年轻的不吸烟腺癌的临床特征，ALK/MET/ROS1多靶点抑制剂Crizotinib被证实对ROS1融合基因阳性的患者有效。
在PROFILE1001显示，每日两次口服250mg Crizotinib治疗ROS1融合基因阳性患者，有效率和疾病空置率分别达到57%和79%。
3. BRAFBRAF属于MAPK信号通路的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族。
约1%-3%的NSCLC存在BRAF突变。
这些携带BRAF 突变的NSCLC患者通常为吸烟/曾吸烟的人群，并且与其他突变相互排斥，通常不同时存在。
与黑色素瘤不同的是在肺癌中,研究者检测到了BRAF的多种突变位点，如V600E(50%)、G469A(40%)、D594G(11%)，而不是像黑色素瘤一样以V600E为主。
许多BRAF抑制剂，包括sorafenib、vemurafenib 和dabrafenib正在临床研究阶段。
一项BRAF V600E特异性抑制剂vemurafenib治疗BRAF V600E突变的晚期实体肿瘤的II期临床实验已经开始。
对于非V600E类型BRAF突变, 使用V600E特异性抑制剂治疗是无效的，但针对下游的靶向药物如MEK抑制剂是否有效正处于探索阶段。
4. HER2(ERBB2)人表皮生长因子受体2(HER2)是ERBB家族的一员,虽然HER2没有已知的配体与之结合，但其可以与ERBB家族的其他任一成员结合成为二聚体。
约2%-4%的NSCLC患者存在HER2突变,多数患者具有不吸烟腺癌的临床特征,最常见的突变类型是发生于20外显子的插人突变A775_G776 ins YVMA,而在EGFR/KRAS/ALK均阴性的NSCLC穿刺标本中，HER2突变的发生率为6%。
20外显子插人突变导致HER2激酶活性增加,从而激活下游信号通路,促进细胞增殖转移及致瘤性。
相对于乳腺癌和胃癌,HER2扩增并没有在肺癌中显示出具有提示较好预后的作用。
HER2突变患者用HER抑制剂可能获得较好的疾病控制率,在细胞实验中也证实HER2 20外显子突变的细胞对EGFR/HER2双靶点药物,如neratinib、dacomitinib和afatinib 敏感。
在一项I期临床试验中，6位携带HER2 20外显子插人突变的NSCLC患者使用HER2抑制剂neratinib联合mTOR抑制剂temsirolimus进行治疗，其中2位患者部分缓解。
另一项小规模的Ⅱ期临床试验中,3位HER2 20外显子插入突变的晚期NSCLC患者经afatinib 治疗均获得部分缓解。
在一项回顾分析中,4位服用Afatinib单药治疗的HER2 20外显子插入突变的NSCLC患者的疾病控制率达100%，然而另外2位服用Lapatinib单药的HER2插入突变患者均疾病进展。
在这项回顾性研究中,还发现15位HER2 20外显子突变的NSCLC患者用trastuzumab联合化疗的疾病控制率达96%。
而这些HER2抑制剂治疗HER2突变NSCLC的诸多临床试验也正在如火如荼地进行中。
5. RETRET基因编码RET受体酿氨酸激酶,约1%的NSCLC患者存在RET基因重排。
CCDC6-RET, KIF5B-RET和TRIM33-是已被发现的三种RET融合基因型。
RET重排目前只在腺癌中检测到,并且不与EGFR突变ALK重排，KRAS突变等同时存在。
许多已上市的多靶点酪氨酸激酶抑制剂有抑制RET的活性，在体外实验证实重排的肿瘤细胞对vandetanib、Sorafenib、Sunitinib、Cabozantinib敏感,但这些药物对有RET重排肺癌患者的疗效还不能完全肯定。
虽然到目前为止，针对RET融合基因阳性患者对何种治疗效果较好的回顾性和前瞻性研究还非常有限，但有一项用Cabozantinib治疗RET重排NSCLC患者的单臂Ⅱ期临床实验正在进行,其结果非常值得期待。
6. NTRK1NTRK1是编码高亲和性神经生长因子(TRKA蛋白)的基因，就目前的研究发现约3%的肺腺癌存在NTRKD的重排，且不与EGFR突变KRAS突变和ROS1融合基因同时存在。
目前发现的NTRK融合基因型为MPRIP-NTRK1和CD74- NTRK1,这两种基因型在体外实验中被证实可以TRKA蛋白发生自磷酸化从而激活其致瘤作用。
在体外模型中,具有抗TKRA活性的酪氨酸激酶抑制剂ARRY-470, lestaurtinib(CEP-701)和Crizotinib可以使细胞周期停滞,抑制细胞增殖。
在Vaishnavi的研究中,携带MPRIP-NTRK1的NSCLC患者接受了Crizotinib的治疗,该患者在接受治疗后肿瘤缩小，CA125下降,但在3个月后疾病进展。
虽然目前还没有专门针对肺癌NTRK1融合基因阳性患者的临床试验,但TSR-011、PLX7486等具有TRK抑制剂作用的药物在NRTK重排的实体瘤中的临床试验已经开始。
7. MEK1MEK1是BRAF下游增殖信号通路的丝氨酸苏氨酸激酶，约1%的NSCLC存在MEK1突变，这种突变在肺腺癌中较肺鳞癌多见，主要突变位点K57N，Q56P和D67N。