第十八章 系统性淀粉样变性

淀粉样变性淀粉样变或类淀粉沉积症淀粉样变(amyloidosis)，亦作类淀粉沉积症，在医学的范畴，是指各种使淀粉样蛋白在身体器官或组织内异常沉积的条件，是一群罕见疾病的总称。

淀粉样蛋白是一种由于其二级结构出现变化，使其变成一种与β-折叠类似的不溶解聚合形式。

类淀粉沉积症的病征视乎淀粉样蛋白沉积的所在地而有所不同，而这些病的成因皆可能是后天的，亦可能是遗传的。

基本资料淀粉样变性amyloidosis 由于蛋白代谢障碍出现一种生理上不存在的均质性蛋白性物淀粉样变性质（淀粉样物质amyloid）的疾病。

淀粉样物质有的出现于局部，但更多的是系统地出现于全身各种器官，特别是存在于脾脏、肝脏、肾脏等处的间质中，细胞虽因此受压而萎缩，但并不出现细胞侵润。

也称为淀粉样变。

是指淀粉样物质在某些器官的网状纤维、血管壁或组织间沉着的一种病理过程。

淀粉样物质为一种结合黏多糖的蛋白质，遇碘时被染成赤褐色，再加以硫酸则呈蓝色，与淀粉遇碘时的反应相似，故称之为淀粉样物质。

淀粉样物质常沉积于小血管的基底膜下和细胞之间，或沿网状纤维支架分布，所以，也称做淀粉样浸润。

在H·E染色切片中为淡红色均质状，电镜下则为纤细的丝状（直径10～15nm），长度不定，相互交织排列形成海绵状的支架结构。

淀粉样变性为大量的各种可溶性纤维可溶性蛋白(淀粉样)在组织而损伤正常的组织功能.病因学病理生理学和分类淀粉样的产物和它在组织中沉积的原因尚不清楚,在不同的淀粉样变性生化类型中,病因学机制可能会不同,例如,继发性淀粉样变性为蛋白前体的代谢障碍(急性期反应物血浆淀粉样A),而遗传性的淀粉样变性会出现不同的蛋白,在原发性淀粉样变性中,骨髓细胞的单克隆群会产生能形成淀粉系统性淀粉样变性样变性的片段或整个长链,在光学显微镜下,淀粉样是同源性,高亲和性,在固定的组织中和刚果红染料有亲和的物质,在电子显微镜下,它由100Å(10nm)线型无支纤维组成,在X线衍射下,它是交叉的β线. 根据生化分型,淀粉样变性可分为三种主要类型和几种非常见形式,Ⅰ型N-段序列和免疫球蛋白轻链的部分区域同源称为AL,存在于原发性淀粉样变性中,亦和多发性骨髓瘤的淀粉样变性有关.Ⅱ型和称为AA蛋白的非免疫性球蛋白有相同的N-末端序列,存在于继发性淀粉样变性病人中.Ⅲ型和家族性淀粉样多发神经病有关,通常为转甲状腺蛋白(前清蛋白)的单个氨基酸置换产物.另外的遗传性淀粉样变性在一些家族中由突变的凝浊溶素组成.在另外的家族中由突变的载脂蛋白A-I组成.在遗传性脑动脉淀粉样变性中由其他突变蛋白组成.在和慢性血透有关的淀粉样变性中,淀粉样蛋白由B2微球蛋白组成,和皮肤老化及内分泌器官有关的淀粉样变性代表淀粉样变性的其他形式.在老年痴呆症中发现有组织病理损伤作用的淀粉样物质由β-蛋白构成.对不同形式的化学分析会出现更多的精确分类.一种称为AP(或血清AP)的特殊蛋白和淀粉样变性的所有形式有关,是诊断试验的基础.病症现已普遍认识到三种主要的系统性临床形式,当淀粉样变性和疾病无关时被称为原发性或突发性(AL形),当和慢性疾病有关时被称为继发性,获得性或反应性,这或为感染性(结核,支气管扩张,骨髓炎,麻风)或为炎性(类风湿性关节炎,肉芽回肠炎),淀粉样变性亦和多发性骨髓瘤,霍奇金病(AA),其他肿瘤及家族性地中海热有关.以家族形式出现的Ⅲ型和其他疾病无关.肺淀粉样变性在原发性淀粉样变性,心,肺,皮肤,舌,甲状腺和肠道常受累,在呼吸道和其他部位可发现局限化的肿块,实质性器官(肝,脾,肾)和心血管系统,特别是心脏常受累. 继发性淀粉样变性显示脾,肝,肾,肾上腺和淋巴结受累,尽管少有心脏受累的临床体征,但心血管系统常广泛受累,肾脏常有扩大,肝脾常肿大,质地变硬,呈橡皮样.由于正常的脾小体被白色的淀粉样变性所取代,脾增大,呈半透明状蜡样,称为"西米"脾. 遗传性淀粉样变性以周围感觉和运动神经(常是自主神经)和心血管及肾脏淀粉样变性为特征.常存在腕管综合征和玻璃体不正常. 和某些恶性疾病(如多发性骨髓瘤)有关的淀粉样变性与特发性的淀粉样变性分布一样；和另外一些恶性疾病有关的淀粉样病变(如甲状腺髓样瘤)仅和肿瘤或它的转移有关.成年期发作的糖尿病常在胰腺中发现有淀粉样变性.症状和体征症状和体征是非特异性的,由所受累的器官和系统所决定,常被原发疾病所掩盖,而原发疾病在淀粉样变性疑及前已致命,肾脏系统是表现最强烈的,早期仅有轻度的蛋白尿,可发展至全身水肿,低蛋白血症和大量的蛋白尿. 肝淀粉样变性有肝肿大但少有黄疸,有严重肝肿大(肝重量＞7kg).尽管磺溴酞钠排出增加(很少呈持久性)及碱性磷酸酶增加,肝功能常正常,偶有门脉高压存在,出现食管静脉曲张和腹水.皮损引起蜡状或半透明改变.小血管淀粉样变性引起紫癜. 心脏受累很常见,出现心脏扩大,难治性心衰及常见的心律失常.在几个有血缘的家系中发现心房停搏. GI淀粉样变性会引起食管动力异常,胃张力弛缓,大,小肠蠕动异常,吸收不良,出血或假性梗阻.舌肥大常见于原发性或骨髓瘤相关的淀粉样变性. 质地较硬,对称性,非触痛的如甲状腺桥本病或里德尔甲状腺病的甲状腺因甲状腺的淀粉样变性所致,在多发性骨髓瘤的罕见病例中,淀粉样变关节病和类风湿关节病相似,少有临床表现的周围性神经病并多有在家族性淀粉样变性及原发性或与骨髓瘤相关的淀粉样变性中常见.累及肺的淀粉样变性(多为AL淀粉样变性)以局限肺结节,气管支气管损伤或广泛的肺泡沉积为特征.诊断根据上述描述的症状,体征可以对淀粉样变性进行初诊,只有依靠活检才能确诊,皮下腹脂肪垫抽吸术和直肠粘膜活检是最常用的筛查方法,其他有用的活检部位是牙龈,皮肤,神经,肾和肝脏.用刚果红染色的组织在可极化显微镜下可观察到淀粉样变性的绿色双折射特征.用同位素标记血清AP的闪烁试验可以确诊淀粉样变性.预后继发性淀粉样变性的预后取决于原发疾病的治疗是否成功,所有类型的肾淀粉样变性预后皆较差,但如加强对症治疗(如治疗肾盂肾炎),病人会保持相对稳定,透析和肾移植会进一步改善预后.和多发性骨髓瘤相关的淀粉样变性预后最差,常在1岁内死亡.局限性淀粉样肿块可被切除不再复发,心肌淀粉样变性是死亡的最常见原因,主要因心律失常或难治性心衰而死亡.家族性淀粉样变性的预后因家系而异.治疗治疗首先是针对原发病而防止淀粉样变性产生,淀粉样变性本身是对症治疗,肾淀粉样变性的病人可进行肾移植,存活期较其他肾病长,但早期的死亡率较高,淀粉样变性最终会在供体肾内复发,但有些移植者可存活10年.原发性淀粉样变性的常用治疗计划包括强的松/美法仑或强的松/美法仑/秋水仙,正在进行临床试验以比较这些治疗计划.干细胞移植计划尚有争议.洋地黄可用于淀粉样心脏病可能出现心律失常的病人中,但需谨慎使用.心脏移植已取得成功,需严格选择病人.秋水仙用于防止家族性地中海热病人的急性发作,且显示经治疗后无新的淀粉样物质出现,淀粉样变性呈下降趋势.应用转变的转甲状腺素,肝移植切除突变蛋白的合成部位对遗传性淀粉样变性进行治疗已取得很好的疗效.。

第二十一章系统性淀粉样变性分型临床表现病理诊断与鉴别诊断病因与发病机理治疗系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。

Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。

由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。

常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。

全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。

【分型】系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。

临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]：一、浆细胞恶液质浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。

此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。

慢性高雪（Gaucher）病合并AL系统性淀粉样变性为极少见的病例[3]。

二、继发性淀粉样变此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。

因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。

常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。

三、家族性淀粉样变因其呈家族性发病，故而得名。

与遗传有关，为常染色体显性遗传。

沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。

系统性淀粉样变性2023-11-22汇报人：contents•疾病概述•临床表现和诊断目录•治疗方案和预后•病因和预防•研究进展和未来趋势CHAPTER疾病概述01定义分类定义和分类系统性淀粉样变性的发病率随着年龄的增加而增加，且在男性中更为常见。

流行病学和发病率发病率流行病学病因病理改变病理生理机制CHAPTER临床表现和诊断02皮肤淀粉样变性皮肤炎性反应皮肤色素沉着030201口腔粘膜表现鼻粘膜表现喉粘膜表现疲劳和乏力由于病变影响消化系统功能，患者可能出现体重减轻的症状。

体重减轻骨关节疼痛全身症状临床诊断病理学诊断诊断标准CHAPTER治疗方案和预后03化疗药物化疗药物如马法兰、环磷酰胺等，可抑制免疫系统并减少淀粉样蛋白的生成。

免疫调节药物免疫调节药物是治疗系统性淀粉样变性的主要药物之一，如泼尼松、地塞米松等，可减轻炎症反应并减缓疾病进展。

靶向治疗药物针对某些特定类型的系统性淀粉样变性，可使用靶向治疗药物，如利妥昔单抗等，以抑制淀粉样蛋白的生成并减缓疾病进展。

免疫抑制剂生物制剂免疫调节剂器官移植对于某些类型的系统性淀粉样变性，如原发性局限性淀粉样变性，可考虑进行器官移植以替换受影响的器官。

手术切除对于原发性局限性淀粉样变性以外的其他类型系统性淀粉样变性，手术切除受影响的组织可能有助于缓解症状并阻止疾病进展。

手术治疗预后和管理定期监测生活方式调整心理支持CHAPTER病因和预防04系统性淀粉样变性具有家族遗传倾向，部分患者有家族病史，后代患病风险较高。

基因突变基因突变是系统性淀粉样变性的重要病因之一，涉及多个基因的变异，如APOL1、TTR、PRPH等。

家族遗传倾向遗传因素VS环境因素感染和炎症化学物质生活方式和饮食习惯不良的生活习惯如长期熬夜、缺乏运动、吸烟等不良的生活习惯可能增加患系统性淀粉样变性的风险。

不合理的饮食习惯摄入过多的高热量、高脂肪、高糖分的食物，或者偏食、挑食等不合理的饮食习惯可能增加患系统性淀粉样变性的风险。

原发性系统性淀粉样变(专业知识值得参考借鉴)一概述原发性系统性淀粉样变，英文名称Amyloidosis（以下简称为AL），60%的患者确诊时年龄50～70岁，男性多见。

二病因病因不明，包括免疫因素在内的各种刺激引起浆细胞增生，以及浆细胞的恶性肿瘤是重要的发病基础。

分子遗传学研究证明，部分病例与异常的体细胞高突变有关。

三临床表现早期有乏力、体重下降等非特异性表现。

多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现。

早期皮肤症状是轻度外伤后或自发性瘀点、淤斑和紫癜，好发于皱褶凹陷部位。

累及骨骼肌，出现背部疼痛。

12%～40%的患者可见巨舌。

由于舌体增大，两侧可有齿痕，舌表面光滑、干燥或有蜡样丘疹、结节、斑块、大疱、裂隙、溃疡和出血，部分伴疼痛性吞咽困难。

部分患者有呕血或便血，约20%患者最终发生多发性骨髓瘤，出现骨痛等症状。

四检查1.骨髓涂片可发现少量克隆性浆细胞；2.血或尿M蛋白鉴定可出现M蛋白阳性，多为lambda轻链阳性；3.24小时尿蛋白肾脏受累者可出现较多的尿蛋白；4.骨骼影像学检查骨质破坏少见，有利于与骨髓瘤鉴别诊断；5.心脏彩超心脏受累者心肌肥厚，平均心室壁厚度增加；6.B超或腹部CT肝脏受累者可出现肝大；7.内窥镜检查怀疑胃肠道受累者，可行胃肠内窥镜检查，并取活检证实。

五诊断本病主要诊断依据为临床表现和组织病理学检查。

特征性的出血性皮疹伴多系统损害，尤其是不明原因的心脏受累和肝大、蛋白尿应考虑本病。

皮肤及受累组织的病理学检查见到淀粉样蛋白团块沉积具有诊断意义。

组织特殊染色、骨X线片、骨髓检查、尿Bence-Jones蛋白测定等都有助于确诊。

诊断主要为病理诊断及器官受累的诊断。

诊断系统性淀粉样变应有2个或以上脏器受累的证据，但多器官的活检由于具有创伤性，不被推荐。

病理诊断是诊断原发性系统性淀粉样变的金标准。

1.诊断主要依赖组织病理学检查：淀粉样蛋白质为一组刚果红染色阳性的物质，表现为普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜伊红着色，偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射。