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原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识(完整版)pAL的诊断和治疗是一项挑战性任务，因为该疾病会导致多个器官受累，且其临床表现多种多样。
为了提高对pAL的诊断和治疗水平，___血液肿瘤专业委员会和___白血病淋巴瘤学组特组织相关专家制订了中国pAL诊断与治疗专家共识。
pAL是一种系统性疾病，由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，引起相应器官组织功能异常。
pAL的诊断需要满足以下五条标准：具有受累器官的典型临床表现和体征；血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性；沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病。
pAL患者最常见的受累器官是肾脏、心脏、肝脏和周围神经。
肾脏受累主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多，可出现肾功能不全。
心脏受累主要表现为限制性心功能不全，表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等。
肝脏受累多数患者无症状，但可出现肝大和血清胆管酶升高。
周围神经和自主神经受累也是pAL的常见表现。
pAL的治疗包括化疗、干细胞移植和对症治疗等。
治疗方案应根据患者的年龄、肝肾功能、心脏功能等因素进行个体化制定。
化疗方案包括利妥昔单抗联合化疗和一些新型化疗药物的使用。
干细胞移植适用于年轻患者和化疗效果不佳的患者。
对症治疗包括控制受累器官的症状和并发症等。
对称性四肢感觉和（或）运动性周围神经病是淀粉样变病的常见表现，肌电图和神经传导速度检查可以提示波幅下降和神经传导速度减慢。
自主神经异常表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。
胃肠道受累是淀粉样变病的常见表现，主要表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。
通过内镜下组织活检可以确诊。
淀粉样变病可以引起软组织的受累，如巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。
皮肤黏膜的受累表现为皮肤紫癜和瘀斑，尤其在眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。
《系统性轻链淀粉样变性诊断和治疗指南》要点淀粉样变性（amyloidosis）是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。
其中系统性轻链（AL）型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。
随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈逐年升高的趋势。
此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。
目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。
一、疾病定义及分类1. 定义：AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分于淋巴细胞增殖性疾病有关。
2. 分类：淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白由30余种。
依照淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、淀粉样A蛋白（AA）型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型（表1）。
二、诊断标准1. 临床表现：如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能：⑴中老年患者；⑵出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；⑶多不伴有血尿；⑷易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；⑸严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；⑹肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；⑺左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；⑻不明原因N端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高。
此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀⑥胱或倡导功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。
2. 组织学诊断标准：AL型淀粉样变性组织病理诊断如下：活检部位的选择：可以从出现症状的组织（如肾）中或容易取得的组织（如皮下脂肪、骨髓、唾液腺）中取得诊断性活检样本。
2021年NCCN ：NSCLC指南更新主要内容（最全版）更新一Tepotinib升级成为一线首选治疗方案2021年2月3日，FDA加速批准Tepotinib上市，用于治疗携带MET外显子14（METex14）跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
NCCN V3版指南也将Tepotinib升级为晚期MET14突变NSCLC的一线优先推荐方案。
Capmatinib是V1版指南中更新的一级推荐。
相关研究解读：（1）Tepotinib获批上市是基于一项开放标签的Ⅱ期临床研究(VISION, NCT02864992)，共纳入了152例MET外显子14跳读的晚期或转移性NSCLC患者，每天给予Tepotinib（500mg/d）。
最终结果显示，联合活检亚组中，独立评价的客观缓解率为46%（95%CI ，36-57），中位缓解时间为11.1个月；液体活检亚组中，客观缓解率为48%（95%CI 36-61），中位缓解时间为9.9个月；组织活检亚组中，客观缓解率为50%（95%CI 45-66），中位缓解时间为15.7个月。
研究者评估的缓解率为56％（95％CI ，45-66），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI ，6.7-11），研究人员发现2例患者完全缓解，53例患者部分缓解。
液体活检组的反应率为56％（95％CI ，43-68），中位无进展生存期为8.5个月（95％CI ，5.111）；组织活检组的反应率为62％（95％CI ，48-74），中位无进展生存期为11个月（95％CI ，5.7-17.1），且疗效与先前接受的晚期或转移性疾病的治疗无关。
在152例患者中，有98%的患者在治疗期间发生了治疗相关不良事件，其中3级或更高不良事件发生率为28%，主要是7%的外周水肿。
11%的患者因不良事件永久停药。
（2）在GEOMETRY mono-1研究中，卡马替尼不仅证明了其在MET14突变患者的有效性，研究还纳入了MET扩增的患者，在MET 扩增倍数GCN≥10的患者中，表现出可观的疗效，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设的下限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月。
2021版CSCO恶性血液病诊疗指南更新要点（全文）一、原发性系统性淀粉样变性01治疗前评估实验室检查：增加：垂体功能；肾上腺功能（2类）骨髓检查：增加：DWI-MRI（3类）影像学检查：增加：心肌活检+刚果红染色；肾穿刺活检+刚果红染色（2类）；穿刺活检组织质谱分析（3类）02器官缓解和进展标准增加器官功能进展标准：心脏、肾脏、肝脏、外周神经。
03新诊断的治疗对于适合移植的患者：增加：达雷妥尤单抗+硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松（1A类）；删除：硼替佐米+马法兰+地塞米松，来那度胺+环磷酰胺+地塞米松，来那度胺+地塞米松，马法兰+地塞米松。
对于不适合移植的患者：增加：达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（1A类）；伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（3类）；删除：来那度胺+环磷酰胶+地塞米松，来那度胺+地塞米松。
04移植和巩固治疗增加“心脏移植（3类），肾脏移植（3类）”；删除“异基因移植”。
05复发治疗增加“达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松（1A类）、卡非佐米+地塞米松（2类）、伊沙佐米+来那度胺+地塞米松（2A类）、Bcl-2抑制剂维奈克拉（2A类）、泊马度胺+地塞米松（2类）”。
二、华氏巨球蛋白血症（WM）01治疗前评估血常规检查：添加“手工”；免疫学检测⑤：添加“HIV”；基因及遗传学检查：添加“6q-/MYB”。
02分期和预后添加“修订的国际WM预后积分系统（rIPSSWM）”，详见下图。
03治疗一线治疗选择：添加“伴有症状性高黏滞血症、冷球蛋白血症的患者，建议先行血浆置换2-3次，后续以化疗，并避免直接应用利妥昔单抗（R）化疗。
”首选方案：修改为“①BR；②伊布替尼±R或泽布替尼单药；③RCD；④VRd”；其他方案：增加“伊沙佐米+利妥昔单抗+地塞米松”。
三、骨髓增生异常综合征（MDS）01治疗前评估实验室检查Ⅰ级推荐增加“网织红细胞计数”“促甲状腺激素（TSH）乳酸脱氢酶（LDH）如临床有提示则进行人类免疫缺陷病毒（HIV）检测”由Ⅲ级推荐调整为Ⅱ级推荐增加“影像学检查”：“T2*磁共振显像（MR1），心、肝脏铁过载评估”骨髓形态学检查规范各染色中英文名称，更正CD41为CD42b细胞遗传学检查增加Ⅲ级推荐“染色体微阵列（CMA）”分子学检查：“对造血干细胞移植候选患者考虑人类白细胞表面抗原（HLA）配型”由Ⅲ级推荐调整为Ⅰ级推荐02治疗有症状血小板减少或粒细胞减少：Ⅰ级专家推荐增加“临床试验”；Ⅱ级专家推荐增加“艾曲泊帕、罗米司亭”；Ⅲ级专家推荐增加“临床试验；选择合适患者进行allo-HST"。
轻链病诊断标准
轻链病（light chain disease）是一种罕见的浆细胞疾病，通常由异常的免疫球蛋白轻链产生引起。
这种疾病通常涉及到免疫球蛋白轻链的异常合成和分泌，可能导致多种器官的受损，包括肾脏、心脏、神经系统等。
轻链病的诊断通常需要结合临床表现、实验室检查和组织学检查等多个方面的信息。
一般来说，以下是诊断轻链病的一般标准：
●临床表现：包括贫血、肾功能受损、异常免疫球蛋白血症等。
●实验室检查：
血液检查：可能显示异常的血清蛋白电泳图谱，如单克隆免疫球蛋白轻链异常增加。
尿液检查：可出现轻链蛋白尿，轻链蛋白的排泄量增加。
血液中轻链蛋白水平增高。
●组织学检查：
骨髓穿刺检查：可见到浆细胞浸润，测定轻链比例，确认异常的免疫球蛋白合成。
组织活检：如肾脏或其他受累器官的组织检查可能显示异常的浆细胞浸润。
●其他检查：可能需要进行骨骼X线、超声心动图等影像学检查以评估受累
器官的情况。
最终的诊断需要医生综合以上各方面的信息，排除其他可能性，如多发性骨髓瘤等，并根据患者的临床病史和检查结果做出判断。
值得注意的是，轻链病是一种复杂的疾病，诊断和治疗需要由专科医生进行。
《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）》要点
系统性轻链（AL）型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，其临床表现多样，诊断治疗困难。
一、疾病定义以及概况
AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。
AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8～10例/百万人年，我国尚无确切的发病率数据，从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的4%。
AL型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性。
AL型淀粉样变性预后具有较大的异质性，严重心脏受累的患者中位生存期不足1年。
二、临床表现
建议对有特异性临床表现，或出现两个及以上器官受累临床表现的患者进行AL型淀粉样变性的筛查。
AL型淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官。
肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主
或外周神经、消化道、皮肤软组织等。
大部分临床表现无特异性，但舌体肥大和眶周紫癜是AL型淀粉样变性较为特异的临床表现。
三、诊断标准、分期以及危险分层
（一）诊断标准
推荐使用以下诊断标准确诊AL型淀粉样变性：诊断AL型淀粉样变性需符合以下条件：（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。
（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链，具体病理表现为：刚果红染色阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达，或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链；电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8～14nm。
（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。
推荐使用表2的标准判断AL型淀粉样变性患者的器官受累。
确诊AL 型淀粉样变性后，可综合临床、组织学和影像学特征判断患者全身各器官受累情况。
（二）分型和分期
根据组织病理结果中单克隆轻链沉积的类型，可将AL型淀粉样变性分为λ
轻链型和κ轻链型。
临床上以λ轻链型为主，约占85%。
根据是否合并血液肿瘤，可将AL 型淀粉样变性分为原发性和继发性，继发性AL型淀粉样变性是继发于其他浆细胞/B细胞疾病如多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症及部分能分泌球蛋白的套细胞淋巴瘤等。
推荐临床常规使用梅奥2012分期系统判断预后，以心脏受累为主的患者建议使用梅奥2004分期系统，判断肾脏淀粉样变性进展建议使用肾脏预后分期系统，合并肾脏和心脏受累的患者建议使用南京预后分期系统。
（三）危险分层及预后判断
表4列出了目前发现与AL型淀粉样变性患者预后相关的因素，建议根据列表中的指标对患者进行预后评估。
推荐使用以下危险分层的标准，将AL型淀粉样变性患者分为低危组、中危组和高危组。
四、鉴别诊断
建议AL型淀粉样变性与下列两类疾病作鉴别诊断：一类是其他类型的淀粉样变性（表5），另一类是M蛋白相关的其他疾病。
五、诊断AL型淀粉样变性所需的检查
建议对诊断AL型淀粉样变性所需的检查分两部分进行，一是确诊AL型淀粉样变性所需的检查；二是明确受累组织器官范围及严重程度的相关检查。
（一）确诊淀粉样变性的检查
1. 组织活检部位：
2. 淀粉样变性分型检查：
3. M蛋白检测及肿瘤筛查：
4. 骨髓荧光原位杂交（FISH）检测：
（二）确定淀粉样变性受累器官或组织的范围及严重程度
一般来说一旦经过一个部位的病理活检证实为淀粉样变性后，其他器官/组织是否受累不需要再行病理活检，而是通过影像学、实验室检查以及相关的临床表现来证实（表6）。
六、疗效评估标准
推荐使用表7的血液学缓解进展标准和表8中器官缓解进展标准对AL型淀粉样变性的疗效进行评估，所有接受抗浆细胞治疗的患者应定期进行血液学和器官疗效评估。
七、治疗原则
AL型淀粉样变性的患者一经确诊，应按照预后分期、受累脏器功能、体能状况及可获得的药物尽早开始治疗。
治疗目标是降低体内单克隆免疫球蛋白轻链的水平，阻止淀粉样蛋白在重要脏器的进一步沉积，减轻或逆转淀粉样蛋白沉积导致的器官功能障碍。
实现上述治疗目标的主要方法是清除产生异常轻链的浆细胞或B 细胞克隆。
建议治疗过程中遵循以下原则：（1）符合自体造血干细胞移植条件的患者应首选移植，特别是浆细胞比例>10%的患者应积极选用自体造血干细胞移植治疗，并在未获得微小残留病灶（MRD）阴性的患者中加用维持治疗，拒绝移植的患者也可选择糖皮质激素、烷化剂、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及抗CD38单抗等药物的联合方案治疗；（2）不符合移植条件的患者，推荐含硼替佐米的联合治疗方案，每2个疗程后再次评估是否符合移植条件；（3）三药联合方案疗效优于两药，但需综合考虑患者耐受性和药物不良反应等因素选择联合治疗方案；（4）血液学不能达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上疗效的患者应考虑进行巩固治疗；达到VGPR 及以上疗效的患者，可考虑停药观察；（5）对于复发难治的AL型淀粉样
变性的患者，若条件符合，推荐优先参加临床试验。
八、治疗方案
（一）自体外周血干细胞移植（ASCT）
推荐在符合移植条件的初治AL型淀粉样变性患者中首选ASCT治疗；也推荐在经过抗浆细胞治疗后状态改善，转为符合移植条件的患者中进行ASCT治疗。
1. 移植适应证：（1）年龄<70岁；（2）ECOG评分0～2 分；（3）NYHA 分级～级；（4）心脏超声射血分数>45%，NT-proBNP<5 000ng/L，TnT<0.06μg/L；（5）不吸氧血氧饱和度>95%；（6）总胆红素<34μmol/L；（7）基线收缩压>90mmHg；（8）估算的肾小球滤过率（eGFR）>30ml·min-1·（1.73m2）-1；（9）无大量浆膜腔积液；（10）无活动性感染。
2. 移植前诱导治疗：诊断时浆细胞比例>10%的患者应先行诱导治疗，诱导治疗方案建议使用含硼替佐米的方案。
3. 干细胞动员方案：推荐单用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的方案动员，G-CSF的用量为5～10μg·kg-1·d-1，当外周血CD34+细胞计数>10个/
μl时可以采集，建议采集的CD34+细胞计数至少为2×106/kg。
4. 预处理方案：推荐静脉使用美法仑200mg/m2进行预处理，部分年龄>65岁，血清肌酐>176.8μmol/L或一般状态欠佳的患者可调整美法仑的剂量至140mg/m2，不推荐使用100mg/m2的美法仑剂量预处理进行ASCT。
5. 移植后巩固治疗：
6. 移植后维持治疗：
（二）抗浆细胞治疗
目前AL型淀粉样变性的主要治疗方案都是针对克隆性浆细胞的治疗，初治患者推荐的治疗方案见表9。
1. 含蛋白酶体抑制剂方案：
2. 达雷妥尤单抗（DARA）：
3. 免疫调节剂（IMiDs）
4. 烷化剂：
5. 其他：
（三）复发难治患者的治疗
1. 复发难治的定义：AL型淀粉样变性疾病复发进展的标准根据血液学及器官分别定义，满足任何一条均定义为复发进展，详见表7和表8。
2. 复发难治患者的治疗：
（四）抗淀粉样纤维丝治疗
多西环素具有抗淀粉样纤维丝活性。
建议在AL型淀粉样变性患者诊断的第1年内联合多西环素治疗。
复发难治AL型淀粉样变性也可使用多西环素治疗。
（五）支持治疗
1. 一般治疗：
2. 肾脏受累的支持治疗：
3. 心脏受累的支持治疗：
4. 外周神经受累的支持治疗：
5. 胃肠道受累的支持治疗：
6. 体位性低血压的处理：
九、随访监测
建议治疗期间每个疗程后评估血液学疗效，对于完成治疗后的患者则建议规律随访，每3～6个月评估血液学疗效。
建议治疗期间每3个月评估器官功能缓解情况，治疗结束后每3～6个月评估1次。
AL型淀粉样变性是一种典型的多学科诊疗模式病种，诊断和治疗均有其特殊之处。
诊断上应重视早期症状的甄别和M蛋白的筛查，及早发现疑似病例，并通过组织活检明确诊断。
治疗应建立在器官功能全面评估和危险分层的基础上，结合药物的可及性和不良反应选择合理的治疗方案，同时治疗过程中应注意重要器官的支持治疗和并发症的预防。
