小气道病变影像

㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2018 14 009作者单位:650032昆明医科大学第一附属医院呼吸内一科通信作者:李建华,E m a i l k u y i ji a n x @s i n a c o m 慢性阻塞性肺疾病小气道病变研究进展段国奇 李建华ʌ摘要ɔ 多年来小气道病变一直被认为是慢性阻塞性肺疾病(C O P D )的主要特征㊂组织病理学研究表明,C O P D 患者小气道管腔狭窄㊁结构破坏伴有黏膜下层的炎症细胞浸润加剧了疾病的严重程度㊂目前认为,C O P D 早期存在小气道病变,随着时间的推移病变进展越来越广泛,C O P D 患者病情也越来越严重㊂随着超细颗粒吸入技术的发展,小气道成为了C O P D 药物治疗的定向靶点㊂新近临床实验研究也报道了超细颗粒三联疗法在C O P D 小气道靶向治疗中的疗效㊂本文就此对C O P D 小气道病变的重要性和治疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ 粒度;疗法;慢性阻塞性肺疾病S m a l l a i r w a y d i s e a s e i n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e D u a nG u o q i L iJ i a n h u a T h e F i r s t D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f K u n m i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y K u n m i n g 650032 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i J i a n h u a E m a i l k u y i ji a n x @s i n a c o m ʌA b s t r a c t ɔ S m a l l a i r w a y d i s e a s e S A D h a sb e e nr e c o g n i z e d f o rm a n yye a r s a s a c e n t r a lf e a t u r eo f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D H i s t o p a t h o l og y s t u d i e sh a v es h o w nt h a t t h en a r r o wi n ga n dd e s t r u c t i o no f s m a l l a i r w a y s i nC O P Dc o mb i n e dw i t h i n f l a mm a t o r y ce l l i nf i l t r a t i o n i nt h e s u b m u c o s a i n c r e a s e s t h es e v e r i t y o ft h ed i s e a s e S A Di s p r e s e n t i nt h ee a r l y s t ag e so fC O P D a n db e c o m e s m o r e w i d e s p r e a do v e rt i m ea sth edi s e a s e p r o g r e s s e st o m o r es e v e r e C O P D T h ed e v e l o pm e n to fi n h a l e r s c o n t a i n i n g e x t r a -f i n e p a r t i c l e sa l l o w s t h es m a l l a i r w a y st ob e p h a r m a c o l o g i c a l l y t a r g e t e d R e c e n t c l i n i c a l t r i a l sh a v e s h o w n t h e e f f i c a c y o f e x t r a -f i n e t r i p l e t h e r a p y t h a t t a r g e t s t h es m a l l a i r w a ys i n p a t i e n t sw i t h C O P D T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e i m po r t a n c e a n d t r e a t m e n t o f S A Di nC O P D ʌK e y wo r d s ɔ P a r t i c l e s i z e T h e r a p e u t i c s C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D 是一种以持续性呼吸道症状和有害颗粒或气体引起的气流受限为特征的疾病[1]㊂C O P D 最常见的病因是长期烟草烟雾暴露㊂C O P D 全球社会经济负担重,世界各地大约有4亿患者[2-3],每年约300万患者死于C O P D ,已成为全球主要死亡原因[3-4]㊂C O P D 常见的呼吸道症状包括气促㊁咳嗽㊁咳痰,这些症状与患者骨骼肌功能障碍㊁运动耐力下降㊁易疲劳相关㊂肌萎缩是C O P D 常见的肺外并发症,常与心血管疾病㊁焦虑和抑郁并存㊂C O P D 急性加重期的患者症状恶化需要调整治疗,引起急性加重的常见原因是感染,感染可能导致患者住院或者死亡㊂C O P D 的自然病程错综复杂个体差异极大,尽管普遍认为这是一个渐进性的发展过程,有大量的证据表明,有些患者可以保持长达数年的相对稳定期[5-7],而另一种状况是有些患者又显示出肺功能的急剧下降,这可能与正在吸烟㊁肺气肿及急性加重相关[7]㊂C O P D 病程的复杂性及个体差异性成为了C O P D 在治疗管理上的难题[8],每例患者的治疗方案都需量体裁衣㊂C O PD 的典型病理改变包括:(1)支气管上皮细胞的黏液腺肥大和杯状细胞增生,黏液分泌增多;(2)气道炎症;(3)肺气肿引起肺实质破坏导致气体交换能力降低㊂小气道病变(s m a l l a i r w a y di s e a s e ,S A D )是C O P D 的公认特征[9-11],具有病理学㊁影像学和生理学研究的特点㊂相关研究表明,小气道指的是直径<2mm 的气道,与健康对照组相比,C O P D 患者小气道阻力有显著增加[12]㊂本文着重论述C O P D 的S A D ,对S A D 在C O P D 的重要性的证据进行综述,包括使用一系列不同的检测方式来评估S A D 的性质和程度的研究,以及S A D 的药物靶向治疗,即超细颗粒吸入装置把药物充分送至S A D 这个C O P D 病理生理的重要解剖部位的研究㊂1 吸烟者为什么会出现小气道损害?终末细支气管作为传导气道与开口于呼吸细支气管的多个肺泡进行气体交换㊂小气道(<2mm )指的是大约第4级气道分支的终末细支气管和呼吸性细支气管[12],其分支多㊁横截面积大㊁气流缓慢㊂有利于正常肺泡进行广泛的气体交换㊂然而,肺边缘的小气道由于气流缓慢,增加㊃8701㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.了吸入气体中包括香烟烟雾和污染有害成分的暴露㊂同时由于颗粒物质弥散速率低于气体,增加了颗粒物质与小气道的接触时间,这些物理因素使烟草烟雾在小气道的潜在暴露增加㊂2C O P D患者S A D的证据我们对C O P D小气道的了解大多来源于活检㊁肺癌外科手术㊁肺组织切除术㊁肺移植所获得的肺组织㊂而早在大约50年前,就有关于对小气道阻力的权威性论述的文献出版,当时所采用的方法是导管插入技术进行直接评估㊂在非侵入性的肺生理学领域也有对小气道阻力的研究信息,但无法精确测量小气道阻力或了解小气道功能障碍的程度㊂然而,近年来随着技术的进步提高了非侵入性肺功能测定对S A D的检测能力㊂肺影像学研究也显示出有能力对S A D进行测量㊂本文对目前收集到的对C O P D患者S A D 的不同研究方法的文献进行综述㊂21小气道阻力直接评估法1967年,M a c k l e m等[13]报道了通过导管插入术直接测量尸体肺的小气道阻力㊂研究发现小气道阻力(<2mm)仅占总气道阻力的<20%㊂不久之后,H o g g等[11]不仅在正常人肺组织上取得了同样的结论,而且发现肺气肿患者的小气道阻力增加了4~40倍㊂黏液栓塞加上小气道的狭窄㊁闭塞以及由此产生的巨大阻力是其主要的病理特征㊂20年后,在支气管镜检查中导管插入术测量和计算小气道压力㊁阻力的方法证实了健康受试者外周气道阻力占总气道阻力的比例较小,而C O P D患者外周气道阻力显著增加[14]㊂C O P D小气道阻力的增加可通过气道狭窄或气道闭塞来解释㊂根据泊肃叶定律,气道阻力与气道半径的4次方成反比㊂因此,当气道内径减少一半时,阻力增加16倍㊂气道可看作是一并联电路,在这里,总气道阻力可以根据各级气道阻力用公式计算得出: 1/R T=1/R1+1/R2+1/R3+1/R4;气道内径闭塞1/2气道阻力将增加2倍㊂这些研究表明,C O P D小气道阻力(>4倍)的增加主要是由于小气道直径的整体减少所致[12]㊂22小气道病理学研究 H o g g等[11]1968年提出S A D的主要组织病理学特点是小气道狭窄㊁闭塞及黏液栓形成㊂2004年H o g g等[9]进一步阐述了 C O P D小气道病变的性质 ,报告认为S A D的炎症细胞数量随着疾病的严重性而增加㊂其他学者也报道了C O P D患者小气道的黏膜下层炎症细胞数量与对照组相比显著增加,其细胞类型包括中性粒细胞㊁巨噬细胞和淋巴细胞,尤其是C D8+[15-16]㊂微型计算机断层扫描(c o m p n t e dt o m o g r a p h y,C T)成像技术可识别肺组织标本中的末端支气管,除了测量小气道的直径和横断面面积之外,可使小气道闭塞程度能够精确量化㊂M c d o n o u g h等[10]报道与对照组相比,终端细支气管的绝对数量减少89%的C O P D患者,第1秒用力呼气容积(f o r c e de x p i r a t o r y v o l u m ei n1s e c o n da sa p e r c e n t a g eo f e x p e c t e d v a l u e,F E V1%p r e d)下降<30%,管腔横断面积减少997%,并观察到终端细支气管管腔狭窄㊂小气道的狭窄和破坏存在于没有肺气肿征象的肺组织区域,提示小气道的狭窄和破坏先于肺气肿发展之前㊂有人认为S A D蔓延至远端导致小叶中央型肺气肿㊂这个实验模型揭示了S A D发展与肺气肿之间的关联㊂由于小气道支撑结构的破坏,小气道闭陷可出现于肺气肿患者呼气过程中,这是一个潜在性的恶性循环,S A D导致肺气肿,而肺气肿又进一步加剧小气道功能障碍㊂23小气道及呼吸生理学研究由于大气道在呼气容积中所占的比重大,所以通过肺计量测定F E V1评价S A D的方法是不准确的㊂最大呼气中期流速通常用于检测S A D,但由于其高度可变性在随访观察中的作用不大[17],例如用于监测治疗干预效果的评估㊂脉冲振荡(i m p u l s e o s c i l l o m e t r y,I O S)是一种更为精确的测量小气道疾病的方法㊂I O S通过各种频率的声波来评估潮气量中的的呼吸阻力和电阻抗[18]㊂呼吸阻力产生于摩擦或气体的湍流,电阻抗反映肺弹性特征产生的能量储存能力㊂C O P D患者与健康对照组相比总气道阻力增加而电阻抗明显降低[19]㊂小气道阻力是通过R5-R20方法测定的,即总气道阻力减去大气道阻力㊂这种方法测定显示,S A D占C O P D的74%, S A D的严重程度与C O P D评估试验(C O P D a s s e s s m e n t t e s t,C A T)症状评分有显著相关性㊂这一研究还报道了S A D可在呼气期引起气道陷闭[9,21],导致肺泡过度充气,其严重程度与肺泡过度充气程度呈显著相关性[20]㊂小气道闭合可阻碍低频率的I O S声波到达肺的边缘[19]㊂呼气末小气道闭合的 闭合点 可导致呼气性气流受限(e x h a l a t i o n f l o wl i m i t e d,E F L)㊂I O S测量分析时可允许E F L在潮气量吸气和呼气间的电阻抗差异为5H z(ΔX5)㊂不同的ΔX5值可对E F L的C O P D患者进行分类,有学者认为ΔX5值为每秒028k P a/L时敏感度和特异度均最佳,而另一些学者则认为ΔX5的诊断阈值应设定为ȡ01k P a㊃L-1㊃s-1[19]㊂尽管ΔX5值在设定上有争议,但这些学者在研究中提供了ΔX5值越高㊁过度充气和临床症状越严重的相关性证据㊂最近一项研究报道认为,临界值设定为028k P a㊃L-1㊃s-1的C O P D患者有374%存在E F L,所伴有的气流受阻(F E V1%p r e d均数42%~59%,P< 00001)㊁肺泡过度充气(残气量均值为166%~121%预计值;P<00001)㊁运动耐力下降的程度也越严重,经R5-R20测定的小气道损害程度也增加(图1)[23]㊂总的来说,相关I O S的研究表明,E F L是C O P D的常见表现, C O P D的E F L导致肺泡过度充气,肺泡过度充气程度又与临床症状的严重程度相关㊂24小气道影像学研究经临床实践和研究,C T成像通常可用于肺气肿的诊断及明确其严重程度㊂其客观量化是分析吸气相C T扫描的单个像素点<-950X线衰减系数亨氏单位(h o u n s f i e l du n i t,HU)的百分率[24],气道陷闭可发生于S A D或肺气肿,可通过分析呼气相C T扫描的单个像素点<-856HU的百分率进行鉴别㊂反应参数图匹配C T扫描通过分析吸气相和呼气相的单个像素点,能够区分肺气肿和S A D㊂反应参数图显示在轻度至中度C O P D中, S A D是导致气道陷闭的主要原因,而在极重度C O P D中肺㊃9701㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.气肿的作用更为突出(图2)[24]㊂这一研究结果也支持M c d o n o u gh 等[10]的显微C T 的研究,认为肺气肿出现前即存在S A D㊂注:E F L 为呼气性气流受限;N o n -E F L 为无呼气性气流受限;F E V 1%p r e d 为第1秒用力呼气容积占预计值百分比;R V 为残气量;T L C 为肺总量;R 5为气道总阻力;R 20为中心气道阻力;X 5为周边弹性阻力图1 C O P DE F L 和无E F L 患者肺功能测定[23] 图A 为常规通气肺功能测定;图B为脉冲振荡肺功能测定注:f S A D 为功能性小气道病变;E m ph s e m 为肺气肿图2 反应参数图匹配C T 扫描在不同严重程度C O P D 患者的作用[24]C T 成像不具备评估小气道管壁厚度的分辨率㊂对C O PD 的C T 成像研究主要集中在较大的气道,比如可测量亚段支气管壁的厚度[25]㊂O s t r i d ge 等[26]采用这种方法,报道了支气管肺泡灌洗液中的基质金属蛋白酶水平与气管壁厚度无关联,但与肺气肿的严重程度显著相关㊂呼吸比的平均肺密度比率被作为S A D 的标志(比值越高S A D 引起的陷闭越重)㊂研究还表明基质金属蛋白酶引起蛋白水解导致肺气肿,肺气肿的严重程度与基质金属蛋白酶的水平显著相关㊂这些发现进一步阐述了肺气肿发病机制与S A D 的关系㊂3 C O P D 药物治疗慢性阻塞性肺疾病全球倡议(G l o b a lI n i t i a t i v ef o rC h r o n i co b s t r u c t i v eP u l m o n a r yD i e s e a s e ,G O L D )倡导对C O P D 患者药物治疗进行个体化管理㊂管理的目的是缓解临床症状和降低急性加重㊁疾病进展和病死率等未来风险㊂G O L D 建议根据患者症状和急性加重史(预测未来急性加重风险)进行归类分组(A B C D ),各组在初始治疗和维持治疗上均有不同的药物治疗建议㊂C 组和D 组的C O P D 患者未来急性加重风险高,B 组和D 组症状重㊂支气管扩张剂是C O P D 治疗的基础药,长效扩张剂主要用于维持治疗㊂长效β2受体激动剂(l o n g -a c t i n g b e t a -a g o n i s t ,L A B A )和长效胆碱能受体拮抗剂(l o n g -a c t i n gm u s c a r i n i ca n t a g o n i s t ,L AMA )可单独或联合(L AMA /L A B A )气雾吸入治疗[27]㊂长效支气管扩张剂可起到改善肺功能㊁缓解症状和降低急性加重概率的作用㊂吸入性糖皮质激素(i n h a l e dc o r t i c o s t e r o i d ,I C S )作为一种抗炎药物,联合(I C S /L A B A )治疗比单一治疗对改善肺功能㊁缓解症状㊁预防急性加重的临床效果更佳[28]㊂在初始治疗阶段,G O L D 推荐进入A ㊁B 两组的C O PD 患者选择支气管扩张剂治疗,其中临床症状较重的B 组患者可采用L AMA /L A B A 联合治疗,二联联合疗法与长效的支气管扩张剂单一疗法相比能更有效的改善肺功能和症状[27,29]㊂进入C 组或D 组的患者在初始治疗阶段使用单一治疗或L AMA /L A B A 联合治疗,也可选用I C S/L A B A 联合以减少急性加重的频率㊂然而,很多使用支气管扩张剂单一治疗或I C S /L A B A 联合治疗的患者由于症状持续和/或急性加重期需要强化治疗,此时采用三联疗法(I C S +L A B A+L AMA )治疗是很有必要的㊂3 1 C O P D 小气道的药物靶向治疗 吸入颗粒的大小决定了其在呼吸道内的分布,较大的颗粒可能沉积在咽喉㊁气管和主支气管分支,只有极小的颗粒才可能到达气道的末端[30]㊂可溶性氢氟烷烃(h yd r o f l u o r o a l k a ne ,H F A )压力定量型气雾吸入器可确保大部分药物颗粒沉积到肺部而不是咽喉部[30]㊂此外,为了使药物更有效的到达小气道,可增加药物的超细颗粒的比例㊂M o d u l i t e 技术(意大利凯西制药公司)被用于制作含有丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗(b e c l o m e t a s o n e d i p r o pi o n a t e /f o r m o t e r o l f u m a r a t e ,B D P /F F )超细颗粒的I C S /L A B A 二联混合制剂,近期又制作了B D P /F F /加格隆溴铵(g l y c o p y r r o l a t e b r o m i d e ,G B )(B D P /F F /G B )超细颗粒的三联混合制剂㊂3 2 B D P /F F 超细粉临床疗效 一项针对B D F /F F (100/6μg )和F F (6μg)超微颗粒吸入剂疗效的前瞻性对照研究,选择病例为既往至少每年有1次急性加重史㊁F E V 1%pr e d <50%的C O P D 患者,两组分别每天2次,每次2吸㊂复合观察指标包括:1年以上的急性加重率以及用药前基㊃0801㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.础F E V1到用药后12周F E V1的变化情况㊂在肺功能测定前72h停用噻托溴铵,以确保随机分组后长效支气管扩张剂的疗效不受影响㊂研究结果表明:B D P/F F组(n= 602)与F F组(n=597)相比,中重度急性加重率下降28%(P<0001)㊂急性加重率的降低与使用噻托溴铵与否无关㊂用药前到用药12周F E V1的变化相比,B D P/F F 的治疗用药量相差69m l(P<0001)㊂此外,乔治呼吸问卷调查(S t G e a r g e'sR e s p i r a t o r y Q u e s t i o n a i r e,S G R Q;调和均数相差28单位;P=0002)表明,B D P/F F组患者的生活质量明显改善㊂另一项前瞻性研究招募了一些F E V1%p r e d<50% C O P D的患者,还对I C S/L A B A联合制剂治疗F E V1% p r e d起始较高一直到70%的患者进行了临床疗效观察㊂结果表明,I C S的临床疗效与既往急性加重的程度相关而与肺功能无关㊂在随机对照试验中I C S的使用存在一个小幅增长的肺炎风险[28,32]㊂在本次前瞻性研究中还观察到,使用B D P/F F罹患肺炎的比率为38%㊁F F为18%㊂总的来说,在临床试验中,肺炎的发生率普遍较低且与病死率的增加无关㊂此外,肺炎更常见于老年患者及低F E V1患者[33],临床医生可判定为个体高风险㊂一项平行对照的前瞻性研究(n=419)[34],对B D P/ F F超细颗粒与丙酸氟替卡松/沙美特罗(f l u t i c a s o n e p r o p i o n a t e/s a l m e t e r o l,F P/S)用药12周进行临床疗效观察,所用剂量与临床常用剂量一致,规格B D F/F F120/12μg和F P/S500/50μg各为每天2次㊂含有低剂量糖皮质激素的B D P/F F超细颗粒装置由于药物超微颗粒的比例较大,通常能使药物传送到肺和小气道㊂研究主要目是证明吸入B D F/F F超细颗粒与F P/S相比的优越性㊂通过比较两种药物首次剂量的平均F E V1曲线下面积(a r e au n d e r t h e c u r v e b e t w e e n0a n d30m i n u t e s,A U C0-30)及治疗12周后的短暂呼吸困难指数(t r a n s i t i o nd y s p n o e a i n d e x,T D I)评分㊂结果表明,B D P/F F与F P/S相比平均F E V1(A U C0-30)更大,用药第1天治疗差异为0073Lˑ30m i n(P< 0001),用药12周后与之相似㊂两组在T D I及S G R Q评分的改善方面无明显差异㊂总体而言,这项前瞻性研究证明了由于F F起效迅速,清晨吸入B D F/F F超细颗粒起效作用更快,两种治疗方法与患者反馈报告的表格(p a t i e n t r e p o r t e do u t c o m e s,P R O s)上的结果类似㊂P R O s的结果还表明,低含量I C S超细颗粒结构的小气道靶向治疗是一个有效的治疗选择㊂相关研究提供了B D P/F F超细颗粒治疗C O P D患者症状和急性加重的临床相关信息,C T扫描观察B D P/F F在治疗C O P D患者时对小气道几何结构具体影响的研究表明,单次剂量的B D P/F F在吸入4~6h后下呼吸道与上呼吸道相比在几何结构上有较大的改善[35]㊂治疗6个月后过度充气状况也有所下降㊂C T成像的依据提供了一个超细微粒药物被送达C O P D患者小气道后药物疗效的可视证据㊂B D P/F F/G B三联混合的定量吸入剂采用一种超细颗粒装置,除了添加了G B(每吸125μg)外,其超细颗粒成分与B D P/F F的装置相似,用法为每天2次,每次2吸㊂两项大型随机平行对照试验对B D P/F F/G B进行了为期1年的临床疗效观察;其中一项1368例,设置了B D P/F F/ G B与B D P/F F观察组[36]㊂另一项2691例,对噻托溴铵与B D P/F F+噻托溴铵的 开放式 三联组合进行了活性比较[37]㊂两项研究均招募了F E V1%p r e d50%的C O P D患者,在既往12个月内至少有一次急性加重的病史,症状严重㊁C A T评分指数ȡ10㊂三联吸入研究到26周出现了三个共同点:在用药前后2h的F E V1和T D I评分方面,B D P/F F/G B组均优于B D P/F F组㊂其中两组用药前F E V1调和均数差为0081L,P<0001,用药后为0117L;P<0001;T D I 评分B D P/F F/G B组稍高(平均数021U,95%可信间区-008~051),但差异无统计学意义㊂个体反应分析B D P/F F/G B组最低限度临床重要差阈(ȡ1U)改善的比例较大,占574%㊁B D P/F F组为518%;优势比两组分别为574%与518%㊂S G R Q分析也显示三联吸入法与I C S/L A B A相比有显著优势㊂另一个关键点是急性加重的频率,B D P/F F/G B组中-重度急性加重调整后的年均发作率为23%,与B D P/F F组相比明显降低(041与053,优势比077;P=0005)㊂三联吸入研究的主要目的是评价B D P/F F/G B与噻托溴铵相比在急性加重频率的优越性,B D P/F F/G B每年每例患者的急性加重调和率为20%,明显低于噻托溴铵(分别为046与057;调和平均差为0061L,P<0001㊂B D P/F F/G B与开放三联相比两者在F E V1和急性加重调和率无显著性差异㊂在随机对照研究前进行了一个嗜酸粒细胞计数预测I C S疗效的详细分析,嗜酸粒细胞计数ȡ2%或ȡ02ˑ109/L的患者急性加重率明显下降,其中G B P/ F F/G B下降30%,P=00002,开放三联下降36%,P= 00002,而血嗜酸粒细胞计较低的患者下降大约为8%㊂这些研究结果与其他回顾性分析表明,I C S对高嗜酸粒细胞患者的疗效更佳[38-39]㊂可能与C O P D患者嗜酸粒细胞的气道炎症分布差异相关,比如嗜酸粒细胞网状基底膜增厚[40]㊂在C O P D随机对照试验研究中有关I C S罹患肺炎的风险问题受到了关注[28,33]㊂研究结果显示,三联吸入疗法存在低风险的肺炎发生率,B D P/F F/G B㊁开放三联与噻托溴铵(26%㊁22%㊁17%)相比,罹患肺炎的比例稍高㊂研究表明,这种低风险非致死性肺炎发生率应权衡三联吸入治疗的临床利弊,从总体上来说,对于不断增高的高嗜酸性粒细胞的C O P D患者来说是一个有利的风险比㊂4结论S A D是C O P D重要的病理特征㊂小气道狭窄是导致C O P D气流受限的主要原因[10,12]㊂有证据表明,在C O P D 自然病史早期存在S A D[12,24]㊂小气道的狭窄和闭塞出现于肺气肿的发展之前[10,12]㊂这些研究成果虽然仍有待证实,但S A D药物靶向有可能成为气道和肺实质性病变的治疗前景㊂然而,鉴于有压倒性的证据表明S A D的存在及其重要㊃1801㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.性,应用吸入疗法把药物有效送达小气道是必不可少的㊂目前,用于吸入疗法的超细颗粒吸入剂有I C S/L A B A和I C S/L A B A/L AMA㊂尽管在临床试验中这些联合吸入剂已被证明是行之有效的,但仍未能满足于C O P D其他机制相关的新的靶向治疗的临床需求㊂然而,任何一类吸入制剂的研发都应确保其有效到达小气道这一正确的靶向治疗的目标㊂参考文献1 V o g e l m e i e rC F C r i n e rG J M a r t i n e zF J e t a l G l o b a l s t r a t e g yf o rt h e d i ag n o s i s m a n a g e m e n t a n d p r e v e n t i o n o fch r o ni co b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e2017r e p o r t G O L D e x e c u t i v es u mm a r y J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d2017195557-5822 A d e l o y eD C h u a S L e eC e t a l G l o b a l a n d r e g i o n a l e s t i m a t e so f C O P D p r e v a l e n c e S y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ JG l o b H e a l t h201552020415D O I107189j o g h05-0204153 M a t h e r sC D L o n c a rD P r o j e c t i o n so f g l o b a l m o r t a l i t y a n db u r d e no f d i s e a s e f r o m2002t o2030J P L o S M e d2006311e442D O I101371j o u r n a l p m e d00304424 L o p e z A D S h i b u y a K R a o C e t a l C h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e c u r r e n t b u r d e n a n d f u t u r e p r o j e c t i o n s JE u rR e s p i r J2006272397-412D O I1011830903193606000258055 B a f a d h e lM M c k e n n a S T e r r y S e t a l A c u t e e x a c e r b a t i o n s o fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e i d e n t if i c a t i o n o fb i o l o g ic c l u s t e r s a n dt h e i rb i o m a r k e r s J A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d2011184662-6716 L a n g eP C e l l iB A g u s tíA e ta l L u n g-f u n c t i o nt r a j e c t o r i e sl e a d i n g t o c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J NE n g l JM e d 20153732111-122D O I101056N E J M o a14115327 V e s t b oJ E d w a r d sL D S c a n l o nP D e t a l C h a n g e s i nf o r c e de x p i r a t o r y v o l u m e i n1s e c o n d o v e r t i m e i nC O P D J NE n g lJ M e d 2011 36513 1184-1192 D O I 10 1056N E J M o a11054828S i n g hD R o c h e N H a l p i n D e ta l C u r r e n tc o n t r o v e r s i e s i nt h e p h a r m a c o l o g i c a l t r e a t m e n t o f c h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e J A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d20161945541-549D O I101164r c c m 201606-1179P P9 H o g g J C C h uF U t o k a p a r c hS e ta l T h en a t u r eo fs m a l l-a i r w a y ob s t r uc t i o ni nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s eJ NE n g l JM e d2004350262645-2653D O I101056N E J M o a03215810 M c d o n o u g h J E Y u a n R S u z u k i M e t a l S m a l l-a i r w a yo b s t r u c t i o na n d e m p h y s e m a i n c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e J N E n g l J M e d2011365171567-1575D O I101056N E J M o a110695511 H o g g J C M a c k l e m P T T h u r l b e c k WM S i t ea n dn a t u r eo fa i r w a y ob s t r uc t i o n i nc h r o n i co b s t r u c t i v e l u n gd i se a s e J NE n g l JM e d19682781355-136012 H o g 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All Rights Reserved.f u n c t i o n a l s m a l l a i r w a y d i s e a s ea n dF E V1d e c l i n e i nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d20161942178-184D O I101164r c c m 201511-2219O C25S u b r a m a n i a nD R G u p t a S B u r g g r a f D e t a l E m p h y s e m a-a n da i r-w a y-d o m i n a n tC O P D p h e n o t y p e sd e f i n e db y s t a n d a r d i s e dq u a n t i t a t i v e c o m p u t e dt o m o g r a p h y J E u rR e s p i rJ20164892-10326 O s t r i d g eK W i l l i a m sN K i m V e ta l R e l a t i o n s h i p b e t w e e np u l m o n a r y m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s a n d q u a n t i t a t i v e C Tm a r k e r s o fs m a l l a i r w a y sd i s e a s ea n de m p h y s e m a i n C O P DJ T h o r a x2016712126-132D O I101136t h o r a x j n l-2015-20742827S i n g h D N e w c o m b i n a t i o n b r o n c h o d i l a t o r s f o r c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a 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y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. 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小气道病变的CT表现
张晔;孔杰俊
【期刊名称】《中国社区医师（医学专业）》
【年(卷),期】2012(014)034
【摘要】目的:探讨64层螺旋CT在诊断肺小气道病变的价值.方法:45例临床可疑小气道患者均行64层螺旋CT容积扫描,进行薄层、多平面重建(MPR)、最小密度投影(MinIP)、容积再现法(VR)重建图像分析诊断,全部病例均经纤维支气管镜或临床证实.结果:小气道病变在多排螺旋CT表现多种多样,但主要有5种表现,包括树芽征、边缘不清的小叶中心结节、局限磨玻璃密度影,气腔样实变,或二者并存、肺密度减低和马赛克灌注和小叶性呼气相空气潴留.结论:临床上小气道疾病的诊断非常困难,胸片正常,也可有一些非特异性表,多排螺旋CT在小气道病变的诊断上有这很大优势.
【总页数】2页(P254-255)
【作者】张晔;孔杰俊
【作者单位】210029,江苏南京市胸科医院;210029,江苏南京市胸科医院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.吸烟与小气道病变CT表现 [J], 李铁一;肖国文
2.小气道病变的CT表现 [J], 张晔;孔杰俊;
3.低剂量呼气相CT联合外周血特异性标志物的表达对肺小气道病变的临床诊断研究 [J], 冯光; 杨灵芝; 郑浩; 王新举; 刘树芳
4.小气道病变的高分辨率CT定量研究进展 [J], 李夕彤; 柴军
5.基于双气相定量CT评估慢性阻塞性肺疾病患者小气道病变和肺气肿程度的临床研究 [J], 张细星;宋晓波
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肺CT马赛克征及其临床意义英文：Mosaicattenuation。

是肺小气道病变时高分辨力CT或薄层CT所示的一种非特异性征象，表现为肺密度不均匀，通常是片状或呈马赛克样分布，伴有邻近正常肺组织可称为马赛克征。

马赛克征可以由气道性疾病或血管性疾病引起。

由于气道疾病导致的马赛克征也即空气潴留，通常在相对较透明的肺组织内异常扩张或管壁增厚的气道，可见于各种各样的气道疾病，包括支气管扩张、囊性肺纤维化、缩窄性细支气管炎等。

而血管性疾病引起的马赛克征可见于慢性肺栓塞和各种原因引起的肺动脉局压。

【影像表现】CT表现马赛克征表现为肺密度增高区与肺密度减低区夹杂相间呈不规则的补丁状或地图状。

吸气相上的马赛克征可能由浸润性肺疾病、空气潴留或血管阻塞引起，多数情况下它们可以区分。

呼气相上的马赛克征更加明显，则可确定由空气潴留引起。

即由细支气管腔阻塞等导致换气不良部分的肺缺氧，并引起反射性小血管收缩，气体潴留。

局部血管收缩和气体的潴留会导致受影响区域的肺组织密度减低。

而血流重分配到那些正常肺组织区的密度则增高，表现为呈实变样阴影。

这种异常的低密度和正常肺组织的相对高密度结合起来，就形成了所谓的“马赛克密度”和“马赛克灌注”。

见图1。

图1闭塞性细支气管炎在血管性疾病引起的马赛克征中，表现为肺内灌注减低区、灌注正常及过度灌注区相间，即肺内灌注的不均匀性，形成影像上的密度梯度。

从HRCT上看，病变区域是透亮度增高的区域，而不是透亮度降低的区域。

【病理机制】马赛克征形成因不同的类型的疾病而具有不同的病理机制。

马赛克征可以由气道性疾病或血管性疾病引起。

以下介绍这两种疾病引起马赛克征得病理机制。

(1)气道性疾病在气道性疾病中马赛克征的出现是由于呈补丁样分布的狭窄性毛细支气管炎和增殖性毛细支气管炎的病理改变造成局部缺氧血管痉挛，使局部血流灌注减少而形成的斑片样分布的气体潴留征象，影像会表现为透亮度增高。

即需要明确的是：从HRCT 上看，病变区域是透亮度增高的区域，而不是透亮度降低的区域。

低剂量CT用于小气道病变患者图像质量的评价临床上通常将直径小于2mm的小细支气管称为小气道，小气道具有气流阻力小，但易阻塞，易受胸腔压力变化影响特点。

近年来，人口老龄化使小气道病变的发生率持续走高。

为了探讨低剂量CT标准重建模式对小气道病变患者图像质量的影响，本次研究选取小气道病变患者120例，采用数字随机法分为4组，给予不同的电流（200mA、100mA、50mA、25mA），管电压固定在100kV，行呼气相全肺螺旋CT扫描，现报告如下。

1.资料与方法1.1资料2011年11月-2013年11月诊治的小气道病变患者120例，在CT扫描前一周内肺功能检查提示小气道功能中重度降低，经临床表现、实验室检查、影像学检查确诊，排除患有其他器质性病变、感染性疾病患者。

年龄为24-75岁，平均年龄为51.9±10.8岁，体重指数为17.6-27.9kg/m2，平均体重指数为21.8±1.3 kg/m2，其中男性76例，女性44例，采用数字随机法分为4组，各组患者间基础资料（年龄、性别、体重指数、小气道病变严重程度等）差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法使用美国GE公司生产的Bright Speed 16排螺旋CT扫描仪进行检查，在扫描前先行呼吸训练，先用力吸气，再用力呼出全部气体后屏气，有助于提高扫描准确性。

患者取仰卧位，双手抱头，头先进扫描体位，不使用对比剂，于用力吸气后再用力深呼气末屏气，由肺尖至肺底进行螺旋CT容积采集，要确保肺尖及双侧肋膈角扫描完整。

扫描参数：x线管电压为100kV，管电流分别为200mA、100mA、50mA和25mA；螺距1.375：1，层厚10mm，层间隔10mm，球管转速0.8s/圈，床速27.5mm/圈，矩阵512×512。

扫描结束后，将原始图像重建，设定重建层厚1.25mm，层间隔1.25mm，窗宽为1000HU，窗位-700HU。

小气道功能障碍诊断标准小气道功能障碍（small airway dysfunction）是指在呼吸道中直径小于2mm的支气管和肺泡管道的功能异常。

它是一种常见的呼吸系统疾病，临床上常见于哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、支气管扩张症等疾病中。

对小气道功能障碍的准确诊断对于治疗和预防呼吸系统疾病具有重要意义。

本文将介绍小气道功能障碍的诊断标准，以便临床医生能够更准确地诊断和治疗相关疾病。

一、临床表现。

小气道功能障碍的临床表现主要包括呼吸困难、气急、喘息、咳嗽等症状。

患者可能会出现呼吸频率增快、呼吸肌肉参与呼吸、胸廓呼吸、喘息音等体征。

此外，患者还可能伴有气促、活动耐力下降、体重减轻等非特异性症状。

需要注意的是，小气道功能障碍的临床表现并不特异，容易与其他呼吸系统疾病混淆，因此需要结合其他检查进行综合分析。

二、影像学检查。

影像学检查是诊断小气道功能障碍的重要手段之一。

常用的影像学检查包括X线胸片、CT、MRI等。

X线胸片可以显示肺部结构和密度的改变，CT和MRI可以更清晰地显示小气道的情况。

在诊断小气道功能障碍时，需要结合影像学检查结果，分析小气道的通畅程度、炎症情况、肺泡损伤等情况。

三、肺功能检查。

肺功能检查是诊断小气道功能障碍的金标准。

包括呼气峰流速（PEF）、一秒钟用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）等指标。

通过肺功能检查可以准确评估患者的呼吸功能，判断小气道的通畅程度和弹性恢复情况。

此外，还可以通过肺功能检查评估患者的治疗效果和疾病进展情况。

四、痰液检查。

痰液检查是诊断小气道功能障碍的辅助手段之一。

通过痰液检查可以了解患者的炎症情况、痰液的性质、痰液中是否有细菌、真菌等感染情况。

痰液检查结果可以指导临床医生选择合适的治疗方案，如抗生素、抗炎药物等。

五、支气管镜检查。

支气管镜检查是诊断小气道功能障碍的重要手段之一。

通过支气管镜检查可以直接观察小气道的情况，包括黏膜炎症、狭窄、痉挛等情况。

在影像科医生对疾病诊断中，捕捉征象非常重要，特别是一些典型的征象往往能起到缩小鉴别诊断范围的作用，有些甚至可以直接做出明确诊断。

在肺部CT 的影像学检查中，树芽征就是这样一种影像学征象。

树芽征病变累及细支气管以下的小气道，由于小叶中心性的气道扩张和管腔内粘液、脓液等炎性物质的填充，在肺部薄层CT 或HRCT 上表现为直径2～4 mm 的小叶中心软组织密度结节影和与之相连的分支线状影，形似春天里树枝发芽的征象。

图1 树芽征的示意图病理机制肺小叶内的细支气管在正常情况下是无法辨别的，但当细支气管阻塞扩张，细支气管管壁增厚，管周浸润，细支气管管腔被粘液、脓液、流体或癌栓浸润等情况下，薄层CT 或高分辨CT 即可呈现为树芽状。

小气道树形分支状结构是树芽征形成的解剖学基础。

树芽征中的「树」和「芽」分别代表着不同意义。

「树」指的是因阻塞而扩张的细支气管，「芽」指的是呼吸性细支气管和肺泡管内充的粘液等物质。

图2 树芽征示意图图3 典型树芽征CT 图树芽征病因树芽征是由多种影响小气道的病变所引起的一种非特异征象，它的出现多提示小气道炎症病变。

树芽征最初用于描述肺结核并支气管播散，随后人们发现多种疾病可以伴有这种征象，其中最经典的是弥漫性泛细支气管炎，满肺的树芽征作为诊断依据之一。

表1 树芽征常见病因（注：参照李贺等人文章及2005 年Radiographics 综述）案例一基本病史：男，15 岁，伴有急性呼吸道感染症状图4 胸部CT 平扫显示双肺弥漫性高密度病灶，胸膜下病变多呈树芽征改变案例二基本病史：男性，60 岁，伴有慢性支气管炎和支气管扩张病史。

图5 肺部CT 平扫显示胸膜下支气管扩张梗阻，呈树芽征。

余可见支气管扩张双规征案例三基本病史：女性，66 岁，伴有慢性咳嗽病史。

图6 肺部CT 平扫发现右肺下叶多发小叶中心性结节与扩张梗阻的细支气管相连（箭头所示），呈树芽征。

该患者最终诊断为继发性肺结核案例四基本病史：男，17 岁，伴有慢性咳嗽病史。

气道解剖及其常见疾病影像学表现No.1气管与支气管解剖气管：上界环状软骨上缘(C6 下缘), 下界胸骨角平面(T4 下缘); 全长以胸廓上口为界，分颈部和胸部气管隆嵴(突)：位于气管衩内面，略偏向左侧，是支气管镜检时判断气管分叉的定位标气管由气管软骨、平滑肌、结缔组织和黏膜等构成。

气管软骨为透明软骨，有 14-17 个，呈 C 形，缺口向后。

气管软骨缺口由弹性纤维和平滑肌封闭气管(横断位) 气管通常为圆形、卵圆形或后缘扁平的卵圆形(红箭头)。

40 岁以后常可见气管软骨环钙化，且随年龄增长而更为多见成人气管管径大小主支气管及段支气管儿童左右主支气管分叉较为对称，成人右主支气管较左侧走行更笔直，气管异物多进入右主支气管No.2气管及支气管断层解剖及影像No.3气管及支气管组织结构1. 二者管壁由内向外均依次为黏膜、黏膜下层和外膜（源自网络图片）2. 肺组织包括肺实质及肺间质，肺实质由肺内支气管的各级分支及其终末的大量肺泡构成(源自网络图片)3. 肺泡上皮细胞Ⅰ型肺泡细胞：覆盖了肺泡约95% 的表面积, 是进行气体交换的部位Ⅱ型肺泡细胞：散在凸起于Ⅰ型肺泡细胞之间(5%), 产生肺泡表面活性物质(二棕榈酰卵磷脂为主), 降低肺泡表面张力，稳定肺泡大小早产儿因Ⅱ型肺泡细胞尚未发育完善，生后易呼吸困难No.4常见气道疾病与慢性气道阻塞气管疾病：⒈外伤后气管狭窄；⒉传染性气管支气管炎；⒊气管原发性恶性肿瘤；⒋气管继发性恶性肿瘤；⒌气管良性肿瘤；⒍Wegener 肉芽肿；7 多发性多软骨炎；⒏气管支气管淀粉样变性；⒐结节病累及气管；10 炎症性肠病累及气管；11 气管支气管软骨病：12 剑鞘气管；13 巨气管支气管症；14 气管支气管软化；15 气管支气管瘘和气管支气管破裂；16 气道异物支气管扩张支气管结石病毛细支气管炎COPD哮喘1. 气管疾病外伤后气管狭窄，继发于气管损伤、插管或颈部外伤; 病变包括肉芽组织导致的黏膜和黏膜下纤维化及与之相关的软骨板变形；X 线: 环形或偏心狭窄伴节段性软组织增厚；CT：狭窄范围显示清，多为向心性狭窄55Y/M 气管插管；病理证实肉芽组织增生传染性气管支气管炎急、慢性传染病(细菌性气管炎、肺结核常见) 累及气管及近端支气管，造成局灶性和弥漫性气道疾病，随后的纤维化致局限性气道狭窄气管原发性恶性肿瘤一文读懂大气道肿瘤及肿瘤样病变少见(＜胸部恶性肿瘤的1%)，多为鳞癌和腺样囊性癌；CT：软组织肿块，常无蒂偏心性生长，鳞癌表面多不光滑，腺样囊性癌表面多光滑气管继发性恶性肿瘤大气道继发性恶性肿瘤，可为恶性肿瘤的血源性转移，也可为食管、甲状腺、或肺的恶性肿瘤直接侵犯。

小气道病变细支气管炎的分型及影像征象让学习成为一种习惯！医学影像服务中心拥有500 例病例+征象+讲座【德利专栏】为哈尔滨医科大学附属第二医院的赵德利教授授权发布，不定期更新赵教授在工作中的经验总结。

让我们在收获知识的同时，为赵教授打call 。

高分辨CT 应用以来，对肺部疾病诊断及影像征象的认识日新月异，笔者临床工作和影像教学之余，再次分享一下'砍柴挑水做饭'之心得及体会，并且建议影像教课书中，加入'小气道病变部分'，因为小气道病变是独立于肺实质和间质以外的病变，而且影像具有一定的特征性。

小气道定义小气道是指直径小于2mm 缺乏气管软骨和粘液腺的细支气管，细支气管炎属于小气道病变，原则上后者范围更大，但是实际上广义的细支气管炎即是小气道病变。

解剖学基础相关知识小叶定义：肺小叶由3-5 个终末细支气管及其远端肺组织组成解剖结构的基本单位，呈多边型，大小约1-2.5cm ，正常的小叶间隔无法显示。

通过观察肺小叶基础上的细支气管及其相关改变，可以较好地反映小气道疾病即细支气管炎，进而做出明确的病因学诊断。

图A 为模拟显示小叶间隔，小叶呈多边形，大小为1-2.5cm 。

图B 为不显示小叶间隔的图像，正常情况下看不到小叶间隔。

小气道病变的影像征象小气道病变的影像征象包括直接征象和间接征象。

直接征象包括小叶中心结节( Centrilobular Nodules )和树芽征( Tree-in-bud Opacities )间接征象包括空气滞留( Air Trapping )和马赛克征(Mosaic Attenuation ) 图A和B为小气道病变直接征象图A 为模拟显示小叶，网格状的灰线为模拟的小叶间隔,A为小叶中心磨玻璃结节，'B'为小叶中心实质结节，'C' 为树芽征。

图B 为不显示小叶间隔模拟图，小叶间隔在HRCT 上通常是不可见的，所以小叶结节和树芽征的位置是通过它们与相邻的胸膜表面(0.5-1.0 厘米)的距离和小叶的虚拟边界推断。

HRCT对肺部小气道病变的诊断价值刘树芳;张若曦;王立强;李雯;贾建雷;章志华【摘要】目的肺部高分辨率CT(HRCT)扫描探讨肺小气道病变影像表现,证实小气道病变是慢性阻塞性肺疾病(COPD)的发病基础及主要病理改变.方法临床疑似诊断或已经诊断为COPD患者50例,进行肺部螺旋CT吸气相+HRCT呼气相扫描,观察CT图片影像表现进行分析.结果 COPD患者的肺部小气道的病理改变是COPD 的发病基础,HRCT呼气相肺部扫描对发现空气潴留、马赛克征等特征性表现明显优于螺旋CT.结论肺部HRCT呼气相扫描可以发现早期小气道疾病,对COPD的早期诊治起着重要作用,对已诊断慢性阻塞性肺部疾病患者的影像分期、病变累及范围、发病部位有着临床指导意义.【期刊名称】《河北医药》【年(卷),期】2017(039)022【总页数】4页(P3422-3425)【关键词】慢性肺部阻塞性疾病;HRCT;空气潴留;小气道病变;马赛克征【作者】刘树芳;张若曦;王立强;李雯;贾建雷;章志华【作者单位】050041 石家庄市,河北省胸科医院 CT室;50041 石家庄市,河北省胸科医院华北理工大学;50041 石家庄市,河北省胸科医院影像科;50041 石家庄市,河北省胸科医院影像科;50041 石家庄市,河北省胸科医院影像科;50041 石家庄市,河北省胸科医院影像科【正文语种】中文【中图分类】R816.41近年来，空气质量及生存环境成为大众关注的话题，随着雾霾日益严重，使呼吸道疾病日益增多，呼吸道疾病主要包括上呼吸道、下呼吸道急性、慢性感染性疾病，变态反应性疾病，肺间质性疾病，肿瘤性疾病，慢性阻塞性疾病(COPD)。

近年来，人们关注呼吸道的健康意识逐渐增强，COPD早期肺部小气道疾病成为研究者热衷的领域，从不同方向研究肺部小气道疾病的早期诊断、早期干预，使得早期病变得以恢复，阻止其进一步发展为COPD。

COPD主要是以间断或持续性呼吸气流受阻的一类疾病，其临床特征主要表现为:胸闷、气短、呼吸困难伴继发慢性咳嗽、咳痰等[1]。