小气道病变(压缩)

小气道病变肺功能诊断标准概述说明引言部分的内容应该包括以下内容：1.1 概述：引言部分首先需要对小气道病变肺功能诊断标准进行概述。

可以介绍小气道病变肺功能诊断标准的重要性和意义，以及其在临床实践中的应用情况和前景展望。

1.2 文章结构：接下来，需要说明整篇文章的结构安排。

可以简要介绍各个章节的标题和主要内容，以帮助读者了解本文的框架和逻辑。

1.3 目的：最后，需要明确本文的目标是什么。

可以是阐述小气道病变肺功能诊断标准的定义、分类、发展历程、评估方法与指标选择以及应用情况等方面内容，并提出相关问题和挑战，并对未来发展方向进行展望。

请按照上述要点进行撰写，无需包含具体材料内容。

2. 小气道病变肺功能诊断标准的定义与分类2.1 小气道病变的概念与范围小气道病变指的是从呼吸支气管分叉之后到末梢细支气管的空气通道受到影响或发生异常。

这包括了细小支气管、呼吸性细支气管和呼吸性终末细支气管。

小气道病变是许多呼吸系统疾病（如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等）的主要特征之一。

2.2 小气道病变的分类与特征根据临床表现和肺功能检测结果，小气道病变可被分为不同类型和程度。

常见的分类包括以下几种：- 氧化损伤型小气道病变：主要由于慢性刺激、感染或持久过敏反应引起，导致细胞损伤和纤维增生。

- 炎症型小气道病变：以过敏原暴露为主要因素，导致肺组织发生激素介导的炎症反应。

- 纤维化型小气道病变：长期炎症刺激引起纤维化和结构萎缩，导致小气道阻塞。

- 支原体感染型小气道病变：由支原体感染引起的慢性气道疾病，表现为间歇性哮喘发作。

小气道病变的特征包括气流受限、过度膨胀和肺泡壁损伤等。

这些特征使得肺功能测试成为评估和诊断小气道病变的重要手段。

2.3 确定小气道病变的重要性和价值对小气道病变进行准确的诊断对于合理的治疗方案制定至关重要。

除了帮助医生确定最佳治疗策略外，准确的肺功能诊断还可以：- 提供早期干预和预防措施；- 判断治疗效果和调整药物剂量；- 规范临床试验结果解读；- 提供科学依据推动临床指南更新。

㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a j i s s n 1673-436X 2018 14 009作者单位:650032昆明医科大学第一附属医院呼吸内一科通信作者:李建华,E m a i l k u y i ji a n x @s i n a c o m 慢性阻塞性肺疾病小气道病变研究进展段国奇 李建华ʌ摘要ɔ 多年来小气道病变一直被认为是慢性阻塞性肺疾病(C O P D )的主要特征㊂组织病理学研究表明,C O P D 患者小气道管腔狭窄㊁结构破坏伴有黏膜下层的炎症细胞浸润加剧了疾病的严重程度㊂目前认为,C O P D 早期存在小气道病变,随着时间的推移病变进展越来越广泛,C O P D 患者病情也越来越严重㊂随着超细颗粒吸入技术的发展,小气道成为了C O P D 药物治疗的定向靶点㊂新近临床实验研究也报道了超细颗粒三联疗法在C O P D 小气道靶向治疗中的疗效㊂本文就此对C O P D 小气道病变的重要性和治疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ 粒度;疗法;慢性阻塞性肺疾病S m a l l a i r w a y d i s e a s e i n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y di s e a s e D u a nG u o q i L iJ i a n h u a T h e F i r s t D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e t h e F i r s t A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f K u n m i n g M e d i c a l U n i v e r s i t y K u n m i n g 650032 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r L i J i a n h u a E m a i l k u y i ji a n x @s i n a c o m ʌA b s t r a c t ɔ S m a l l a i r w a y d i s e a s e S A D h a sb e e nr e c o g n i z e d f o rm a n yye a r s a s a c e n t r a lf e a t u r eo f c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D H i s t o p a t h o l og y s t u d i e sh a v es h o w nt h a t t h en a r r o wi n ga n dd e s t r u c t i o no f s m a l l a i r w a y s i nC O P Dc o mb i n e dw i t h i n f l a mm a t o r y ce l l i nf i l t r a t i o n i nt h e s u b m u c o s a i n c r e a s e s t h es e v e r i t y o ft h ed i s e a s e S A Di s p r e s e n t i nt h ee a r l y s t ag e so fC O P D a n db e c o m e s m o r e w i d e s p r e a do v e rt i m ea sth edi s e a s e p r o g r e s s e st o m o r es e v e r e C O P D T h ed e v e l o pm e n to fi n h a l e r s c o n t a i n i n g e x t r a -f i n e p a r t i c l e sa l l o w s t h es m a l l a i r w a y st ob e p h a r m a c o l o g i c a l l y t a r g e t e d R e c e n t c l i n i c a l t r i a l sh a v e s h o w n t h e e f f i c a c y o f e x t r a -f i n e t r i p l e t h e r a p y t h a t t a r g e t s t h es m a l l a i r w a ys i n p a t i e n t sw i t h C O P D T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e i m po r t a n c e a n d t r e a t m e n t o f S A Di nC O P D ʌK e y wo r d s ɔ P a r t i c l e s i z e T h e r a p e u t i c s C h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e C O P D 是一种以持续性呼吸道症状和有害颗粒或气体引起的气流受限为特征的疾病[1]㊂C O P D 最常见的病因是长期烟草烟雾暴露㊂C O P D 全球社会经济负担重,世界各地大约有4亿患者[2-3],每年约300万患者死于C O P D ,已成为全球主要死亡原因[3-4]㊂C O P D 常见的呼吸道症状包括气促㊁咳嗽㊁咳痰,这些症状与患者骨骼肌功能障碍㊁运动耐力下降㊁易疲劳相关㊂肌萎缩是C O P D 常见的肺外并发症,常与心血管疾病㊁焦虑和抑郁并存㊂C O P D 急性加重期的患者症状恶化需要调整治疗,引起急性加重的常见原因是感染,感染可能导致患者住院或者死亡㊂C O P D 的自然病程错综复杂个体差异极大,尽管普遍认为这是一个渐进性的发展过程,有大量的证据表明,有些患者可以保持长达数年的相对稳定期[5-7],而另一种状况是有些患者又显示出肺功能的急剧下降,这可能与正在吸烟㊁肺气肿及急性加重相关[7]㊂C O P D 病程的复杂性及个体差异性成为了C O P D 在治疗管理上的难题[8],每例患者的治疗方案都需量体裁衣㊂C O PD 的典型病理改变包括:(1)支气管上皮细胞的黏液腺肥大和杯状细胞增生,黏液分泌增多;(2)气道炎症;(3)肺气肿引起肺实质破坏导致气体交换能力降低㊂小气道病变(s m a l l a i r w a y di s e a s e ,S A D )是C O P D 的公认特征[9-11],具有病理学㊁影像学和生理学研究的特点㊂相关研究表明,小气道指的是直径<2mm 的气道,与健康对照组相比,C O P D 患者小气道阻力有显著增加[12]㊂本文着重论述C O P D 的S A D ,对S A D 在C O P D 的重要性的证据进行综述,包括使用一系列不同的检测方式来评估S A D 的性质和程度的研究,以及S A D 的药物靶向治疗,即超细颗粒吸入装置把药物充分送至S A D 这个C O P D 病理生理的重要解剖部位的研究㊂1 吸烟者为什么会出现小气道损害?终末细支气管作为传导气道与开口于呼吸细支气管的多个肺泡进行气体交换㊂小气道(<2mm )指的是大约第4级气道分支的终末细支气管和呼吸性细支气管[12],其分支多㊁横截面积大㊁气流缓慢㊂有利于正常肺泡进行广泛的气体交换㊂然而,肺边缘的小气道由于气流缓慢,增加㊃8701㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.了吸入气体中包括香烟烟雾和污染有害成分的暴露㊂同时由于颗粒物质弥散速率低于气体,增加了颗粒物质与小气道的接触时间,这些物理因素使烟草烟雾在小气道的潜在暴露增加㊂2C O P D患者S A D的证据我们对C O P D小气道的了解大多来源于活检㊁肺癌外科手术㊁肺组织切除术㊁肺移植所获得的肺组织㊂而早在大约50年前,就有关于对小气道阻力的权威性论述的文献出版,当时所采用的方法是导管插入技术进行直接评估㊂在非侵入性的肺生理学领域也有对小气道阻力的研究信息,但无法精确测量小气道阻力或了解小气道功能障碍的程度㊂然而,近年来随着技术的进步提高了非侵入性肺功能测定对S A D的检测能力㊂肺影像学研究也显示出有能力对S A D进行测量㊂本文对目前收集到的对C O P D患者S A D 的不同研究方法的文献进行综述㊂21小气道阻力直接评估法1967年,M a c k l e m等[13]报道了通过导管插入术直接测量尸体肺的小气道阻力㊂研究发现小气道阻力(<2mm)仅占总气道阻力的<20%㊂不久之后,H o g g等[11]不仅在正常人肺组织上取得了同样的结论,而且发现肺气肿患者的小气道阻力增加了4~40倍㊂黏液栓塞加上小气道的狭窄㊁闭塞以及由此产生的巨大阻力是其主要的病理特征㊂20年后,在支气管镜检查中导管插入术测量和计算小气道压力㊁阻力的方法证实了健康受试者外周气道阻力占总气道阻力的比例较小,而C O P D患者外周气道阻力显著增加[14]㊂C O P D小气道阻力的增加可通过气道狭窄或气道闭塞来解释㊂根据泊肃叶定律,气道阻力与气道半径的4次方成反比㊂因此,当气道内径减少一半时,阻力增加16倍㊂气道可看作是一并联电路,在这里,总气道阻力可以根据各级气道阻力用公式计算得出: 1/R T=1/R1+1/R2+1/R3+1/R4;气道内径闭塞1/2气道阻力将增加2倍㊂这些研究表明,C O P D小气道阻力(>4倍)的增加主要是由于小气道直径的整体减少所致[12]㊂22小气道病理学研究 H o g g等[11]1968年提出S A D的主要组织病理学特点是小气道狭窄㊁闭塞及黏液栓形成㊂2004年H o g g等[9]进一步阐述了 C O P D小气道病变的性质 ,报告认为S A D的炎症细胞数量随着疾病的严重性而增加㊂其他学者也报道了C O P D患者小气道的黏膜下层炎症细胞数量与对照组相比显著增加,其细胞类型包括中性粒细胞㊁巨噬细胞和淋巴细胞,尤其是C D8+[15-16]㊂微型计算机断层扫描(c o m p n t e dt o m o g r a p h y,C T)成像技术可识别肺组织标本中的末端支气管,除了测量小气道的直径和横断面面积之外,可使小气道闭塞程度能够精确量化㊂M c d o n o u g h等[10]报道与对照组相比,终端细支气管的绝对数量减少89%的C O P D患者,第1秒用力呼气容积(f o r c e de x p i r a t o r y v o l u m ei n1s e c o n da sa p e r c e n t a g eo f e x p e c t e d v a l u e,F E V1%p r e d)下降<30%,管腔横断面积减少997%,并观察到终端细支气管管腔狭窄㊂小气道的狭窄和破坏存在于没有肺气肿征象的肺组织区域,提示小气道的狭窄和破坏先于肺气肿发展之前㊂有人认为S A D蔓延至远端导致小叶中央型肺气肿㊂这个实验模型揭示了S A D发展与肺气肿之间的关联㊂由于小气道支撑结构的破坏,小气道闭陷可出现于肺气肿患者呼气过程中,这是一个潜在性的恶性循环,S A D导致肺气肿,而肺气肿又进一步加剧小气道功能障碍㊂23小气道及呼吸生理学研究由于大气道在呼气容积中所占的比重大,所以通过肺计量测定F E V1评价S A D的方法是不准确的㊂最大呼气中期流速通常用于检测S A D,但由于其高度可变性在随访观察中的作用不大[17],例如用于监测治疗干预效果的评估㊂脉冲振荡(i m p u l s e o s c i l l o m e t r y,I O S)是一种更为精确的测量小气道疾病的方法㊂I O S通过各种频率的声波来评估潮气量中的的呼吸阻力和电阻抗[18]㊂呼吸阻力产生于摩擦或气体的湍流,电阻抗反映肺弹性特征产生的能量储存能力㊂C O P D患者与健康对照组相比总气道阻力增加而电阻抗明显降低[19]㊂小气道阻力是通过R5-R20方法测定的,即总气道阻力减去大气道阻力㊂这种方法测定显示,S A D占C O P D的74%, S A D的严重程度与C O P D评估试验(C O P D a s s e s s m e n t t e s t,C A T)症状评分有显著相关性㊂这一研究还报道了S A D可在呼气期引起气道陷闭[9,21],导致肺泡过度充气,其严重程度与肺泡过度充气程度呈显著相关性[20]㊂小气道闭合可阻碍低频率的I O S声波到达肺的边缘[19]㊂呼气末小气道闭合的 闭合点 可导致呼气性气流受限(e x h a l a t i o n f l o wl i m i t e d,E F L)㊂I O S测量分析时可允许E F L在潮气量吸气和呼气间的电阻抗差异为5H z(ΔX5)㊂不同的ΔX5值可对E F L的C O P D患者进行分类,有学者认为ΔX5值为每秒028k P a/L时敏感度和特异度均最佳,而另一些学者则认为ΔX5的诊断阈值应设定为ȡ01k P a㊃L-1㊃s-1[19]㊂尽管ΔX5值在设定上有争议,但这些学者在研究中提供了ΔX5值越高㊁过度充气和临床症状越严重的相关性证据㊂最近一项研究报道认为,临界值设定为028k P a㊃L-1㊃s-1的C O P D患者有374%存在E F L,所伴有的气流受阻(F E V1%p r e d均数42%~59%,P< 00001)㊁肺泡过度充气(残气量均值为166%~121%预计值;P<00001)㊁运动耐力下降的程度也越严重,经R5-R20测定的小气道损害程度也增加(图1)[23]㊂总的来说,相关I O S的研究表明,E F L是C O P D的常见表现, C O P D的E F L导致肺泡过度充气,肺泡过度充气程度又与临床症状的严重程度相关㊂24小气道影像学研究经临床实践和研究,C T成像通常可用于肺气肿的诊断及明确其严重程度㊂其客观量化是分析吸气相C T扫描的单个像素点<-950X线衰减系数亨氏单位(h o u n s f i e l du n i t,HU)的百分率[24],气道陷闭可发生于S A D或肺气肿,可通过分析呼气相C T扫描的单个像素点<-856HU的百分率进行鉴别㊂反应参数图匹配C T扫描通过分析吸气相和呼气相的单个像素点,能够区分肺气肿和S A D㊂反应参数图显示在轻度至中度C O P D中, S A D是导致气道陷闭的主要原因,而在极重度C O P D中肺㊃9701㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.气肿的作用更为突出(图2)[24]㊂这一研究结果也支持M c d o n o u gh 等[10]的显微C T 的研究,认为肺气肿出现前即存在S A D㊂注:E F L 为呼气性气流受限;N o n -E F L 为无呼气性气流受限;F E V 1%p r e d 为第1秒用力呼气容积占预计值百分比;R V 为残气量;T L C 为肺总量;R 5为气道总阻力;R 20为中心气道阻力;X 5为周边弹性阻力图1 C O P DE F L 和无E F L 患者肺功能测定[23] 图A 为常规通气肺功能测定;图B为脉冲振荡肺功能测定注:f S A D 为功能性小气道病变;E m ph s e m 为肺气肿图2 反应参数图匹配C T 扫描在不同严重程度C O P D 患者的作用[24]C T 成像不具备评估小气道管壁厚度的分辨率㊂对C O PD 的C T 成像研究主要集中在较大的气道,比如可测量亚段支气管壁的厚度[25]㊂O s t r i d ge 等[26]采用这种方法,报道了支气管肺泡灌洗液中的基质金属蛋白酶水平与气管壁厚度无关联,但与肺气肿的严重程度显著相关㊂呼吸比的平均肺密度比率被作为S A D 的标志(比值越高S A D 引起的陷闭越重)㊂研究还表明基质金属蛋白酶引起蛋白水解导致肺气肿,肺气肿的严重程度与基质金属蛋白酶的水平显著相关㊂这些发现进一步阐述了肺气肿发病机制与S A D 的关系㊂3 C O P D 药物治疗慢性阻塞性肺疾病全球倡议(G l o b a lI n i t i a t i v ef o rC h r o n i co b s t r u c t i v eP u l m o n a r yD i e s e a s e ,G O L D )倡导对C O P D 患者药物治疗进行个体化管理㊂管理的目的是缓解临床症状和降低急性加重㊁疾病进展和病死率等未来风险㊂G O L D 建议根据患者症状和急性加重史(预测未来急性加重风险)进行归类分组(A B C D ),各组在初始治疗和维持治疗上均有不同的药物治疗建议㊂C 组和D 组的C O P D 患者未来急性加重风险高,B 组和D 组症状重㊂支气管扩张剂是C O P D 治疗的基础药,长效扩张剂主要用于维持治疗㊂长效β2受体激动剂(l o n g -a c t i n g b e t a -a g o n i s t ,L A B A )和长效胆碱能受体拮抗剂(l o n g -a c t i n gm u s c a r i n i ca n t a g o n i s t ,L AMA )可单独或联合(L AMA /L A B A )气雾吸入治疗[27]㊂长效支气管扩张剂可起到改善肺功能㊁缓解症状和降低急性加重概率的作用㊂吸入性糖皮质激素(i n h a l e dc o r t i c o s t e r o i d ,I C S )作为一种抗炎药物,联合(I C S /L A B A )治疗比单一治疗对改善肺功能㊁缓解症状㊁预防急性加重的临床效果更佳[28]㊂在初始治疗阶段,G O L D 推荐进入A ㊁B 两组的C O PD 患者选择支气管扩张剂治疗,其中临床症状较重的B 组患者可采用L AMA /L A B A 联合治疗,二联联合疗法与长效的支气管扩张剂单一疗法相比能更有效的改善肺功能和症状[27,29]㊂进入C 组或D 组的患者在初始治疗阶段使用单一治疗或L AMA /L A B A 联合治疗,也可选用I C S/L A B A 联合以减少急性加重的频率㊂然而,很多使用支气管扩张剂单一治疗或I C S /L A B A 联合治疗的患者由于症状持续和/或急性加重期需要强化治疗,此时采用三联疗法(I C S +L A B A+L AMA )治疗是很有必要的㊂3 1 C O P D 小气道的药物靶向治疗 吸入颗粒的大小决定了其在呼吸道内的分布,较大的颗粒可能沉积在咽喉㊁气管和主支气管分支,只有极小的颗粒才可能到达气道的末端[30]㊂可溶性氢氟烷烃(h yd r o f l u o r o a l k a ne ,H F A )压力定量型气雾吸入器可确保大部分药物颗粒沉积到肺部而不是咽喉部[30]㊂此外,为了使药物更有效的到达小气道,可增加药物的超细颗粒的比例㊂M o d u l i t e 技术(意大利凯西制药公司)被用于制作含有丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗(b e c l o m e t a s o n e d i p r o pi o n a t e /f o r m o t e r o l f u m a r a t e ,B D P /F F )超细颗粒的I C S /L A B A 二联混合制剂,近期又制作了B D P /F F /加格隆溴铵(g l y c o p y r r o l a t e b r o m i d e ,G B )(B D P /F F /G B )超细颗粒的三联混合制剂㊂3 2 B D P /F F 超细粉临床疗效 一项针对B D F /F F (100/6μg )和F F (6μg)超微颗粒吸入剂疗效的前瞻性对照研究,选择病例为既往至少每年有1次急性加重史㊁F E V 1%pr e d <50%的C O P D 患者,两组分别每天2次,每次2吸㊂复合观察指标包括:1年以上的急性加重率以及用药前基㊃0801㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.础F E V1到用药后12周F E V1的变化情况㊂在肺功能测定前72h停用噻托溴铵,以确保随机分组后长效支气管扩张剂的疗效不受影响㊂研究结果表明:B D P/F F组(n= 602)与F F组(n=597)相比,中重度急性加重率下降28%(P<0001)㊂急性加重率的降低与使用噻托溴铵与否无关㊂用药前到用药12周F E V1的变化相比,B D P/F F 的治疗用药量相差69m l(P<0001)㊂此外,乔治呼吸问卷调查(S t G e a r g e'sR e s p i r a t o r y Q u e s t i o n a i r e,S G R Q;调和均数相差28单位;P=0002)表明,B D P/F F组患者的生活质量明显改善㊂另一项前瞻性研究招募了一些F E V1%p r e d<50% C O P D的患者,还对I C S/L A B A联合制剂治疗F E V1% p r e d起始较高一直到70%的患者进行了临床疗效观察㊂结果表明,I C S的临床疗效与既往急性加重的程度相关而与肺功能无关㊂在随机对照试验中I C S的使用存在一个小幅增长的肺炎风险[28,32]㊂在本次前瞻性研究中还观察到,使用B D P/F F罹患肺炎的比率为38%㊁F F为18%㊂总的来说,在临床试验中,肺炎的发生率普遍较低且与病死率的增加无关㊂此外,肺炎更常见于老年患者及低F E V1患者[33],临床医生可判定为个体高风险㊂一项平行对照的前瞻性研究(n=419)[34],对B D P/ F F超细颗粒与丙酸氟替卡松/沙美特罗(f l u t i c a s o n e p r o p i o n a t e/s a l m e t e r o l,F P/S)用药12周进行临床疗效观察,所用剂量与临床常用剂量一致,规格B D F/F F120/12μg和F P/S500/50μg各为每天2次㊂含有低剂量糖皮质激素的B D P/F F超细颗粒装置由于药物超微颗粒的比例较大,通常能使药物传送到肺和小气道㊂研究主要目是证明吸入B D F/F F超细颗粒与F P/S相比的优越性㊂通过比较两种药物首次剂量的平均F E V1曲线下面积(a r e au n d e r t h e c u r v e b e t w e e n0a n d30m i n u t e s,A U C0-30)及治疗12周后的短暂呼吸困难指数(t r a n s i t i o nd y s p n o e a i n d e x,T D I)评分㊂结果表明,B D P/F F与F P/S相比平均F E V1(A U C0-30)更大,用药第1天治疗差异为0073Lˑ30m i n(P< 0001),用药12周后与之相似㊂两组在T D I及S G R Q评分的改善方面无明显差异㊂总体而言,这项前瞻性研究证明了由于F F起效迅速,清晨吸入B D F/F F超细颗粒起效作用更快,两种治疗方法与患者反馈报告的表格(p a t i e n t r e p o r t e do u t c o m e s,P R O s)上的结果类似㊂P R O s的结果还表明,低含量I C S超细颗粒结构的小气道靶向治疗是一个有效的治疗选择㊂相关研究提供了B D P/F F超细颗粒治疗C O P D患者症状和急性加重的临床相关信息,C T扫描观察B D P/F F在治疗C O P D患者时对小气道几何结构具体影响的研究表明,单次剂量的B D P/F F在吸入4~6h后下呼吸道与上呼吸道相比在几何结构上有较大的改善[35]㊂治疗6个月后过度充气状况也有所下降㊂C T成像的依据提供了一个超细微粒药物被送达C O P D患者小气道后药物疗效的可视证据㊂B D P/F F/G B三联混合的定量吸入剂采用一种超细颗粒装置,除了添加了G B(每吸125μg)外,其超细颗粒成分与B D P/F F的装置相似,用法为每天2次,每次2吸㊂两项大型随机平行对照试验对B D P/F F/G B进行了为期1年的临床疗效观察;其中一项1368例,设置了B D P/F F/ G B与B D P/F F观察组[36]㊂另一项2691例,对噻托溴铵与B D P/F F+噻托溴铵的 开放式 三联组合进行了活性比较[37]㊂两项研究均招募了F E V1%p r e d50%的C O P D患者,在既往12个月内至少有一次急性加重的病史,症状严重㊁C A T评分指数ȡ10㊂三联吸入研究到26周出现了三个共同点:在用药前后2h的F E V1和T D I评分方面,B D P/F F/G B组均优于B D P/F F组㊂其中两组用药前F E V1调和均数差为0081L,P<0001,用药后为0117L;P<0001;T D I 评分B D P/F F/G B组稍高(平均数021U,95%可信间区-008~051),但差异无统计学意义㊂个体反应分析B D P/F F/G B组最低限度临床重要差阈(ȡ1U)改善的比例较大,占574%㊁B D P/F F组为518%;优势比两组分别为574%与518%㊂S G R Q分析也显示三联吸入法与I C S/L A B A相比有显著优势㊂另一个关键点是急性加重的频率,B D P/F F/G B组中-重度急性加重调整后的年均发作率为23%,与B D P/F F组相比明显降低(041与053,优势比077;P=0005)㊂三联吸入研究的主要目的是评价B D P/F F/G B与噻托溴铵相比在急性加重频率的优越性,B D P/F F/G B每年每例患者的急性加重调和率为20%,明显低于噻托溴铵(分别为046与057;调和平均差为0061L,P<0001㊂B D P/F F/G B与开放三联相比两者在F E V1和急性加重调和率无显著性差异㊂在随机对照研究前进行了一个嗜酸粒细胞计数预测I C S疗效的详细分析,嗜酸粒细胞计数ȡ2%或ȡ02ˑ109/L的患者急性加重率明显下降,其中G B P/ F F/G B下降30%,P=00002,开放三联下降36%,P= 00002,而血嗜酸粒细胞计较低的患者下降大约为8%㊂这些研究结果与其他回顾性分析表明,I C S对高嗜酸粒细胞患者的疗效更佳[38-39]㊂可能与C O P D患者嗜酸粒细胞的气道炎症分布差异相关,比如嗜酸粒细胞网状基底膜增厚[40]㊂在C O P D随机对照试验研究中有关I C S罹患肺炎的风险问题受到了关注[28,33]㊂研究结果显示,三联吸入疗法存在低风险的肺炎发生率,B D P/F F/G B㊁开放三联与噻托溴铵(26%㊁22%㊁17%)相比,罹患肺炎的比例稍高㊂研究表明,这种低风险非致死性肺炎发生率应权衡三联吸入治疗的临床利弊,从总体上来说,对于不断增高的高嗜酸性粒细胞的C O P D患者来说是一个有利的风险比㊂4结论S A D是C O P D重要的病理特征㊂小气道狭窄是导致C O P D气流受限的主要原因[10,12]㊂有证据表明,在C O P D 自然病史早期存在S A D[12,24]㊂小气道的狭窄和闭塞出现于肺气肿的发展之前[10,12]㊂这些研究成果虽然仍有待证实,但S A D药物靶向有可能成为气道和肺实质性病变的治疗前景㊂然而,鉴于有压倒性的证据表明S A D的存在及其重要㊃1801㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.性,应用吸入疗法把药物有效送达小气道是必不可少的㊂目前,用于吸入疗法的超细颗粒吸入剂有I C S/L A B A和I C S/L A B A/L AMA㊂尽管在临床试验中这些联合吸入剂已被证明是行之有效的,但仍未能满足于C O P D其他机制相关的新的靶向治疗的临床需求㊂然而,任何一类吸入制剂的研发都应确保其有效到达小气道这一正确的靶向治疗的目标㊂参考文献1 V o g e l m e i e rC F C r i n e rG J M a r t i n e zF J e t a l G l o b a l s t r a t e g yf o rt h e d i ag n o s i s m a n a g e m e n t a n d p r e v e n t i o n o fch r o ni co b s t r u c t i v e l u n g d i s e a s e2017r e p o r t G O L D e x e c u t i v es u mm a r y J A m JR e s p i rC r i tC a r e M e d2017195557-5822 A d e l o y eD C h u a S L e eC e t a l G l o b a l a n d r e g i o n a l e s t i m a t e so f C O P D p r e v a l e n c e S y s t e m a t i cr e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ JG l o b H e a l t h201552020415D O I107189j o g h05-0204153 M a t h e r sC D L o n c a rD P r o j e c t i o n so f g l o b a l m o r t a l i t y a n db u r d e no f d i s e a s e f r o m2002t o2030J P L o S M e d2006311e442D O I101371j o u r n a l p m e d00304424 L o p e z A D S h i b u y a K R a o C e t a l C h r o n i c o b s t r u c t i v ep u l m o n a r y d i s e a s e c u r r e n t b u r d e n a n d f u t u r e p r o j e c t i o n s JE u rR e s p i r J2006272397-412D O I1011830903193606000258055 B a f a d h e lM M c k e n n a S T e r r y S e t a l A c u t e e x a c e r b a t i o n s o fc h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e i d e n t if i c a t i o n o fb i o l o g ic c l u s t e r s a n dt h e i rb i o m a r k e r s J A m JR e s p i rC r i tC a r eM e d2011184662-6716 L a n g eP C e l l iB A g u s tíA e ta l L u n g-f u n c t i o nt r a j e c t o r i e sl e a d i n g t o c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J NE n g l JM e d 20153732111-122D O I101056N E J M o a14115327 V e s t b oJ E d w a r d sL D S c a n l o nP D e t a l C h a n g e s i nf o r c e de x p i r a t o r y v o l u m e i n1s e c o n d o v e r t i m e i nC O P D J NE n g lJ M e d 2011 36513 1184-1192 D O I 10 1056N E J M o a11054828S i 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All Rights Reserved.f u n c t i o n a l s m a l l a i r w a y d i s e a s ea n dF E V1d e c l i n e i nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r y d i s e a s e J A m J R e s p i r C r i t C a r e M e d20161942178-184D O I101164r c c m 201511-2219O C25S u b r a m a n i a nD R G u p t a S B u r g g r a f D e t a l E m p h y s e m a-a n da i r-w a y-d o m i n a n tC O P D p h e n o t y p e sd e f i n e db y s t a n d a r d i s e dq u a n t i t a t i v e c o m p u t e dt o m o g r a p h y J E u rR e s p i rJ20164892-10326 O s t r i d g eK W i l l i a m sN K i m V e ta l R e l a t i o n s h i p b e t w e e np u l m o n a r y m a t r i x m e t a l l o p r o t e i n a s e s a n d q u a n t i t a t i v e C Tm a r k e r s o fs m a l l a i r w a y sd i s e a s ea n de m p h y s e m a i n C O P DJ T h o r a x2016712126-132D O I101136t h o r a x j n l-2015-20742827S i n g h D N e w c o m b i n a t i o n b r o n c h o d i l a t o r s f o r c h r o n i c o b s t r u c t i v e p u l m o n a 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y2018,V o l.38,N o.14Copyright©博看网. 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小气道病变的CT表现
张晔;孔杰俊
【期刊名称】《中国社区医师（医学专业）》
【年(卷),期】2012(014)034
【摘要】目的:探讨64层螺旋CT在诊断肺小气道病变的价值.方法:45例临床可疑小气道患者均行64层螺旋CT容积扫描,进行薄层、多平面重建(MPR)、最小密度投影(MinIP)、容积再现法(VR)重建图像分析诊断,全部病例均经纤维支气管镜或临床证实.结果:小气道病变在多排螺旋CT表现多种多样,但主要有5种表现,包括树芽征、边缘不清的小叶中心结节、局限磨玻璃密度影,气腔样实变,或二者并存、肺密度减低和马赛克灌注和小叶性呼气相空气潴留.结论:临床上小气道疾病的诊断非常困难,胸片正常,也可有一些非特异性表,多排螺旋CT在小气道病变的诊断上有这很大优势.
【总页数】2页(P254-255)
【作者】张晔;孔杰俊
【作者单位】210029,江苏南京市胸科医院;210029,江苏南京市胸科医院
【正文语种】中文
【相关文献】
1.吸烟与小气道病变CT表现 [J], 李铁一;肖国文
2.小气道病变的CT表现 [J], 张晔;孔杰俊;
3.低剂量呼气相CT联合外周血特异性标志物的表达对肺小气道病变的临床诊断研究 [J], 冯光; 杨灵芝; 郑浩; 王新举; 刘树芳
4.小气道病变的高分辨率CT定量研究进展 [J], 李夕彤; 柴军
5.基于双气相定量CT评估慢性阻塞性肺疾病患者小气道病变和肺气肿程度的临床研究 [J], 张细星;宋晓波
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阿斯美治疗小气道阻塞性病变的意义发表时间：2016-11-11T14:08:54.547Z 来源：《医药前沿》2016年11月第31期作者：王华琳王秀丽杨敏侯英宇王宇崔立波[导读] 阿斯美可有效改善小气道痉挛, 对小气道阻塞性疾病具有一定的治疗意义。

(武警黑龙江总队医院黑龙江哈尔滨 150076)【摘要】目的: 探讨阿斯美治疗小气道阻塞性病变的临床意义。

方法:经肺功能检测存在小气道阻塞性病变的110例患者口服阿斯美治疗, 对比肺功能治疗6周后的改善情况。

结果:对比治疗前后患者肺功能测定结果提示小气道功能有所改善。

结论:阿斯美可有效改善小气道痉挛, 对小气道阻塞性疾病具有一定的治疗意义。

【关键词】阿斯美；小气道阻塞性病变【中图分类号】R56 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）31-0190-02 The treatment effect of obstructive small airways disease with Compound Methoxyphenamine Capsules oraled Wang Hualin, Wang Xiuli Yang Min, Hou Yingyu,Wang Yu,Cui Libo. Armed police helongjiang genenal hospital,Harbin 150076,China 【Abstract】Objective To estimate the clinical significanceof small airways obstructive with Compound Methoxyphenamine Capsu les oraled. Methods Treat 110 patients of obstructive small airways disease with Compound Methoxyphenamine Capsules oraled six weeks and contrast the amelioration of the irpulmonary function.Results Before and after treatment in patients with lung function measurements suggest small airway function improved. Conclusions Compound Methoxyphenamine may effectively small airways Cramp,haspositive significance on small airways obstructive lesions.【Key words】Compound Methoxyphenamine Capsules; Obstructive small airways disease 慢性组阻塞性肺病是一种以持续存在并呈进行性发展的气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，具有发病率、致残率均较高的特点。

小气道病变患者小气道黏膜层免疫病理的变化李玉;薛玉文;吴大玮;王玲;许仁和【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2004(024)006【摘要】探讨小气道病变患者小气道黏膜层的免疫病理学特点.86例因肺局限性病变需行肺叶切除患者,分为小气道病变组34例、COPD组22例及肺功能正常组30例.收集术后肺标本,应用免疫组化法检测小气道黏膜层内CD3+、CD8+、CD68+、CD45RA+、CD45RO+、CD20+细胞,并与FEV1.0、V50、V25做相关性分析.小气道病变组、COPD组CD3+、CD8+、CD68+细胞数明显高于正常组;而小气道病变组与COPD组相比无差异;小气道病变组CD8+细胞数与V50呈显著负相关;正常组内吸烟者CD45R0+细胞数明显高于非吸烟者;在小气道病变组或COPD组内,吸烟与非吸烟者之间CD3+、CD8+、CD45RO+细胞数均无差异;小气道病变组内非吸烟者CD68+细胞数高于吸烟者及正常非吸烟者.T淋巴细胞尤其CD8+细胞及CD68+细胞在小气道病变及COPD炎性过程中有重要意义,吸烟可导致CD45RO+细胞在小气道黏膜集聚,CD68+在非吸烟因素致小气道病变中意义更大.【总页数】4页(P642-645)【作者】李玉;薛玉文;吴大玮;王玲;许仁和【作者单位】山东大学,齐鲁医院,呼吸科,济南,250012;山东大学,齐鲁医院,呼吸科,济南,250012;山东大学,齐鲁医院,呼吸科,济南,250012;山东大学,齐鲁医院,呼吸科,济南,250012;山东大学,齐鲁医院,呼吸科,济南,250012【正文语种】中文【中图分类】R563.9【相关文献】1.小气道病变功能异常的电镜超微结构变化 [J], 何祥梁;许仁和2.低剂量CT用于小气道病变患者图像质量的评价 [J], 冯光;耿广;王力;张淑倩;申静;张莹;袁帅;3.低剂量呼气相肺重建CT影像学特征与肺小气道病变患者外周血特异性标记物表达的相关性 [J], 刘鲁;高天虎;冉林浩;刘颖4.常用小气道功能测定指标诊断小气道病变敏感性和特异性的评价 [J], 何权瀛;穆魁津5.基于双气相定量CT评估慢性阻塞性肺疾病患者小气道病变和肺气肿程度的临床研究 [J], 张细星;宋晓波因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

慢性阻塞性肺疾病（COPD）知识点笔记●定义①是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其特征是持续存在的呼吸系统症状和气流受限。

②通常与显著暴露于有害颗粒或气体引起的气道和（或）肺泡异常有关。

③肺功能检查对确定气流受限有重要意义，在吸人支气管扩张剂后，第一秒用力呼气容积（FEV1）占用力肺活量（FVC）之比值（FEV/FVC)<70%表明存在持续气流受限。

④当慢性支气管炎、肺气肿病人肺功能检查出现持续气流受限时，则能诊断为慢阻肺；如●●病因中年发病，长期吸烟史●发病机制①炎症机制中性粒细胞的活化和聚集是慢阻肺炎症过程的一个重要环节，通过释放中性粒细胞弹性蛋白酶等多种生物活性物质，引起慢性黠液高分泌状态并破坏肺实质。

②蛋白酶·抗蛋白酶失衡机制其中αI－抗膜蛋白酶（αI-AT）是活性最强的一种。

蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可导致组织结构破坏，产生肺气肿。

③氧化应激机制④其他机制如自主神经功能失调、营养不良、气温变化等●最终结果①小气道病变，包括小气道炎症、小气道纤维组织形成、小气道管腔黠液栓等，使小气道阻力明显升高。

②肺气肿病变，使肺泡对小气道的正常拉力减小，小气道较易塌陷；同时肺气肿使肺泡弹性回缩力明显降低。

这种小气道病变与肺气肿病变共同作用，造成慢阻肺特征性的持续性气流受限。

●病理生理无效通气，功能性分流增加，从而产生通气与血流比例失调。

通气和换气功能障碍引起缺氧和二氧化碳满留，可发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症，最终出现呼吸衰竭。

●临床表现●症状●慢性咳漱（晨间明显）●咳痰（白色黏液或浆液泡沫性痰）（清晨排痰较多）●气短，呼吸困难（休息时也可出现）●胸闷，喘息●晚期食欲减退，体重下降●体征●胸廓前后径增大，肋间隙增宽，剑突下胸骨下角增宽，称为桶状胸。

部分病人呼吸变浅，频率增快，严重者可有缩唇呼吸等。

●双侧语颤减弱。

●肺部过清音，心浊音界缩小，肺下界和肝浊音界下降。

●两肺呼吸音减弱，呼气期延长，部分病人可闻及湿啰音和（或）干啰音。

㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2016.02.012作者单位:110001沈阳,中国医科大学附属第一医院呼吸科(詹杉杉现在中国医科大学附属第一医院干诊呼吸感染科)通信作者:孔灵菲,E m a i l :k o n g l i n gf @s i n a .c o m 小气道病变在支气管哮喘中的地位詹杉杉 孔灵菲ʌ摘要ɔ 小气道是气道的重要组成部分,在支气管哮喘患者中,存在小气道炎性细胞浸润㊁气道重塑㊁肺功能降低等变化,小气道病变与支气管哮喘控制密切相关,针对小气道的治疗有助于支气管哮喘患者的维持治疗,在临床中应予以小气道更多重视㊂ʌ关键词ɔ 小气道;支气管哮喘;肺功能;糖皮质激素;长效β2受体激动基金项目:沈阳市科学技术项目(F 13-318-1-33)R o l e o f s m a l l a i r w a y d y s f u n c t i o n i n a s t h m a t i c p a t h o ge n e s i s Z h a n S h a n s h a n ,K o n g L i n gf e i .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,C h i n a M e d i c a lU n i v e r s i t y F i r s tH o s p i t a l ,S h e n y a ng 110001,Chi n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K o n g L i n g f e i ,E m a i l :k o n g l i n g f @s i n a .c o m ʌA b s t r a c t ɔ T h es m a l la i r w a y s p l a y a ni m p o r t a n tr o l ei nt h e w h o l ea i r w a y fu n c t i o n .A s t h m a t i c p a t i e n t s e x p e r i e n c e s o m ev a r i a t i o n ss u c ha s i n f l a mm a t o r y c e l l i n f i l t r a t i o n ,a i r w a y r e m o l d i n g,r e d u c t i o n i n p u l m o n a r y f u n c t i o n a na n d s oo n i n s m a l l a i rw a y s .T h i s p a t h o l o g i c a l c h a n g e s a r e c l o s e l y re l a t e d t od i s e a s e c o n t r o l .T h et r e a t m e n t t a r g e t i n g t os m a l l a i r w a y sc o n t r i b u t et o m a i n t e n a n c et r e a t m e n t .W es h o u l d p a y m o r e a t t e n t i o n t o s m a l l a i r w a ys i n c l i n i cw o r k .ʌK e y w o r d s ɔ A m a l l a i r w a y s ;B r o n c h i a l a s t h m a ;P u l m o n a r y f u n c t i o n a n ;C o r t i c o s t e r o i d ;L o n g -a c t i n g β2a g o n i s t s F u n d p r o gr a m:S c i e n c e o fT e c h n o l o g y P r o j e c t s o f S h e n y a n g(F 13-318-1-33) 小气道是指通过光镜对传导气道数字成像时直径<2mm 的部分,包括细支气管和终末支气管[1]㊂与大气道相比,小气道表面积更大,糖皮质激素受体和β2肾上腺素受体密度更高[2]㊂目前认为小气道结构和功能的改变在支气管哮喘(简称哮喘)发病中有重要作用㊂小气道管壁增厚引起管腔狭窄,更易于被气道黏液及炎症细胞分泌物所堵塞,进而导致气道阻力增高,呼气受限和呼气困难㊂小气道功能测量困难且吸入药物难以到达,这部分研究在哮喘及C O P D 的发病中越来越受到重视[3]㊂1 哮喘患者小气道病变1.1 小气道炎症改变 M e r i 等通过对哮喘及非哮喘患者肺组织切片标本的研究发现,哮喘炎症改变并不局限于近端气道㊂哮喘患者T 细胞(C D 3+细胞)㊁总嗜酸细胞(M B P +细胞)㊁活化嗜酸细胞(E G 2+细胞)数在大气道及小气道均升高,小气道E G 2+细胞升高更加明显㊂同时,I L -4及I L -5信使R N A 阳性细胞在哮喘患者小气道中较非哮喘受试者更高,I L -5信使R N A 阳性细胞在小气道表达较大气道增多,小气道85%的I L -5信使R N A 阳性细胞为C D 3+T 细胞,这与大气道的比例相似㊂提示小气道存在与大气道相似但更严重的炎症反应[4]㊂在另一项对夜间哮喘患者与非夜间哮喘患者的研究中,在上午4ʒ00和下午4ʒ00对2组患者在近端支气管黏膜及远端气道组织随机活检取材并测定单位体积炎症细胞数㊂夜间哮喘患者远端气道组织单位体积嗜酸细胞数更高(P =0.05),夜间哮喘患者远端气道组织中清晨4ʒ00比下午4ʒ00嗜酸细胞及巨噬细胞更高(嗜酸细胞P =0.016,巨噬细胞P =0.031),远端气道组织嗜酸细胞数与夜间肺功能下降有关(r =-0.54,P =0.03)㊂这些研究结果表明与大气道相比,哮喘患者远端气道组织中的嗜酸细胞及巨噬细胞升高更明显,对肺功能的改变影响更大[5]㊂除了活化嗜酸细胞㊁巨噬细胞等炎性细胞增多,小气道病变还包括上皮细胞脱落㊁杯状细胞化生㊁上皮下增厚㊁气道平滑肌增多㊁支气管腺体增大再生㊁细胞外基质成分改变等[6]㊂1.2 小气道重塑 某研究对轻度哮喘患者和非哮喘患者的近端及远端气道的成纤维母细胞进行培养,与对照组相比,哮喘患者的成纤维母细胞显著增加(P <0.001)㊁增殖能力减少(下降24%,P <0.01),远端组织胶原阳性区域百分数增加(P <0.01)㊂与非哮喘患者相比,哮喘患者近端气道及远端气道来源的成纤维母细胞蛋白多糖产生和增殖不同,轻度哮喘患者远端气道存在气道重塑[7]㊂㊃921㊃国际呼吸杂志2016年1月第36卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2016,V o l .36,N o .2B e r g e r o n等对12例轻中度哮喘患者进行6周的H F A-氟尼松吸入治疗,治疗前后对患者行经支气管镜支气管内活检㊂结果显示:总胶原占外周气道壁的37.7%,而占中心气道壁的54.5%(P=0.04);外周与中心气道相比,Ⅲ型胶原蛋白㊁α肌动蛋白免疫活性㊁黏膜下层转化生长因子β(t r a n s f o r m i n gg r o w t h f a c t o r-β,T G F-β)(+)细胞数无明显差别;唯一显著差别是外周气道α肌动蛋白区域下降(13.4%降至4.6%;P=0.01)㊂哮喘患者外周气道存在很大程度的气道重塑,吸入激素对调节胶原蛋白沉积及T G F-β(+)细胞表达无意义[8]㊂1.3小气道的肺生理改变某项研究中,在下午4ʒ00和凌晨4ʒ00,比较有夜间憋醒的哮喘患者㊁无症状哮喘患者㊁正常对照者的外周气道阻力(R p),有夜间憋醒的哮喘患者气道阻力均最高,气道顺应性下降(下午4ʒ00P= 0.0003,凌晨4ʒ00P=0.003),夜间憋醒的哮喘患者中,远端肺单位㊁尤其是小气道,夜间可能发生功能改变[9]㊂对321例确诊哮喘患者测量肺容量及肺通气功能,仅有25%左右存在肺通气功能指标异常(F E V1/F E V<75%或F E V1%p r e d<80%),而有超过50%的患者存在肺容量的异常(残气量%p r e d>100%㊁残/总比>35%)㊂提示在哮喘患者中,存在小气道功能异常导致气道陷闭㊁残气量增多的比例并不低[10]㊂2小气道病变和哮喘的临床关系2.1小气道阻塞存在于不同的哮喘患者一项来自英国的横断面调查使用肺脉冲振荡法(I O S)对纳入的378例哮喘患者测量小气道阻力,结果显示,无论哮喘程度如何,均有65%~70%的患者存在小气道阻力增加,重度哮喘患者中存在小气道阻力异常的患者比例显著高于轻㊁中度哮喘患者[11]㊂与之相似,在另一项对正常受试者㊁轻度哮喘患者㊁中重度哮喘患者的气道阻力测量的研究中,中重度哮喘患者的总肺阻力㊁大气道阻力和小气道阻力较另2组均显著升高(P<0.01)[4]㊂一项关于夜间哮喘症状和肺功能与外周肺容积关系的研究中,对40例新诊断的未使用激素的哮喘患者(19例有夜间症状,其他患者有白天症状)和40例健康对照者,进行不同呼气流速呼出气N O测定㊂结果显示:所有哮喘患者(有和无夜间症状)支气管呼出气N O均显著高于健康对照组,肺泡呼出气N O在有夜间症状的患者高于无夜间症状的哮喘患者和健康对照组[12]㊂2.2小气道病变和哮喘控制状况相关气道过度狭窄是哮喘的一项主要特征,可导致气道陷闭,因此,呼气时气道闭合较早的患者更易于发生哮喘严重发作㊂为此, B e e k m a n等对13例周期发作的哮喘患者(在过去1年内发作超过2次,难控制哮喘)和15例严重程度相同但稳定的哮喘患者的闭合容积(C V)和闭合气量(C C)进行比较,与稳定哮喘患者相比,难控制哮喘患者的C C和C V显著升高(C V:P=0.024,C C:P=0.030)㊂表明临床控制不稳定㊁气道闭合容积相对较高可能是哮喘严重发作的一个危险因素,小气道病变增加哮喘反复急性发作的风险[13]㊂另一项研究测量了287例重度和382例非重度哮喘患者的肺功能与肺容量,结果显示,重度哮喘患者存在显著的空气潴留,无论患者F E V1/F V C的数值如何,均存在残/总比的异常;而对于非重度哮喘患者,则不存在显著的空气潴留,即便F E V1/F V C显著下降,残/总比也无显著的升高㊂小气道病变重的患者残气量增加[14]㊂在B o u r d i n等进行的一项关于小气道与哮喘患者生活质量研究中,24例有哮喘发作但F E V1正常的患者和24位健康受试者参加了试验,通过一次呼吸N O实验(S B N T)评估小气道功能,测量F R C,R V,d N2(S B N PⅢ期的斜率),R V/T L C,C C/ T L C,并行A C Q评分㊂哮喘患者d N2上升(P=0.02),尤其经常发作哮喘患者d N2上升明显(P=0.0005)㊂d N2和近期哮喘控制(r h o:0.62;P=0.003)㊁哮喘发作次数(r h o:0.71,P=0.0008)㊁R V/T L C(r h o:0.49,P= 0.026)相关㊂通过d N2评价通气功能是哮喘控制不良和发作率高的重要指标,小气道病变重患者生活质量下降[15]㊂某项关于哮喘病程与小气道功能的关系中,纳入75例老年非吸烟的哮喘患者,其哮喘的平均病程为26年,分为长病程组(哮喘病程>26年,38例)和短病程组(哮喘病程<26年,37例),应用支气管舒张剂后测量患者肺功能㊂结果显示,长病程组哮喘患者其残/总比较短病程的哮喘患者显著增加(P<0.02)[16]㊂另外,大量证据表明,小气道的功能失调与哮喘的发病机制和演变过程有关,使用强制震荡和氮气冲刷技术测量小气道功能,小气道通气异常是哮喘疾病活动的一项重要标志[17]㊂2.3吸烟降低小气道功能进而影响哮喘的治疗在对舒利迭控制哮喘进行的回顾性分析中,3416例哮喘未控制患者被随机分成了2组,随机接受舒利迭或丙酸氟替卡松治疗1年,结果显示,使用舒利迭治疗1年后,有75%的非吸烟患者能达到良好哮喘控制,而曾经吸烟的患者仅63%达到良好哮喘控制,在进行研究时仍吸烟的患者(ɤ10包年)仅52%能达到良好哮喘控制,吸烟和非吸烟或既往吸烟患者的肺功能和气道阻塞情况相似(F E V1和使用支气管扩张剂后F E V1升高的比例)㊂研究提示吸烟与哮喘严重程度无显著关系,但对哮喘治疗效果有显著影响[18]㊂C h a l m e r s等纳入了未使用I C S的中度哮喘患者(17例吸烟患者及21例非吸烟患者)给予氟替卡松(大颗粒制剂)或安慰剂治疗3周,研究结果显示,非吸烟患者对I C S的疗效敏感,治疗后P E F较安慰剂组显著升高,而吸烟患者对I C S治疗不敏感,治疗后P E F较安慰剂组差异无统计学意义,非吸烟患者治疗后肺功能的改善比吸烟患者显著[19]㊂肺泡附着点是指肺泡壁放射状的附着于小气道上,这些肺泡壁的任何不连续或破坏都是异常的㊂某研究对9名非吸烟者㊁9名吸烟者及14名外科手术者的肺进行尸检探讨肺泡附着点和气道炎症㊁肺功能之间的关系㊂吸烟者和非吸烟者的肺泡附着点数(P<0.001)㊁附着点间距(P< 0.01)㊁异常附着点百分比(P<0.01)存在显著差异,这3项指标与吸烟者的气道炎症和弹性回缩压力有关;吸烟患者肺泡周围的附着点减少更显著,肺泡实质组织的损伤更早发生㊂因此吸烟哮喘患者呼气末小气道更易提前闭合,㊃031㊃国际呼吸杂志2016年1月第36卷第2期I n t JR e s p i r,J a n u a r y2016,V o l.36,N o.2空气潴留的程度更显著[20]㊂3针对哮喘小气道功能降低的治疗与传统装置相比,I C S和L A B A产生小分子气雾剂的能力已能够将吸入药物作用至全肺的利用率提高至30%~ 50%,这些小分子气雾剂能有效的将吸入药物传送至外周肺组织㊂与之一致的,N e w m a n等发现H F A-溶液吸入器(p M D I)激素装置的小分子药物(直径1.1μm),其沉积率在中心气道可达44%,在外周气道可达56%[21]㊂应用H F A-溶液p M D I装置的I C S/L A B A(倍氯米松/福莫特罗)联合制剂小分子(直径1.5μm)可沉积作用于2/3的中心气道和1/3的外周气道[22]㊂最近,S c i c h i l o n e等用新型D P I 装置㊁相同I C S/L A B A(倍氯米松/福莫特罗)联合制剂也产生了小分子气雾剂(直径1.5μm),同样沉积率也达到了2/3的中心气道和1/3的外周气道[23]㊂因此,产生小分子气雾剂的装置使我们能达到治疗整个支气管树的沉积率,也就是说,同时治疗大气道和小气道的靶向药物㊂P a p i等对I C S/L A B A的小分子联合治疗可以在大剂量大分子联合治疗的降阶梯治疗后维持哮喘控制进行研究㊂选择378位受试者,降阶梯治疗之前2个月,应用D P I-F P/沙美特罗(每天1000/100μg)控制良好,之后2平行组应用半量激素降级治疗6个月:氟替卡松/沙美特罗气雾剂(每天500/100μg)大分子气雾剂和倍氯米松/福莫特罗气雾剂(每天400/24μg)小分子气雾剂㊂结果表明小分子气雾剂和大分子气雾剂在改善P E F方面同样有效,更重要的是, 2平行组均有90%以上患者维持良好控制或部分控制,组间差异无统计学意义㊂2组每周平均I C S剂量均显著下降,氟替卡松/沙美特罗气雾剂下降51%,倍氯米松/福莫特罗气雾剂下降62%㊂经过6个月的治疗,小分子倍氯米松/福莫特罗组平均I C S下降明显大于大分子氟替卡松/沙美特罗组[24]㊂小分子I C S单药治疗也可以完成哮喘患者由大剂量口服皮质醇降阶梯治疗㊂B a t e m a n等将严重激素依赖的哮喘患者分为3组:小分子气雾剂(1.1μm)的H F A-溶液p M D I每天640μg环索奈德或每天1280μg的环索奈德或安慰剂㊂在2个积极治疗组口服氢化可的松的使用均明显减少,环索奈德每天640μg组减少47%,1280μg组减少63%,并不伴有哮喘控制级别恶化㊂实际上,应用环索奈德积极治疗的30%患者能够完全停用强的松㊂该实验表明,稳定期的严重哮喘患者仍然可以应用小分子气雾剂激素单药治疗,部分患者可以停止口服激素[25]㊂综上所述,小气道病变存在于不同类型㊁不同程度的哮喘患者中,包括气道炎症,气道重塑,气道高反应等,与哮喘控制密切相关,小分子的I C S单药或联合L A B A均是治疗小气道病变的靶向药物㊂小气道成分㊁功能等改变对早期发现哮喘患者呼吸情况具有积极作用,小气道的治疗在哮喘治疗中也具有重要地位,在临床研究及治疗中都应予以小气道足够的重视㊂参考文献[1] H o g g J C,C h uF,U t o k a p a r c hS,e ta l.T h en a t u r eo fs m a l l-a i r w a y ob s t r uc t i o ni nc h r o n i co b s t r u c t i v e p u l m o n a r yd i se a s e[J].NE n g l JM e d,2004,350(26):2645-2653.D O I:10.1056/N E J M o a032158.[2] T a s h k i nD P.T h e r o l e o f s m a l l a i r w a y i n f l a mm a t i o n i n a s t h m a[J].A l l e r g y A s t h m aP r o c,2002,23(4):233-242.[3]S t u r t o nG,P e r s s o nC,B a r n e sP 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图片㊂本书贴近临床,将影像学与临床紧密结合,深入浅出,适用于肺内㊁外专业医务人员㊁医学影像学人员和医学院校学生㊂全书共十七章,76万余字,近千幅图像,精装,各地新华书店均有销售㊂每本150元(含邮寄费)㊂联系地址:①210029,东南大学出版社,张慧收,联系电话138********,(025)83793299;②210029,江苏省人民医院,王彤收,联系电话:(025)83718836-6924㊂㊃231㊃国际呼吸杂志2016年1月第36卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2016,V o l .36,N o .2。