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肺癌靶向治疗进展34页PPT

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肺癌靶向治疗进展PPT课件

肺癌靶向治疗进展PPT课件

结论：舒尼替尼维持治疗是安全的，可改善广泛期小细胞肺癌的无进展生存期
2019/8/27
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谢谢
2019/8/27
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2019/8/27
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目的：通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效
方法：两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长： 在LUX-Lung 3试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月； 在LUX-Lung 6试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比18.4个月
方法：化疗加厄洛替尼组：n=226；化疗加安慰剂组：n=225；比较两组的无疾病进展生存期
结果：EGFR基因突变阳性患者（中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月，明显延长；中 位总生存期为31.4个月对比20.6个月，明显延长），化疗联合厄洛替尼效果明显
结论：化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期，尤其适 用于EGFR基因突变阳性患者（2015年肺癌NCCN指南）
CSF-1R， Flt-1/3和PDGFRβ，对具有突变激酶依赖性的癌细胞（即FLT3）最有效。卡铂和紫杉
醇联合Linifanib能提高晚期非鳞NSCLC的PFS
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多靶点药物治疗SCLC
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多靶点药物治疗SCLC
化疗加或不加舒尼替尼维持用于未经治疗的广泛期小细胞肺癌：一 项随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究CALGB30504（联盟）
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肺癌分子靶向治疗进展课件

肺癌分子靶向治疗进展课件
“抗血管生成疗法”示意图
细胞癌变
小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管
血管
新生血管向肿瘤供养
血管
阻断新生血管 血管 癌细胞通过血管扩散
肺癌分子靶向治疗进展
1
新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系
恶变前期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
肿瘤生长
血管侵袭
微转移处于 休眠状态
(肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内) (远道种植)
Folkman J. Experimental Cell Research, 2005.
肺癌分子靶向治疗进展
17
内皮抑素的基因敲除试验
Endostatin 缺失的小鼠体内肿瘤生长速度加快2-3倍；而
Endostatin 表达水平高1.6倍的小鼠体内肿瘤生长速度相对
于正常小鼠减慢3倍。
Sund M, et al. PNAS, 2005, 102(8):2934-2939.
肺癌分子靶向治疗进展
23
主要分子靶向治疗的药物分类
靶点：即对癌细胞的生长和增殖起关键作用的特定位 点。如细胞膜表皮生长因子受体、突变的基因、肿瘤 的功能蛋白、受体和相应的配体、信号传导通路中的 特定酶位点、以及与肺癌细胞增殖、分裂、侵袭和转 移相关的基因
理想的靶向：满足尽可能高的特异选择性，有特定的靶点，即 靶点在正常组织不表达或少表达，而在肿瘤组织特异性表达， 从而能特异性杀伤肿瘤细胞，不作用或仅很少作用于正常细胞。
肺癌分子靶向治疗进展
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内皮抑素的作用机理 (一)
干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细 胞迁移和血管生成。

非小细胞肺癌靶向治疗进展PPT课件

非小细胞肺癌靶向治疗进展PPT课件
13
❖ 二、恩度(rh-endostatin，YH-16，EIldostar ） YH一16最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种内源 性糖蛋白，它与细胞外基质胶质X、Ⅷ的羟基末端具有同源性，具有抗 血管生成作用。近来研究表明，YH．16通过特异性地作用于新生血管的 内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，从而发挥抗血管生成 作用；另外，还通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活 性、多靶点发挥抗血管生成作用，间接导致肿瘤休眠或退缩。中国学者 采用大肠杆菌作为表达体系生产出了新型YH一16。中国国家食品药品监 督管理局已于2006年7月13日正式批准YH．16在中国上市，也被2006 年NCCN(中国版)NSCLC临床实践指南推荐为一线治疗药物。YH一16可 以改善和稳定各种肿瘤病人的生活质量，且毒性低，安全性好。
10
二、抗肿瘤新生血管药物
❖ 1、Bevacizumab（Avastin，rhuMAb-VEGF） Bevacizumab是～种重组人源化抗血管内皮生长因子
(vascularendothelialgroWthfactor，VEGF)单克隆抗体，由培养在含庆 大霉素培养基中的中国仓鼠卵巢哺乳细胞表达体系生产，含有人的结构 域和能与VEGF结合的鼠抗体补体决定域，可与人VEGF结合并抑制其活 性，从而阻断VEGF与受体结合，阻断VEGF介导的下游信号通路，抑制 肿瘤细胞生长和转移，发挥抗肿瘤效应。贝伐单抗的优势有：靶点直接 暴露于血液中，便于药物直接作用；靶点基因表达稳定，不易产生抗药 性；无需考虑肿瘤组织学特性；可抑制肿瘤转移；有下游放大效应；在 贝伐单抗联合化学治疗(化疗)乳腺癌研究中发现，贝伐单抗可抑制肿瘤 区VEGF受体激活和血管通透性，促进肿瘤细胞凋亡，不良反应相对小。 2006年10月12日美国食品药品监督管理局(FDA)批准贝伐单抗与卡铂 (carboplatin，CAP)和紫杉醇(paclita)联用，用于不宜手术的、局部晚期、 复发性或转移性、非鳞状细胞NSCLC病人的初步系统治疗。

肺癌血管靶向治疗新进展PPT课件

肺癌血管靶向治疗新进展PPT课件

IL-6 EGF IGF-1
bFGF
PDGF
缺氧↑ COX-2 ↑
NO↑ 癌基因
内皮细胞
H2O2
释放
VEGF
VEGF
结合并活 化VEGF
受体
生存 迁移
增殖
合成VEGF的 上游激活剂
下游信号传导通 路
血管形成
第5页/共58页
CONTENT S一、肺癌血管靶向治疗概述
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果 – 贝伐单抗 – 重组人血管内皮抑制素
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－贝伐单抗
1. 贝伐单抗联合化疗与单用化疗治疗初治局限性或转移性NSCLC的系统回顾与meta分析
OS
OS Fixed effects model
结果
CT＋Bev 7.5mg/kg
CT＋Bev 15mg/kg
HR: 0.92(95%CI,0.77-1.09) HR: 0.89 (95%CI, 0.80-1.00),
二、肺癌血管靶向治疗的临床应用与成果－重组人血管内皮抑制素
3. 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双 盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究
3. Endostar plus NP regimen in advanced NSCLC：a randomized, double-blind, controlled, phase Ⅲ trial
方案
开放、大样本、多中心单臂试验
晚期NSCLC
入组2725例
临床分期 Ⅲa：145例(5.34%) Ⅲb：674例(24.81%) Ⅳ：1898例(69.86%)
联合用药 NP：34.06% GP：35.82% DP：16.18% TP：12.40%

SCO肺癌靶向治疗新进展ppt参考课件

SCO肺癌靶向治疗新进展ppt参考课件

ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线
ROS1：Repotrectinib
C-met：Tepotinib，Capmatinib
RET：BLU-667
Her-2：吡咯替尼
B-raf:
NTRKs：
2020/4/30
4
主要内容
NCCN指南推荐检测八个基因+K-RAS
EGFR：
Med.2010;362:2380–8; Mok T, et al. N Engl J Med.2009; 361:947–57; Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol.2010;11:121–8; Rosell R, et ncet Oncol.2012;13:239–46; Sequist LV, et
al. J Clin Oncol.2013;31:3327–34; Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):113-125. Wu YL, et al. Lancet Oncol.2014;15:213–22; Wu YL, et al. Ann Onc.2015; Ann
克服耐药：JNJ-372，U3-1402，
延缓耐药： RELAY研究，化疗+TKI，9291+A
EGFR-20插入： JNJ-372， TAK788
K-RAS：AMG510，曲美替尼+多西他赛
ALK：J-ALEX更新，Brigatinib 后线
ROS1：Repotrectinib
C-met：Tepotinib，Capmatinib
42
月
ARCHER-1050
中位数，月
HR（95% CI） p值
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位总生存期为31.4个月对比20.6个月，明显延长），化疗联合厄洛替尼效果明显
结论：化疗联合厄洛替尼能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期和总生存期，尤其适 用于EGFR基因突变阳性患者（2019年肺癌NCCN指南）
以EGFR为靶点治疗NSCLC
（二）既往治疗过的进展期非小细胞肺癌中埃克替尼与吉非替尼疗 效对比（ICOGEN）：一项随机、双盲、3期、非劣效临床试验
以EGFR为靶点治疗NSCLC
（六）AZD9291在EGFR抑制剂抵抗的非小细胞肺癌中的应用 《新英格兰医学杂志》2019年4月30日在线先发
以EGFR为靶点治疗NSCLC
目的： 评估AZD9291的安全性、药代动力学和有效性 方法： 253例，分为剂量递增和剂量扩张两组，均测定EGFR T790M状态 结果： EGFR T790M-阳性的中位无进展生存期是9.6个月，EGFR T790M-阴性是2.8个月
方法：两项试验中19号外显子缺失阳性的患者总生存期阿法替尼组比化疗组都显著延长： 在LUX-Lung 3试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为33.3个月对比21.1个月； 在LUX-Lung 6试验，阿法替尼组与单纯化疗组中位总生存期为31.4个月对比18.4个月
结论：阿法替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶的双重不可逆抑制剂，尤其适用于19外显子缺失阳 性的EGFR突变肺腺癌，并可作为厄洛替尼失败的后续治疗（指南）
《柳叶刀肿瘤分册》2019年9月14日在线先发
以EGFR为靶点治疗NSCLC
目的：非小细胞肺癌患者中埃克替尼疗效是否不逊于吉非替尼 方法：埃克替尼组，N =199；吉非替尼组，N= 196。比较两组的无进展生存期 结果：中位无进展生存期为4.6个替尼均可作为进展期非小细胞肺癌的治疗手段
以EGFR为靶点治疗NSCLC
（五）阿法替尼对比顺铂为基础的化疗对于EGFR突变阳性的肺腺 癌（LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6）：来自于两个随机、3期临 床试验的总生存期数据分析
《柳叶刀肿瘤分册》2019年1月11日在线先发
以EGFR为靶点治疗NSCLC
目的：通过来自于两个开放性标签、随机、3期临床试验的数据分析来评估EGFR突变阳性的肺腺 癌患者阿法替尼在总生存期上的疗效
内容
以EGFR为靶点治疗NSCLC 7 以ALK为靶点治疗NSCLC 3 以VEGF、PDGF为靶点治疗NSCLC 1 多靶点药物治疗SCLC 1
以EGFR为靶点治疗NSCLC
以EGFR为靶点治疗NSCLC
（一）进展期非小细胞肺癌患者化疗联合厄洛替尼治疗 （FASTACT-2）：一项随机、双盲临床试验
《柳叶刀肿瘤分册》2019年11月5日在线先发
以EGFR为靶点治疗NSCLC
目的： 达可替尼是否可用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗 方法：临床上或者分子类型上对EGFR 抑制剂敏感，口服达可替尼 30-45mg/日直至疾病进展，
主要终点：中位无进展生存期为4个月，零假设中无进展生存期为4个月的患者不超过50％ 结果： EGFR突变人群中无进展生存期为4个月的占95.5％ 结论： 达可替尼或可作为临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗
肺癌分子靶向治疗
分子靶向治疗：在肺癌细胞分子生物学的基础上,利用肺癌细胞和 正常细胞在分子生物学上的差异,采用封闭受体、抑制血管生成、 阻断信号传导通路等方法作用于肺癌细胞的特定靶点,特异性地抑 制肺癌细胞的生长,促使肺癌细胞凋亡,其疗法可达到直接治疗或导 向治疗目的 选择肺癌细胞特异的靶点,应用针对该靶点的药物进行治疗,从而避 免对正常细胞的损害,取得高效低毒副反应的靶向治疗方法,把肺癌 的治疗推向一个新的阶段
以EGFR为靶点治疗NSCLC
（三）厄洛替尼单用或联合贝伐单抗一线治疗进展期EGFR突变的 非鳞非小细胞肺癌患者（JO25567）：一项开放标签、随机多中 心、2期研究
《柳叶刀肿瘤分册》2019年8月28日在线先发
以EGFR为靶点治疗NSCLC
目的：比较厄洛替尼单药和厄洛替尼联合贝伐单抗治疗EGFR突变非鳞NSCLC患者疗效和安全性 方法：厄洛替尼+贝伐单抗组（A组）,n=75；厄洛替尼组（B组）,n=77，比较两组的无疾病进
《柳叶刀肿瘤分册》2019年6月17日在线先发
以EGFR为靶点治疗NSCLC
目的：化疗联合厄洛替尼是否能改善进展期非小细胞肺癌患者无疾病进展生存期 方法：化疗加厄洛替尼组：n=226；化疗加安慰剂组：n=225；比较两组的无疾病进展生存期 结果：EGFR基因突变阳性患者（中位无疾病进展生存期为16.8个月对比6.9个月，明显延长；中
目前常用的靶点有：EGFR、ALK、VEGF
关键词：EGFR、ALK、VEGF、PDGF
（1）EGFR（epidermal growth factor receptor，简称为ErbB-1或HER1）是表皮生长因子受体 （HER）家族成员之一。该家族包括HER1、HER2、HER3、HER4。突变或过表达一般会引发肿瘤 （2）ALK最早在间变性大细胞淋巴瘤（ALCL)的一个亚型中发现，因此定名为间变性淋巴瘤激酶 （anaplasticlymphoma kinase，ALK）。随后，发现在弥漫性大B细胞淋巴瘤、炎症性肌纤维母细胞 瘤（IMT）、非小细胞肺癌中都有多种ALK基因重排，至此证明ALK是强力致癌驱动基因 （3）VEGF即血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor），是血管内皮细胞特异性的 肝素结合生长因子可在体内诱导血管新生 （4）PDGF即血小板衍生因子，是一种重要的促有丝分裂因子，具有刺激特定细胞群分裂增殖的能力
展生存期 结果： A组和B组的中位无进展生存期分别为16.0个月和9.7个月，p=0.0015，效果明显 结论：厄洛替尼和贝伐单抗联合可用于治疗EGFR突变非鳞NSCLC
以EGFR为靶点治疗NSCLC
（四）达可替尼用于临床或分子选择性的晚期非小细胞肺癌患者的 一线治疗：一项多中心，开放标签，2期临床试验