肺癌靶向治疗进展-PPT课件

专利名称：
一种4-氯代-7-甲氧基 喹唑啉-6-醇乙酸酯的 制备方法
专利名称：
吉非替尼中间体及其 制备方法
专利名称：
吉非替尼乙二醇溶剂合 物及其制备方法和用途
伊瑞可项目成果及荣誉
伊瑞可与易瑞沙空腹和餐后用药效果对比
空腹给药组受试者平均血药浓度-时间曲线 餐后给药组受试者平均血药浓度-时间曲线
生物利 用度
吉非替尼为苯胺喹唑啉化合物，可选择性抑制酪氨酸激酶活化，从而抑制EGFR激活，抑制细胞周期进程的失控，加速细胞凋亡，抑制血管生成、
肿瘤侵袭及转移等。FDA批准吉非替尼作为NSCLC新型靶向治疗药物。在CR+PR病人中症状改善为69.2%，SD病人中为70%，PD中为11.8%。女 性疗效优于男性，分别为19%及3%。腺癌的有效率为13%，其中肺泡癌有效率达25%～35%。非吸烟者疗效也较好。
伊瑞可与易瑞沙具有相同的体外溶出曲线
水
20
120
伊瑞可与易瑞沙在体外不用的pH 条件下具有相同释放表现。
100
Hale Waihona Puke PH 1.2溶 出 度 %
80 60 40 20 0 0 10 20 30 40 时间（ min） 50
易瑞沙KB467 BE批C1B1204001 C1B1609001 C1B1609002 C1B1609003
伊瑞可比易瑞沙更干净
时间/分
23
易瑞沙
伊瑞可
伊瑞可与易瑞沙相比，更“干净” ，杂质更少
伊瑞可是一款性价比高的优质药物
24
与原研品相比：生物等效，完全一致
标准严格，质量保障，安全有效
与原研品相比：价格经济，患者可及
非小细胞肺癌患者更优选择

次要终点
ASCO 2015. Abs. 8009.
ORR，% （95% CI）
P值
最佳缓解，% CR PR SD PD 无法判断
中位DOR，月 （范围）
中位TTR，月 （范围）
次要终点
Nivolumab N=135
20 （14,28）
0.0083
多西他赛 N=137
9 （5,15）
1 19 29 41 10
患者根据既往维持治疗和治疗线数分层（二线 vs 三线）
PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14，15
a 维持治疗包括培美曲塞，贝伐单抗，或厄洛替尼；b 由研究者评估的RECISTv1.1标准
主要终点 OS
ORR
ORR (95%CI) Odds Ratio (95%CI) P value a 最佳总体缓解，%
N=582
随机分组 1：1
Nivolumab 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或 不可耐受的毒性 N=292
多西他赛 75mg/m2 q3w 直到疾病进展 或
不可耐受的毒性 N=290
主要终点：
- OS 次要终点： - ORR b - PFS b - 安全性 - 根据PD-L1表达 的疗效
- 生活质量 （LCSS）
究（CheckMate 017）
ASCO 2015. Abstract 8009.
研究设计
• IIIb/IV期 鳞状NSCLC • 既往接受过1次含铂双
药化疗
• ECOG PS 0-1 • 对治疗前的肿瘤标本
（档案标本或新鲜标本） 进行PD-L1分析
N=272
Nivolumab 3mg/kg IVgtt Q2W

ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线
ROS1：Repotrectinib
C-met：Tepotinib，Capmatinib
RET：BLU-667
Her-2：吡咯替尼
B-raf:
NTRKs：
2020/4/30
4
主要内容
NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS
EGFR：
Med.2010;362:2380–8; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:947–57; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:121–8; Rosell R, et ncet Oncol.2012;13:239–46; Sequist LV, et
al. J Clin Oncol.2013;31:3327–34; Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:213–22; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann
克服耐药：JNJ-372，U3-1402，
延缓耐药： RELAY研究，化疗+TKI，9291+A
EGFR-20插入： JNJ-372， TAK788
K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛
ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线
ROS1：Repotrectinib
C-met：Tepotinib，Capmatinib
42
月
ARCHER-1050
中位数，月
HR（95% CI） p值

近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系 受到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲 避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。
17
抑制性检查点分子是目前最常 见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA-4）、 程序性死亡受体 1（PD-1）及其配 体（PD-L1）。
18
CTLA-4 能够抑制激活的 T 细胞结合树突状细胞表面的 CD80 或 CD86 。
肺癌分子靶向治疗的最新总结
苏贺
1
1.驱动突变的靶向治疗
目前，驱动突变包括常见的 EGFR 突 变、KRAS 突变、ALK 易位，以及不常见 的 ROS1 易位、RET 易位、BRAF 突变、 HER2 突变、NTRK 易位、MET 扩增或突 变。
2
（ 1 ）EGFR 突变
多项大型 III 期临床试验证实表皮生长 因子受体（ EGFR） 酪氨酸激酶抑制剂 （TKI）治疗 EGFR 突变阳性Ⅳ期非小细胞 肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几 乎所有的指南都推荐 EGFR TKI（如吉非替 尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为 EGFR 突 变阳性 NSCLC 的一线治疗方案。
10
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
2019/12/19
11
（4）ROS1 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 ROS1 基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸 烟者为主。克唑替尼已被 FDA 批准用于 ROS1 阳性 NSCLC 患者的治疗。
12
（5）RET 易位
NSCLC 患者中约有 1%～2% 存在 RET 基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞 癌患者中多见。多靶点 TKI 对 RET 激酶有 效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于 临床 1 或 2 期试验阶段。

•肺癌治疗新进展-靶向治疗篇(老肿 会)
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•肺癌治疗新进展-靶向治疗篇(肿 会)
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•肺癌治疗新进展-靶向治疗篇(老肿 会)
•肺癌治疗新进展-靶向治疗篇(老肿 会)

EURTAC: OS and PFS Across Patient Subgroups
No PFS benefit of erlotinib vs chemotherapy among former smokers
All < 65 yrs ≥ 65 yrs
Male Female
PS 0 PS 1 PS 2 Current smoker Former smoker Never smoker Exon 19 deletion L858R mutation
驱动基因检测小结
• NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因 突变检测
• EGFR检测推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS 法
• 对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和 R0S-1融合基因检测
• 建议有条件的单位同时进行EGFR、ALK和R0S-1基 因检测
EGFR-TKI治疗
2009年，IPASS:首次证实亚裔非吸烟或曾轻度吸烟的肺腺癌患者, 吉非替尼 一线治疗优于卡铂联合紫杉醇两药化疗方案，特别是EGFR突变的患者，其 PFS显著延长（9.5个月vs. 6.3个月，HR=0.48，P＜0.0001）
2010年，在《柳叶刀》和《新英格兰医学杂志》先后发表的WJTOG3405和 NEJSG002研究，再次证实了EGFR突变的NSCLC患者，一线吉非替尼较标准含铂 两药方案显著延长PFS分别为(9.2月vs. 6.3月, HR=0.489，P＜0.0001）和 （10.8月vs. 5.4月，HR=0.30，P＜0.001）
EGFR-TKI一线治疗
PFS研究结果
NEJ002研究
EGFR-TKI一线治疗
OS研究结果
EGFR-TKI一线治疗