免疫球蛋白轻链淀粉样变(原发性淀粉样变)的临床表现、实验室表现和诊断Author:S Vincent Rajkumar, MDSection Editors:Richard J Glassock, MD, MACPRobert A Kyle, MDDeputy Editor:Rebecca F Connor, MD翻译:谢毅, 主任医师，教授Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。
文献评审有效期至：2016-09 . | 专题最后更新日期：2016-07-18. There is a newer version of this topic available in English.该主题有一个新的英文版本。
引言—淀粉样变是指由多种正常血清蛋白的低分子量亚单位组成的细胞外组织纤维沉积的通用术语。
这些纤维具有以反平行β折叠为主的构象(X线衍射所见)，并在活检标本上既可通过电子显微镜检查到其特征性表现，也可通过与刚果红(使其在偏振光下呈绿色双折射)和硫磺素T(产生强黄绿色荧光)的结合能力来识别。
20多种不同低分子量蛋白质可形成淀粉样蛋白纤维，系统性淀粉样沉积的两个最常见原因为：●免疫球蛋白(Immunoglobulin, Ig)轻链(AL)淀粉样变(以前称为原发性淀粉样变)，其中的纤维由单克隆轻链的片段组成。
受累的患者可以仅存在淀粉样变，或者也可以伴有其他浆细胞病，如多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)。
纤维来自单克隆轻链的所有类型系统性淀粉样变，不管潜在浆细胞病[如意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)、多发性骨髓瘤或WM]的性质如何，均考虑为AL淀粉样变。
●淀粉样蛋白A(AA)淀粉样变中纤维由急性期反应物血清淀粉样蛋白A的片段组成，AA淀粉样变一般是慢性炎症反应性病变(即，继发于慢性炎症)。
(参见“Pathogenesis of secondary (AA) amyloidosis”)AL淀粉样变是一种系统性疾病，可表现出多种症状或体征，包括严重的蛋白尿(通常在肾病范围)、水肿、肝脾肿大、其他理由不能解释的心衰以及腕管综合征。
尽管几乎所有患者均有多系统淀粉样蛋白的沉积，但证据显示主要有一个器官受累的情况并不罕见。
(参见“肾淀粉样变性”和“胃肠道淀粉样变性”和“Clinical manifestations and diagnosis of amyloid cardiomyopathy”)AL淀粉样变的临床表现、诊断和鉴别诊断将在此讨论。
而淀粉样蛋白疾病的概述和AL淀粉样变的发病机制、预后和治疗参见其他专题。
(参见“Overview of amyloidosis”和“Pathogenesis of immunoglobulin light chain (AL)amy loidosis and light and heavy chain deposition diseases”和“免疫球蛋白轻链(AL型)淀粉样变性及轻链和重链沉积病的预后和治疗”)流行病学—AL淀粉样变是一种不常见的疾病，其确切发病率未知。
在美国的发病率似乎较稳定，约为6-10例/100万人年[1]。
AL淀粉样变是年龄较大成人中产生的一种病变。
与其他浆细胞病一样，年龄别发病率在40岁后每十年逐步升高[1]。
中位诊断年龄为64岁，40岁以下的患者不到5%[2-4]。
男性患者为主，占65%-70%。
AL淀粉样变发生于各个人种和世界各地；然而，关于发病率是否随种族和地理位置不同而不同的数据很少。
与其他浆细胞疾病的关系—一些最终显示有AL淀粉样变临床证据的患者表现为MGUS。
随着时间的推移，少量MGUS患者最终出现与AL淀粉样变、多发性骨髓瘤或WM有关的症状或体征，每年发病率约为1%[5]。
(参见“意义未明的单克隆丙种球蛋白血症的临床病程与治疗”，关于‘疾病进展’一节)AL淀粉样变也可发生于其他浆细胞病患者，包括多发性骨髓瘤和WM(分别为浆细胞和淋巴浆细胞的恶性疾病)。
当在同一例患者中诊断多发性骨髓瘤和AL淀粉样变时，骨髓瘤的诊断时间通常在诊断淀粉样变之前或左右。
少数情况下，骨髓瘤在诊断淀粉样变后超过6个月出现(延迟进展)：●一项纳入1596例1960-1994年在梅奥诊所就诊的AL淀粉样变患者的病例系列研究中，仅6例(0.4%)显示延迟进展(10-81个月时)为显性骨髓瘤[6]。
这通常发生于不伴心脏和肝脏淀粉样变的患者，可足够活到发生骨髓瘤。
●一项纳入4319例1990-2008年在梅奥诊所就诊并诊断有骨髓瘤的患者(至少随访6个月)的病例系列研究中，有47例(1.1%)在诊断骨髓瘤后至少6个月才诊断为AL淀粉样变[7]。
这些患者的结局很差，特别那些心脏受累的患者，诊断AL 淀粉样后中位数生存期为9个月(95%Cl 4-14月)。
AL淀粉样变患者中发现浆细胞大于等于30%、高钙血症、骨痛或溶骨性损害提示淀粉样变合并骨髓瘤[8]。
临床表现系统表现—AL淀粉样变的临床表现取决于受累器官的数量和性质。
部分患者仅一个器官受累，而其他患者为广泛多系统受累。
然而，即使患者有一个以上器官受累，通常可能只认定一个器官为“主要”受累部位。
淀粉样变一般临床表现更完整的综述参见其他专题。
(参见“Overview of amyloidosis”, section on ‘Clinical manifestations’)非特异性系统症状，包括乏力和非故意体重减轻，在AL淀粉样变患者中较常见[3]。
AL淀粉样变的其他常见临床表现包括：●肾病综合征—约70%的患者肾脏受累，肾脏受累最常表现为无症状的蛋白尿或临床上明显的肾病综合征(50%)。
(参见“肾淀粉样变性”)●限制型心肌病—约60%的患者心脏受累，通常特征为室间隔和室壁增厚(视频1)。
可引起收缩或舒张功能障碍和心衰的症状。
其他可能出现的表现包括猝死或晕厥(由心律失常或心脏传导阻滞引起)，以及罕见情况下心绞痛或梗死(淀粉样蛋白在冠状动脉聚积引起)。
AL淀粉样变患者在出现临床心衰前可见血清脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)升高，为心脏受累的一个标志物。
(参见“Clinical manifestations and diagnosis of amyloid cardiomyopathy”)●周围神经病—混合性感觉和运动周围神经病(20%)和/或自主神经病(15%)是AL淀粉样变的显著特征。
与许多其他原因引起的周围神经病一样，常有麻木、感觉异常和疼痛的症状。
周围神经受到挤压，特别是腕管内的正中神经，可引起更局部的感觉改变。
肠或膀胱功能障碍的症状和直立性低血压的表现可能由自主神经系统损害导致。
(参见“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”，关于‘合并浆细胞病的神经病变’一节)●肝肿大伴肝酶升高—肝肿大伴或不伴脾肿大可见于多达70%的患者。
约25%的患者有淤胆型肝肿大伴肝酶升高。
胃肠道受累似乎比其他类型淀粉样变中的更少见，梅奥诊所一项回顾性研究的769例患者中，仅8%和1%分别有活检诊断和临床明显的胃肠道受累[9]。
可能的胃肠道表现包括出血(因为血管脆性和血管对损伤失去舒缩反应)、胃轻瘫、便秘、细菌过度生长、吸收不良和动力障碍引起的肠假性梗阻。
(参见“胃肠道淀粉样变性”)●巨舌和其他肌肉受累—骨骼肌的淀粉样蛋白浸润可能引起肉眼可见的肿大(即，假性肥大)。
巨舌或牙齿压痕导致的舌侧面呈扇贝形是AL淀粉样变的典型特征(图片 1)。
关节病可能是由淀粉样蛋白沉积于关节及周围结构所致。
“肩垫”样征是前肩部明显肿大，这是由盂肱关节积液和/或滑膜和周围结构的淀粉样蛋白浸润所致。
(参见“Musculoskeletal manifestations of amyloidosis”, section on ‘Muscle involvement in AL amyloid’)●紫癜和其他皮肤表现—紫癜，通常因valsalva动作或轻微创伤引发，特征性地呈眶周分布(浣熊眼)，仅见于少数患者，却是AL淀粉样变非常显著的特征(图片 2)[10]。
其他皮肤受累的体征包括腊样增厚、易淤青(瘀斑)和皮下结节或斑块(图片 3)。
皮下脂肪的浸润通常无症状，但此部位方便活检。
●出血素质—淀粉样变可能与出血素质直接相关[11-13]。
在一项纳入337例患者的报道中，分别有28%和51%的患者出现异常出血和异常凝血检查结果[12]。
提出的机制包括凝血因子Ⅹ缺乏(由于其与淀粉样蛋白纤维结合，主要发生于肝和脾)、进展期肝病患者凝血因子合成减少及获得性血管性血友病。
然而，部分有异常出血的患者在任何凝血检查中均无异常[11]。
在此类患者中，血管的淀粉样蛋白浸润可能是出血素质的部分原因。
(参见“血管性血友病的分类和病理生理机制”，关于‘获得性血管性血友病’一节)约10%的患者合并有多发性骨髓瘤，其特征为骨髓检查中浆细胞大于30%和/或溶骨性骨损害。
此类患者可能出现多发性骨髓瘤相关症状和体征，如贫血、骨痛、高钙血症和感染。
(参见“多发性骨髓瘤的临床特征、实验室表现及诊断”，关于‘临床表现’一节)IgM相关的AL淀粉样变—AL淀粉样变是IgM相关的单克隆免疫球蛋白血症(如WM)的少见并发症[14-17]。
一项法国的纳入64例IgM相关系统性AL淀粉样变患者的回顾性研究中，既往疾病包括WM(78%)、IgM MGUS(14%)及非霍奇金淋巴瘤(8%)[16]；法国病例中有59%涉及轻链κ，而在另一项纳入英国103例患者的病例系列研究中有46%涉及轻链κ[17]。
(参见“Waldenström巨球蛋白血症的流行病学、发病机制、临床表现和诊断”，关于‘淀粉样变性’一节)●在法国的病例系列研究中，最常受累的器官为肾脏(55%)、软组织(53%)和心脏(36%)[16]。
与99例非IgM系统性AL淀粉样变患者相比[18]，IgM相关的AL淀粉样变患者中淋巴结受累(31% vs 3%)和肺受累(17% vs 2%)显著更常见。
在多变量分析中，不良预后特征包括白蛋白小于3.5g/dL(HR 2.5；95%Cl 1.7-3.7)和心脏受累(HR 3.3；95%Cl 2.2-5)。
●在英国的病例系列研究中，中位IgM副蛋白水平为800mg/dL，并且88%受检患者的血清游离轻链比例异常[17]。
IgD相关的AL淀粉样变—在诊断时存在单克隆IgD的AL淀粉样变患者极为罕见。
