非小细胞肺癌靶向治疗新进展

综述China &Foreign Medical Treatment 中外医疗非小细胞肺癌新辅助靶向治疗研究进展孙任成1，孙赛赛1，于渊21.潍坊市中医院肿瘤外科,山东潍坊 261041；2.潍坊市人民医院肿瘤内科，山东潍坊 261041［摘要］ 随着靶向治疗为驱动基因阳性的晚期非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC ）以及术后辅助治疗的患者获益，肺癌靶向治疗的新辅助策略逐渐受到关注。

近年来，NSCLC 的新辅助靶向治疗临床试验研究数据不断更新，NSCLC 新辅助靶向治疗安全有效，可增加根治性手术机会、减少疾病复发并改善患者预后。

本文对驱动基因阳性的NSCLC 应用新辅助靶向治疗的相关研究进行综述，以提高临床医生对新辅助靶向治疗的认识。

［关键词］ 非小细胞肺癌；新辅助靶向治疗；综述［中图分类号］ R4 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1674-0742（2024）02(c)-0195-04Advances in Neoadjuvant Targeted Therapy for Non-small Cell Lung Can⁃cerSUN Rencheng 1, SUN Saisai 1, YU Yuan 21.Department of Surgical Oncology, Weifang Hospital of Traditional Chinese Medicine, Weifang, Shandong Province, 261041 China;2.Department of Medical Oncology, Weifang People's Hospital, Weifang, Shandong Province, 261041 China[Abstract] With the benefit of targeted therapy for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with positive driver genes and postoperative adjuvant therapy, neoadjuvant strategies of targeted therapy for lung cancer are increasingly attracting attention. In recent years, the data of clinical trials of neoadjuvant targeted therapy in NSCLC have been constantly updated. Neoadjuvant targeted therapy in NSCLC is safe and effective, which can increase the chance of radical surgery, reduce disease recurrence and improve patient prognosis. This article reviews the relevant studies on the application of neoadjuvant targeted therapy in driver gene-positive NSCLC, in order to improve clini⁃cians' understanding of neoadjuvant targeted therapy.[Key words] Non-small cell lung cancer; Neoadjuvant targeted therapy; Review肺癌是中国乃至全球癌症死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌（Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC ）占80%~85%，手术为主的综合治疗是主要治疗措施，但预后并不理想，Ⅱ~ⅢA 期5年总生存率为41%~65%，远处转移是导致患者死亡的主要原因，辅助或新辅助化疗仅在手术基础上提高了4%~8%的5年总生存率，免疫治疗在一定程度上改善了驱动基因阴性NSCLC 的预后，但对驱动基因阳性的NSCLC 效果并不理想。

• 332 •国际呼吸杂志2021 年3 月第41 卷第 5 期Im J Respir,March 2021，Vol.41，No.5.专题笔谈.晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗现状与研究进展张文静徐瑜白莉陆军军医大学第二附属医院呼吸与危重症医学科，重庆400017通信作者：白莉，Em ail:blpost@【摘要】越来越多的研究证实，非小细胞肺癌（NSCLC)中存在可导致肿瘤发生与发展的驱动基因突变，包括EG FR、A L K、R()S1、K R A S、c-M ET、H ER2、R E T、N T R K、PIK3A等，晚期N SC LC患者的治疗模式已经从基于组织病理分型的传统化疗、放疗，发展到基于分子病理分型、个体化的分子靶向治疗模式。

分子靶向治疗相较传统治疗方式显著延长患者生存时间，改善生存质量，目前已成为驱动基因阳性晚期N SC LC患者的标准一线治疗方案，改变了晚期N SC L C的治疗模式。

本文针对N SC LC驱动基因及最新研发的靶向药物阐述N SC L C分子靶向治疗现状与研究进展。

【关键词】癌，非小细胞肺；分子靶向治疗；表皮生长因子受体基因；间变性淋巴瘤激酶基因D()I：10.3760/l31368-20200514-00397Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer:state of the art and further directionsZhang Wenjin^, Xu Yu,Bai LiDepartment o f Respiratory and Critical Care Medicine, the Second Affiliated Hospital o f ArmyMedical University, Chongqing 40001 7, ChinaCorresponding author: Bai L i, E m ail:**************【Abstract】More and more non'small cell lung cancer (NSCLC) have been confirmed to havedriver gene mutations which lead to tumor development and progression, including epithelial growthfactor receptor (E G FR, ALK, ROS1, KRAS, c-MET, HER2, RET, NTRK, PIK3A, etc). Thetreatment mode of advanced NSCLC patients has evolved from traditional chemotherapy andradiotherapy based on histopathological classification to personalized targeted therapy based onmolecular genetic diagnosis, which significantly improved the outcome of disease and the quality oflife. Targeted therapy is becoming the standard first-line therapeutic scheme for the treatment ofNSCLC harboring driver genes. This article reviews the driver genes found in NSCLC and thedevelopment of novel compounds targeting these driver genes.【Key words】Carcinoma, non'small-cell lung; Molecular targeted therapy; Epithelial growthfactor receptor gene; Anaplastic lymphoma kinase geneD()I：10.3760/l31368-20200514-00397肺癌是我国及全球范围内发病率、病死率前三位的恶性肿瘤，其中80%〜85%的患者为N SC LC，大部分患者就诊时已为晚期，失去手术机会[1]。

BRAF抑制剂治疗非小细胞肺癌的进展康晓艳;朱楠;宋霞【摘要】In recent years, targeted drugs occupy a pivotal position in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC), drugs targeting epidermal growth factor receptor (EGFR) has been widely used in clinical practice, it is of milestone signiifcance. V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 (BARF) inhibitors targeted atBARF gene have obviously clini-cal effcacy to speciifc advantages populations with little side-effect, and be well tolerated. It is discovered recently that drug resistance also exists in BARF inhibitors like other targeted drugs, the mechanism of drug resistance is being studied. In this paper, a review were performed in the mechanism, clinical application, adverse reactions and the drug resistance of BARF in-hibitors.%近年来，靶向药物在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的治疗中占据着举足轻重的地位，针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）的靶向药物已在临床上广泛应用，具有里程碑意义。

晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗二三事作者：王勇来源：《健康必读·下旬刊》2020年第07期【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783（2020）07-21--02肺癌是当前时期威胁着人類生命和健康的恶性肿瘤之一。

在所有肺癌患者中，非小细胞肺癌（NSCLC）占比是80%～85%，其中有三分之一的患者在初诊的时候，就被诊断为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。

对于晚期肺癌患者来说，他们已经失去了手术机会，所以靶向治疗、化疗成为该类患者的主要治疗手段。

本文以晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗为例，对患者靶向治疗期间，应该掌握的相关知识进行阐述，希望能够帮助到广大患者和家属。

一非小细胞肺癌是什么？在了解晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗之前，我们应该知道什么是非小细胞肺癌。

简单来说，非小细胞肺癌是肺癌的一种。

在我国城市人口中，肺癌是居民死亡的主要原因，而非小细胞肺癌就是生活中非常多见的恶性肿瘤类型。

非小细胞型肺癌包括、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌。

相较于小细胞癌，非小细胞癌的癌细胞生长、分裂较为缓慢，扩散转移也会相对晚一些。

但由于很多患者在初诊时，就已经被诊断为晚期非小细胞癌，所以在治疗时，部分患者的治疗手段会受到一定的限制。

除此之外，非小细胞肺癌晚期患者，会存在疲乏、体重减轻、食欲不振等症状，部分患者还可见呼吸受阻、咳嗽和咯血这类局部症状。

二晚期非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗二三事（一）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗背景以往对于晚期的非小细胞肺癌患者来说，他们在癌症治疗时，一般是通过化疗缓解肺癌引起的不良症状。

但是近几年，肺癌患者的化疗效果已经出现了瓶颈期，其治疗进展不明显。

值得惊喜的是，在分子遗传学的深入研究中，人们将非小细胞肺癌划分为不同类型的分子亚型。

并且研发出疗效更具针对性的靶向治疗药物，使晚期非小细胞肺癌患者的预后得以改善。

World Latest Medicine Information (Electronic Version) 2017 V o1.17 No.4932投稿邮箱：sjzxyx6666@1 靶向治疗靶向药物是通过肿瘤细胞与正常细胞之间在分子细胞生物学上的差异，通过封闭受体、抑制血管生成、阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞的靶点，从而抑制肿瘤细胞的生长，使肿瘤细胞加速凋亡。

所以靶向治疗与传统的化疗相比较具有更高的选择性、毒副作用小。

非小细胞肺癌的治疗因为小分子抑制剂的出现发生了革命性的突破[4]。

下面将介绍治疗NSCLC 的各类分子靶向药物。

1.1 Crizotinib （克唑替尼）2007年，日本学者在非小细胞肺癌患者中首次发现了EML4-ALK 融合基因，后来针对EML4-ALK 融合基因阳性突变的非小细胞肺癌患者研发了一种口服的靶向抑制剂Crizotinib（克唑替尼）。

Crizotinib 的出现是分子靶向治疗NSCLC 的极其重要的里程碑[5]。

Crizotinib（2011年）是ALK 受体和肝细胞生长因子受体（c-met）的抑制剂，它的作用机制是可以选择性竞争三磷酸腺苷（ATP），阻断磷酸化而发挥作用，抑制肿瘤细胞的增殖和加速肿瘤细胞的凋亡。

在Solomon BJ、Cappuzzo F、Felip E、Blackhall FH、Costa DB、Kim D-W 的报告中，PROFILE 1014是ALK 阳性NSCLC 的3期前瞻性研究，与BM 患者的化疗相比，一线氯吡啶组的颅内疾病控制率（IDCR）显示较高。

虽然颅内进展时间改善，但并不显著[6]。

在BM 患者中，Crizotinib 与化疗相比，PFS 大大改善。

患有BM 的患者的IDCR 与化疗相比显着高于对照组。

无法避免的，由于中枢神经系统（CNS）渗透或肿瘤生物学变化，大脑是Crizotinib 耐药最常见的部位。

在接受治疗的同时，高达70 %的患者中新发颅内病变的进展是对Crizotinib 的获得性抵抗的常见表现[7]。

晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期，患者很难再从化疗中进一步获益。

随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者，无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平，又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上，肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现，相应的靶向治疗药物不断开发成功，肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。

现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。

标签：晚期非小细胞肺癌；靶向治疗；基因；进展在世界范围内，无论是发病率还是死亡率，肺癌均居恶性肿瘤首位，一旦发现，约80%肺癌为晚期，失去了手术机会，并且非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%。

第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案，但疗效达到一个平台期，其总体有效率（RR）为25%～35%，至疾病进展时间（TTP）4～6个月，中位总生存期（OS）8～10个月，患者似乎很难再从化疗中进一步获益。

随着肿瘤分子生物学研究的深入，靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点，包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）抑制剂等等。

2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验，旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响，结果表明：无论是有效率还是生存期，TKI都远远超过当前单纯化疗的水平，EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%，OS约为24个月。

这使我们相信，靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。