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2023系统性淀粉样变性contents •概述•病因与病理生理机制•诊断与评估•治疗与管理•预后与转归目录01概述系统性淀粉样变性是指淀粉样蛋白在全身组织器官中沉积，引起机体器官功能障碍的疾病。
定义根据病因不同，系统性淀粉样变性可分为原发性和继发性两类。
分类定义与分类发病率系统性淀粉样变性的发病率相对较低，但具体发病率因研究方法和人群差异而有所不同。
发病年龄系统性淀粉样变性的发病年龄多在50岁以上，且男性略多于女性。
流行病学临床表现系统性淀粉样变性可导致皮肤增厚、粗糙、弹性下降、瘙痒等症状。
皮肤表现关节和肌肉表现器官表现神经系统表现系统性淀粉样变性可引起关节疼痛、僵硬、活动受限等症状，以及肌肉无力、萎缩等表现。
系统性淀粉样变性可导致器官功能受损，如肾功能不全、心力衰竭、呼吸困难等。
系统性淀粉样变性可引起神经系统病变，如认知障碍、神经炎等。
02病因与病理生理机制病因部分患者有家族遗传史，可能与基因突变有关。
遗传因素自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等，可导致系统性淀粉样变性。
免疫因素部分患者可能与慢性感染有关，如结核病、梅毒等。
感染因素部分肿瘤，如骨髓瘤、淋巴瘤等，可伴发系统性淀粉样变性。
肿瘤因素1病理生理机制23淀粉样蛋白在组织中异常沉积，导致组织损伤和功能障碍。
淀粉样蛋白沉积炎症和细胞因子在淀粉样蛋白沉积过程中发挥重要作用。
细胞因子与炎症介质淀粉样蛋白沉积可导致细胞凋亡和坏死，进一步引发组织损伤。
细胞凋亡与坏死部分患者存在相关基因突变，如溶酶体相关基因、细胞骨架相关基因等。
基因突变淀粉样蛋白在形成过程中，发生构象变化，导致细胞毒性。
蛋白质构象变化淀粉样蛋白可影响细胞信号转导，导致细胞功能异常。
信号转导异常分子生物学机制03诊断与评估皮肤活检皮肤活检是诊断系统性淀粉样变性的金标准。
在皮肤活检中，医生会取一小块皮肤样本，在显微镜下观察淀粉样蛋白沉积情况。
尿液检查系统性淀粉样变性患者尿液中可检测到游离轻链，医生会通过尿液检查来辅助诊断。
《系统性轻链淀粉样变性诊断和治疗指南》要点淀粉样变性（amyloidosis）是由于淀粉样蛋白沉积在细胞外基质，造成沉积部位组织和器官损伤的一组疾病，可累及包括肾、心脏、肝、皮肤软组织、外周神经、肺、腺体等多种器官及组织。
其中系统性轻链（AL）型淀粉样变性是临床最常见的一种系统性淀粉样变性。
随着我国人口老龄化和环境致病因素的加剧，AL型淀粉样变性的发病率也呈逐年升高的趋势。
此类患者临床表现为多器官受累，病情重，进展快，治疗困难，病死率高。
目前我国尚缺乏规范的AL型淀粉样变性诊断和治疗方案。
一、疾病定义及分类1. 定义：AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，并沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分于淋巴细胞增殖性疾病有关。
2. 分类：淀粉样蛋白种类繁多，目前已发现的淀粉样蛋白由30余种。
依照淀粉样纤维丝形成的前体蛋白类型，可将淀粉样变性分为AL型淀粉样变性、淀粉样A蛋白（AA）型淀粉样变性、遗传性淀粉样变性等主要类型（表1）。
二、诊断标准1. 临床表现：如有下述情况临床应注意AL型淀粉样变性的可能：⑴中老年患者；⑵出现大量蛋白尿或表现为肾病综合征，蛋白尿以白蛋白尿为其特点；⑶多不伴有血尿；⑷易出现低血压尤其是体位性低血压，或既往高血压而近期血压正常或偏低；⑸严重肾功能衰竭时仍存在肾病综合征；⑹肾体积增大，即使慢性肾功能衰竭终末期，肾体积也无明显缩小；⑺左心室肥厚，不伴高血压或左心室高电压；⑻不明原因N端脑钠肽前体（NT-proBNP）升高。
此外，非缺血性心肌病变伴或不伴充血性心力衰竭、肝增大伴碱性磷酸酶的显著升高、膀⑥胱或倡导功能不全的自主神经病变、假性肠梗阻和腹泻与便秘交替、眶周紫癜、舌体和腺体增大等表现也应高度怀疑淀粉样变性。
2. 组织学诊断标准：AL型淀粉样变性组织病理诊断如下：活检部位的选择：可以从出现症状的组织（如肾）中或容易取得的组织（如皮下脂肪、骨髓、唾液腺）中取得诊断性活检样本。
电镜诊断系统性淀粉样变性1例系统性淀粉样变性是一种少见的累及多器官的全身性疾病，早期诊断困难，预后恶劣。
电镜在淀粉样变性的诊断中的价值常被低估，现将我院使用电镜确诊淀粉样变性1例介绍如下。
病例资料患者，女性，65岁，因“发现肾功不全4+年，加重伴恶心、呕吐4+月”入院。
4年前，患者无明显诱因出现双侧腰痛，无放射痛，无发热、尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿。
当地医院检查发现蛋白尿，具体不详，IgA﹥8000mg/l。
患者拒绝肾穿刺检查等治疗，在当地一直坚持服中药治疗，配方不详。
多次复查，血肌酐逐渐由80umol/L上升至200umol/l，尿检仍示蛋白尿。
4月前出现恶心、呕吐、纳差，伴腰部酸痛，无发热、咳嗽、尿量减少等。
至我院就诊，生化：TP45.1g/l，ALB 21.1g/l，BUN 11.53mmol/l，血肌酐221.8umol/l，尿常规蛋白（3+）、隐血（4+）。
外院住院治疗3月（具体治疗不详），无明显好转，为进一步治疗收住我院治疗。
起病以来，患者精神、食欲差，时常便秘，小便无明显变化，体重减轻（不详）。
否认夜尿增多、关节痛、皮疹、光过敏及心累气紧等。
发病以来曾因体位改变晕厥两次，平卧休息后改善。
体格检查：T：36.9℃，P：85次/分，R：20次/分，BP：125/ 65mmHg。
神志清楚，慢性病容，皮肤巩膜无黄染及皮疹，全身浅表淋巴结未扪及肿大。
舌体、甲状腺无肿大，两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，心界不大，心律齐，A2>P2，未闻及异常心音和病理性杂音。
腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。
双下肢轻度浮肿。
四肢感觉无异常，肌力、肌张力正常，膝跳反射正常，病理反射未引出。
实验室检查：血常规：Hgb139g/l，WBC5.32×109/L，血小板15×109/L。
生化：血总蛋白41.3 g/l，白蛋白21.4g/l，球蛋白19.9g/l，BUN 8.71mmol/l，血肌酐 307.7umol/l，胆固醇2.43mmol/l，低密度脂蛋白4.24mmol/l，高密度脂蛋白6.69 mmol/l，甘油三脂2.43 mmol/l，C3 0.642g/l，C40.279g/l，ANA（－）、抗双链DNA抗体（－）、抗RNP抗体（－）、抗SM抗体（-）、抗SSA抗体、抗SSB抗体（－），IgG 3.29g/l，IgA 5570mg/l，IgM 424mg/l，IgE 42.97IU/ml，血清蛋白电泳示白蛋白36.03%，α1-球蛋白5.24%，α2-球蛋白12.36%，β-球蛋白19.38%，γ-球蛋白26.99%，M-蛋白20%，血κ链 2.93g/L，λ链4.07g/L，血κ/λ比值 0.72，血免疫固定电泳示IgA-λ型M蛋白。
系统淀粉样变诊断标准
"系统淀粉样变" 通常指的是淀粉样变性疾病，其中包括一类罕见的遗传性神经变性疾病。
这类疾病包括但不限于淀粉样多神经病（ATTR）、淀粉样多神经病（AFib）等。
这些疾病的特征是体内蛋白质发生异常折叠，形成淀粉样沉积，导致器官和组织损伤。
针对系统淀粉样变性疾病的诊断通常需要综合考虑患者的症状、家族病史、临床检查以及特定的实验室和影像学检查。
一些可能的诊断标准和方法包括：
* 临床症状：
* 包括但不限于神经系统症状（如感觉异常、运动障碍）、消化系统问题、心血管系统问题等。
* 家族病史：
* 由于淀粉样变性疾病通常具有遗传性，家族病史可能是一个重要的诊断线索。
* 生化标志物：
* 通过血液或尿液检测一些生化标志物，如特定的蛋白质或代谢产物，可以提供诊断的线索。
* 组织活检：
* 对可能受影响的组织进行活检，检查淀粉样沉积，是确诊淀粉样变性疾病的关键手段。
* 影像学检查：
* 使用核磁共振成像（MRI）、超声波、心脏核素扫描等技术，观察可能受影响的器官和组织的状况。
* 遗传学检测：
* 进行基因检测，寻找与淀粉样变性疾病相关的遗传突变。
具体的诊断标准和方法可能会因疾病类型而异。
由于这些疾病相对罕见，确诊通常需要由专业医生和医学团队共同进行，并可能涉及多个医学领域的专业知识。
如果你或他人怀疑存在淀粉样变性疾病，建议咨询医生以获取专业的建议和诊断。
系统性淀粉样变性2023-11-22汇报人：contents•疾病概述•临床表现和诊断目录•治疗方案和预后•病因和预防•研究进展和未来趋势CHAPTER疾病概述01定义分类定义和分类系统性淀粉样变性的发病率随着年龄的增加而增加，且在男性中更为常见。
流行病学和发病率发病率流行病学病因病理改变病理生理机制CHAPTER临床表现和诊断02皮肤淀粉样变性皮肤炎性反应皮肤色素沉着030201口腔粘膜表现鼻粘膜表现喉粘膜表现疲劳和乏力由于病变影响消化系统功能，患者可能出现体重减轻的症状。
体重减轻骨关节疼痛全身症状临床诊断病理学诊断诊断标准CHAPTER治疗方案和预后03化疗药物化疗药物如马法兰、环磷酰胺等，可抑制免疫系统并减少淀粉样蛋白的生成。
免疫调节药物免疫调节药物是治疗系统性淀粉样变性的主要药物之一，如泼尼松、地塞米松等，可减轻炎症反应并减缓疾病进展。
靶向治疗药物针对某些特定类型的系统性淀粉样变性，可使用靶向治疗药物，如利妥昔单抗等，以抑制淀粉样蛋白的生成并减缓疾病进展。
免疫抑制剂生物制剂免疫调节剂器官移植对于某些类型的系统性淀粉样变性，如原发性局限性淀粉样变性，可考虑进行器官移植以替换受影响的器官。
手术切除对于原发性局限性淀粉样变性以外的其他类型系统性淀粉样变性，手术切除受影响的组织可能有助于缓解症状并阻止疾病进展。
手术治疗预后和管理定期监测生活方式调整心理支持CHAPTER病因和预防04系统性淀粉样变性具有家族遗传倾向，部分患者有家族病史，后代患病风险较高。
基因突变基因突变是系统性淀粉样变性的重要病因之一，涉及多个基因的变异，如APOL1、TTR、PRPH等。
家族遗传倾向遗传因素VS环境因素感染和炎症化学物质生活方式和饮食习惯不良的生活习惯如长期熬夜、缺乏运动、吸烟等不良的生活习惯可能增加患系统性淀粉样变性的风险。
不合理的饮食习惯摄入过多的高热量、高脂肪、高糖分的食物，或者偏食、挑食等不合理的饮食习惯可能增加患系统性淀粉样变性的风险。
第二十一章系统性淀粉样变性分型临床表现病理诊断与鉴别诊断病因与发病机理治疗系统性淀粉样变性（systemic amyloidosis）是由于淀粉样蛋白（amyloid）在全身细胞外组织间隙中沉积，从而破坏细胞和器官功能的疾病。
Picken等给出的本病最新定义是：淀粉样变性是一组由遗传、变性和感染等不同因素引起的，因蛋白质分子折叠异常所致的淀粉样物质的沉积综合征[1]。
由于沉积的淀粉样蛋白和受累器官有所不同，因此临床表现不均一。
常见受累器官有肝、肾、神经、心脏、胃肠道等，受累组织则以皮肤、舌、淋巴结等较常见。
全身所有组织和器官均可受累，但不一定有临床表现。
【分型】系统性淀粉样变有遗传性和后天性（或称继发性）；也可分为原发性和继发性；根据淀粉样蛋白沉积的部位可分为系统性与局限性。
临床上多采取根据沉积的淀粉样蛋白的种类而把系统性淀粉样变分为下列5型[2]：一、浆细胞恶液质浆细胞恶液质是由癌前或癌性浆细胞产生的单克隆免疫球蛋白所致，可以是完整的免疫球蛋白，以IgG多见，也可以是免疫球蛋白的K（Kappa）和L（Lambda）轻链，统称之为本-周蛋白（Bence-Jone protein）。
此型又可称为系统性轻链淀粉样变性（AL型）。
慢性高雪（Gaucher）病合并AL系统性淀粉样变性为极少见的病例[3]。
二、继发性淀粉样变此型是由于肝脏对炎症反应所产生的一种淀粉样蛋白A（或称血清淀粉样蛋白）的沉积，故又可称为淀粉蛋白A（AA）系统性淀粉样变。
因为它可继发于多种疾病，故又称继发性淀粉样变。
常见的原发性疾病有慢性类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、炎症性肠病、家族性地中海热（呈家族性发病）、慢性结核病、化脓性骨髓炎、脓胸和“湿性”支气管扩张症等。
三、家族性淀粉样变因其呈家族性发病，故而得名。
与遗传有关，为常染色体显性遗传。
沉积的淀粉样蛋白是由于一些蛋白质基因突变而产生的突变的蛋白质，形成淀粉样蛋白小纤维沉积于组织间隙中而致淀粉样变。
如由肝和脉络膜丛产生的transthyretin蛋白基因突变而表达突变的transthyretin蛋白，后者是甲状腺激素转运有关和视网膜醇（retinol）结合的蛋白[4]。
载脂蛋白-1（apro A1）基因突变。
gelsolin蛋白基因突变、纤维蛋白Aα和溶酶基因突变等。
四、透析相关的系统性淀粉样变此型见于因终末期肾病长期靠透析治疗以延续生命者。
一般透析时间在10～15年以上才可发生系统性淀粉样变。
在组织间隙中沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白，此种蛋白95%从肾脏排泄。
此种蛋白是人白细胞抗原（HLA）一类复合物的轻链，不能通过透析膜，因此在体内堆积而引起系统性淀粉样变。
五、老年性系统性淀粉样变此型主要发生于老年人，其沉积的淀粉样蛋白有多种来源。
独特的老年性心脏淀粉样变沉积的蛋白为transthyretin蛋白。
【病理】[5]无论是那种类型的淀粉样蛋白均沉积于细胞外，身体所有部位均可有淀粉样蛋白沉积。
淀粉样蛋白为无定形、嗜伊红的透明蛋白。
受累器官以肝、脾、肾、心最为突出。
受累器官肿大，触之有坚实感。
表面呈腊样的、淡红色或灰色外观。
用苏木精-伊红染色呈红色。
可表现为异染性（metachromasia）而呈结晶紫或甲基紫色。
用刚果红染色后在极光灯下用显微镜观察则呈独特的苹果绿色的双折射（birefringence）外观。
在电镜下大多数淀粉样蛋白结构单位为三角形，外经约900A，内经约400A。
整个淀粉样蛋白呈不分支的小纤维丝，大约为700A，有侧面聚集倾向。
不同类型的淀粉样变在组织中所沉积的淀粉样蛋白分子量不同，如AL型淀粉样蛋白的分子量约5 000～25 000Da，AA型淀粉样蛋白约为8 500Da。
前者氨基酸序列含有与各种轻链相同的氨基酸残基；后者则由血清中淀粉样蛋白（SAP）的氨基末端经蛋白酶分解而来。
SAP是由肝细胞产生，白细胞介素-1（IL-1）可刺激SAP释放。
【病因与发病机理】各种不同类型的系统性淀粉样变的病因和发病机制和淀粉样蛋白质来源均不相同。
但为什么各种不同的淀粉蛋白会在各种细胞间隙中沉积下来目前并未完全明白。
同时患同样病的人中有些人发生系统性淀粉样变，而另外一些人则否，其间必然存在着目前尚不了解的因素。
淀粉样蛋白均来源于一些存在于正常人中的蛋白质（见分型中），但这些正常的蛋白都发生了变异，故在组织间隙沉着。
这些变异的蛋白统称淀粉样蛋白，其特性为：①具侧面聚集性；②不被蛋白酶分解；③不溶解性。
由于这些特性，淀粉样蛋白长期覆盖在组成组织和器官的细胞表面和间隙中，加之血管壁也有淀粉样蛋白沉积使血管狭窄而影响细胞的血液供应，从而使细胞功能逐渐衰竭而死亡，导致器官功能衰竭。
AL淀粉样蛋白可能是由巨噬细胞使免疫球蛋白降解而产生；AA蛋白则可能是由内毒素刺激肝细胞产生SAP；后者再由白细胞和单核细胞表面蛋白分解酶降解而来。
下面介绍一些系统性淀粉样变的病因和发病机理。
一、与骨髓瘤相关的淀粉样变这种淀粉样蛋白为多种免疫球蛋白的N-末端的轻链。
从一例由骨髓瘤引起的淀粉样变性病患者所得到的K-1型本-周蛋白原一级结构，发现有8个氨基酸被取代，这是此病人所特有，也是已知的K轻链中很少见的一种类型[6]。
这些被取代的氨基酸都是骨架之内的氨基酸，结果使结构变得不稳定而促进淀粉样蛋白外形的改变。
用质量分光计（massspectrometry）检查病人沉积在组织间隙中的淀粉样蛋白小纤维均有恒定区域被截短，相差的氨基酸恒定的为1~125、1~444和1~210，这些小片断是特异性碱性氨基酸酶作用于K-轻链的N-末端而被截短的。
由此正常K-轻链中高度保留的氨基酸被取代而转变为致淀粉样蛋白的免疫球蛋白轻链。
二、FA淀粉样变在FA淀粉样蛋白可由多种蛋白基因突变而来，所表达的突变的蛋白有致淀粉样变作用。
（一）transthyretin(TTR) 此种蛋白是正常的甲状腺素转运蛋白和与视网膜醇结合的蛋白质，其基因可发生突变。
文献中已报告的TTR基因有50多种突变，但常见的只有两种：一种为Val30Met，另一种为Leu55Phe变异性蛋白[7]。
多见于家族性淀粉样蛋白多发性神经病中，亦可见于老年性系统性淀粉样变中。
在正常情况下，由野生型TTR基因所表达的TTR蛋白以四聚体形式存在，不能形成小纤维状蛋白沉积。
在PH为5～3.9时，则形成折叠的第三种结构。
在正常浓度下可自身同化为第四种结构的网格状中间产物，分子量进一步增加。
这种中间产物可以形成淀粉样蛋白小纤维。
变异性TTR有与正常的TTR蛋白的酸变通路。
因此，无论是正常的或变异性的TTR蛋白经酸化变构和同化后所产生的中间产物是致淀粉样变的关键步骤[7]。
也有人认为野生型和变异性TTR的磺酸化有高度致淀粉样变作用[8]。
用质量分析计分析野生型和变异型TTR制备物中发现有游离的、与硫结合的和几种小的TTR蛋白。
TTR122位被异亮氨酸取代也可引起心脏淀粉样变性[9]。
在巴西报告TTR Val30Met变异引起家族性淀粉样变性的多发性神经病[10]。
（二）gelsolin蛋白gelsolin是一种正常的肌动朊调节蛋白，其基因有两种突变，因此，产生两种突变的gelsolin蛋白：即Gly654Ala和Gly654Thr。
其所引起的系统性淀粉样变呈家族性。
先是发生于芬兰国少见的一种疾病，后在全世界均有报告。
与gelsolin相关的淀粉样蛋白主要沉积于中枢神经系统中。
包括大脑，脊髓，软、硬脑膜，脊神经根和感觉神经节的血管中，从而引起神经功能不全[11，12]，gelsolin Asp187Asn也可引起淀粉样变，同时可有血小板形状变化[13]。
（三）载脂蛋白A-1（apo A-1）变异Apo A-1是正常血中存在的一种脂质转运蛋白。
这种蛋白基因发生突变所表达的Leu174Ser的Apo A-1可引起家族性、系统性淀粉样变。
主要表现为遗传性心脏淀粉样变，用氨基酸测序和光谱计分析，其沉积于心脏中的淀粉样蛋白为正常Apo-A1氨基末端第93位的多肽，即在第93位的缬氨酸被蛋白酶裂解。
这种裂解出来的片断聚集而引起淀粉样变[6]。
（四）变异性溶酶英国一大家族中因溶酶有Asp67His组氨酸点突变而引起遗传性系统性淀粉样变[14]。
以前曾报告过突变还有Ile56Thr。
有相同溶酶突变的家族其表型可不相同。
Gillonore等报告的家族中几代人中均有肾脏受累，而另一家族则表现为自发性肝破裂。
Ile56Thr突变者开始只有皮肤瘀斑，以后则进展为致命的内脏淀粉样变。
（五）与Gaucher病（GD）相联系的系统性AL淀粉样变GD与系统性AL淀粉样变合并在一起极为少见。
Katolerakis[3]等报告1例46岁的希腊男性有葡萄糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase）在纤维母细胞中活性低而证实为慢性GD，这种酶基因有Asp370Ser/Ile444Phe突变。
骨髓中有弥漫性浆细胞增多，血清中有单克隆IgGλ，肝脏、脾、肾和骨髓中均有淀粉样蛋白沉积。
三、与透析相关的淀粉样变长期用血透或腹膜透析治疗以维持生命的终末期肾病患者，如果透析在10年以上可发生系统性淀粉样变。
沉积的淀粉样蛋白为β2微球蛋白。
β2微球蛋白是人白细胞抗原1类复合物的无利用性的轻链蛋白，95%从肾脏排泄，但不能通过透析膜，因而在全身广泛沉积而引起系统性淀粉样变。
导致β2微球蛋白沉积的其他全身和局部的因素：①转变为进展性糖基化终产物和进展性氧化蛋白产物；②抗蛋白酶和蛋白酶；③血清蛋白成分；④钙结晶；⑤激肽；⑥免疫球蛋白轻链；⑦修饰过的葡胺聚糖；⑧泛素ubiquitin[15]。
四、与炎症反应相关的淀粉样变身体中长期存在慢性炎症，在炎症急性期肝脏有血清淀粉样蛋白（SAP）产生增多反应。
其沉积的蛋白就是从SAP转变而来，在全身广泛沉积而导致系统性淀粉样变。
常见的慢性炎症性疾病有类风湿性关节炎、炎症性肠病（包括克隆病和溃疡性结肠炎）、慢性骨髓炎、慢性脓胸、支气管扩张症、家族性地中海热和结核病等）[1，2]。
五、老年性淀粉样变老年性淀粉样变是指发生于老年人的系统性淀粉样变，其淀粉样来源有多种。
独特的老年心脏淀粉样蛋白是由于transthyretin的磺酰化使transthyretin变性，但为什么患者的transthyretin会发生磺酰化目前仍不清楚。
【临床表现】一、症状与体征系统性淀粉样变是指在全身各种组织中和器官中均有淀粉样蛋白沉积，但有些病人只在局部沉积，其中有些病人可能是系统性淀粉样变的早期阶段，以后再发展到其他组织或脏器的淀粉样蛋白沉积。
此病多发生于40岁以上的中老年人，临床表现极不均一，与类型、淀粉样蛋白沉积的部位、淀粉样蛋白特性和受累器官受损的程度有关。
常见受累器官和组织为肝、肾、心、血管、皮肤和骨髓。
