基质金属蛋白酶-2及其诱导因子在肿瘤发展中的作用
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MMP-2及其抑制剂在上皮性卵巢癌中的表达及意义
曲线 和 Ｃ Ｏ Ｘ预后 模 型多 因素 分析 均说 明 ＭＭＰ － ２的
表达 水平 的检 测有 助于判 断 卵巢癌 的预后 。在将来
的研 究 中 尚需更 大样 本 ， 前 瞻 性研 究 阐 明其 精 细机
制 和作用 。
参 考文 献 ：
［ １ ］ Ｎ ｉ ｌ ｓ ｓ ｏ ｎ Ｕ Ｗ， Ｄ ａ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｃ ． Ｅ ｓ ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｏ ｌ ａ ｎ ｄ ｔ ａ ｍ ｏ ｘ ｉ ｆ ｅ ｎ ｒ ｅ ｇ ｕ —
６ ６ （ ９ ） ： ４ ７ ８ ９ － ４ ７ ９ ４ ．
表 ２ 预 后 独 立 因 素 分 析
［ ２ ］
Ｄ ｏ Ｔ Ｖ， Ｓ ｙ ｍ ｏ ｗ ｉ ｃ Ｊ Ｃ ， Ｂ ｅ ｒ ｍａ ｎ Ｄ Ｍ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｌ ｙ ｓ ｏ ｐ ｈ ｏ ｓ —
ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｍｏ ｌ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ７ ， ５ （ ２ ） ： １ ２ １ —
１ ３１．
３ 讨
论
［ ３ ］
Ｐ ｌ ａ ｎ ａ ｇ ｕ ｍａ Ｊ ， Ｌ ｉ ｌ ｊ ｅ ｓ ｔ ｍｍ Ｍ， Ａ ｌ ａ ｍｅ ｄ ａ Ｆ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｍａ ｔ ｉ ｒ ｘ
巢肿 瘤组织 中阳性率 为 ２ ５ ． Ｏ ％， 差 异 有 统计 学 意 义
（ ｘ ：１ ０ ． ４ ２ ， Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ５ ） 。
电话和定期复诊进行。术后诊断按 １ ９ ８ ８ 年 国际妇产
科联盟 手术病理分期标 准（ Ｆ Ｉ Ｇ Ｏ） ， ６ ４例 患者 中Ｉ 期１ ４ 例， Ⅱ 期 ７例 ， Ⅲ期 ３ ５例 ， Ⅳ期 ８例 。病 理类型 ： 浆液性
表达 水平 的检 测有 助于判 断 卵巢癌 的预后 。在将来
的研 究 中 尚需更 大样 本 ， 前 瞻 性研 究 阐 明其 精 细机
制 和作用 。
参 考文 献 ：
［ １ ］ Ｎ ｉ ｌ ｓ ｓ ｏ ｎ Ｕ Ｗ， Ｄ ａ ｂ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ Ｃ ． Ｅ ｓ ｔ ｒ ａ ｄ ｉ ｏ ｌ ａ ｎ ｄ ｔ ａ ｍ ｏ ｘ ｉ ｆ ｅ ｎ ｒ ｅ ｇ ｕ —
６ ６ （ ９ ） ： ４ ７ ８ ９ － ４ ７ ９ ４ ．
表 ２ 预 后 独 立 因 素 分 析
［ ２ ］
Ｄ ｏ Ｔ Ｖ， Ｓ ｙ ｍ ｏ ｗ ｉ ｃ Ｊ Ｃ ， Ｂ ｅ ｒ ｍａ ｎ Ｄ Ｍ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｌ ｙ ｓ ｏ ｐ ｈ ｏ ｓ —
ａ ｎ ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ｍｏ ｌ Ｃ ａ ｎ ｃ ｅ ｒ Ｒ ｅ ｓ ， ２ ０ ０ ７ ， ５ （ ２ ） ： １ ２ １ —
１ ３１．
３ 讨
论
［ ３ ］
Ｐ ｌ ａ ｎ ａ ｇ ｕ ｍａ Ｊ ， Ｌ ｉ ｌ ｊ ｅ ｓ ｔ ｍｍ Ｍ， Ａ ｌ ａ ｍｅ ｄ ａ Ｆ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｍａ ｔ ｉ ｒ ｘ
巢肿 瘤组织 中阳性率 为 ２ ５ ． Ｏ ％， 差 异 有 统计 学 意 义
（ ｘ ：１ ０ ． ４ ２ ， Ｐ＝ ０ ． ０ ０ ５ ） 。
电话和定期复诊进行。术后诊断按 １ ９ ８ ８ 年 国际妇产
科联盟 手术病理分期标 准（ Ｆ Ｉ Ｇ Ｏ） ， ６ ４例 患者 中Ｉ 期１ ４ 例， Ⅱ 期 ７例 ， Ⅲ期 ３ ５例 ， Ⅳ期 ８例 。病 理类型 ： 浆液性
基质金属蛋白酶在妇科恶性肿瘤中的研究进展
转移 ， 而参 与肿瘤演进 等众 多生 理和病理 过程 。到 目前 为 从 止， 已经发现 ２ ０多种人源性 Ｍ ｓ其 中近年来研究较多 的有 ＭＰ ， ＭＭＰ一 、 Ｐ一３ ＭＭ ７ ＭＭＰ一９等。根据结构和所作用 ２ ＭＭ 、 Ｐ一 、 的底物的不同可 以将 ＭＭ ｓ分为 ６类 ： Ｐ 胶原 酶 、 明胶 酶类 、 间 质溶解酶 、 型 Ｍ ｓ基 质溶解 因子 、 膜 ＭＰ 、 其他 ＭＭＰ 。ＭＭＰ ｓ ｓ一
新生血管生成及调节细胞之间粘附等机制 ， 促进肿瘤 的浸润 、 侵袭和转移 。研究表明 ＭＭＰ ｓ的表达 与妇科恶性肿 瘤侵袭 和 转移密切相关 。现就 ＭＭＰ 在妇科恶 性肿瘤 中的相 关研究进 ｓ
展进行综述 。
性肿瘤如子宫 内膜癌 、 子宫颈癌、 卵巢 癌的侵袭 和转移密切相
关。
宫颈鳞癌 组 织 中 的表 达 水 平 显著 高 于正 常 宫 颈 组 织 （ ＝ Ｐ ００８ ， ． １ ） 与子宫颈鳞 癌分 化程 度、 巴结转 移显 著相 关 （ 淋 Ｐ＜ ０ ０ ） 而与 临床分 期 、 ．５ ， 年龄 等 因素无 关 （ Ｐ＞０ ０ ） 。应用 ．５
聚合酶链反应 一限制性 片段长度 多态性 方法 （ Ｃ Ｐ Ｒ—Ｒ Ｌ ） ＦＰ ，
ＭＭＰ一 ２免 疫 组 化 染 色 ， 现 ＭＭＰ一 发 ２蛋 白 的 表 达 强 度 与 患
者的存活率无关 Ｊ 王耀先等研究 显示 ＭＭ ７ｍＲ Ａ在子 。 Ｐ一 Ｎ
般包 括 以下基 本结构 ： 氨基端 信号 肽 区和前 肽 区、 催化 结构 区、 羧基 端铰链癌 ： ． 宫颈 癌发 生率 占女 性 生殖 系统 恶 性肿 瘤第
１位 ， 国每年约有新患者 １ 我 ３万多 ， 占全世界宫颈癌新发病 约 例的 １ ３ ／ 。寻找评估 宫颈癌转移 和预后 的特异性强 、 敏感性 高 的检测指 标 ， 进而研 究防止其 侵袭 、 转移 的有效 方法 ， 是改善 宫颈癌预后 的关键 。孔 灵 玲等 研究 发 现在 宫颈 鳞状 上 皮癌 （Ｃ ） Ｓ Ｃ 组织和 高度鳞状 上皮 内损 害 （ ＳＬ 中 ＭＭ Ｈ Ｉ） Ｐ一２ Ｍ 、 ＭＰ
新生血管生成及调节细胞之间粘附等机制 ， 促进肿瘤 的浸润 、 侵袭和转移 。研究表明 ＭＭＰ ｓ的表达 与妇科恶性肿 瘤侵袭 和 转移密切相关 。现就 ＭＭＰ 在妇科恶 性肿瘤 中的相 关研究进 ｓ
展进行综述 。
性肿瘤如子宫 内膜癌 、 子宫颈癌、 卵巢 癌的侵袭 和转移密切相
关。
宫颈鳞癌 组 织 中 的表 达 水 平 显著 高 于正 常 宫 颈 组 织 （ ＝ Ｐ ００８ ， ． １ ） 与子宫颈鳞 癌分 化程 度、 巴结转 移显 著相 关 （ 淋 Ｐ＜ ０ ０ ） 而与 临床分 期 、 ．５ ， 年龄 等 因素无 关 （ Ｐ＞０ ０ ） 。应用 ．５
聚合酶链反应 一限制性 片段长度 多态性 方法 （ Ｃ Ｐ Ｒ—Ｒ Ｌ ） ＦＰ ，
ＭＭＰ一 ２免 疫 组 化 染 色 ， 现 ＭＭＰ一 发 ２蛋 白 的 表 达 强 度 与 患
者的存活率无关 Ｊ 王耀先等研究 显示 ＭＭ ７ｍＲ Ａ在子 。 Ｐ一 Ｎ
般包 括 以下基 本结构 ： 氨基端 信号 肽 区和前 肽 区、 催化 结构 区、 羧基 端铰链癌 ： ． 宫颈 癌发 生率 占女 性 生殖 系统 恶 性肿 瘤第
１位 ， 国每年约有新患者 １ 我 ３万多 ， 占全世界宫颈癌新发病 约 例的 １ ３ ／ 。寻找评估 宫颈癌转移 和预后 的特异性强 、 敏感性 高 的检测指 标 ， 进而研 究防止其 侵袭 、 转移 的有效 方法 ， 是改善 宫颈癌预后 的关键 。孔 灵 玲等 研究 发 现在 宫颈 鳞状 上 皮癌 （Ｃ ） Ｓ Ｃ 组织和 高度鳞状 上皮 内损 害 （ ＳＬ 中 ＭＭ Ｈ Ｉ） Ｐ一２ Ｍ 、 ＭＰ
细胞外基质金属蛋白酶诱导因子与基质金属蛋白酶-2在卵巢肿瘤组织中的表达及意义
准 Ｅ ＭＭ Ｐ Ｒ Ｉ Ｎ蛋 白表 达 强度 根 据光 镜 下有 棕 黄 பைடு நூலகம்颗 粒 出现在 细胞膜 或 细胞 浆 中、 阳性 物 质染 色深 浅 及 阳性 细胞 数 的百分 比分 为 ： 阴性 （ 一） ： 无 阳性 细 胞 染 色 ； 弱
阳 性 （＋） ： 阳性细 胞数 小于 ５ ０ ％或 显色 浅 ； 强 阳 性
１ ． ２ 主要 试 剂 鼠 抗 人 基 质 金 属 蛋 白 酶 ． ２ （ Ｍ ＭＰ ． ２ ） 、
兔抗 人 Ｅ ＭＭ Ｐ Ｒ Ｉ Ｎ多克 隆抗 体 、 Ｄ Ａ Ｂ试 剂 ； 免 疫 组 化 二
步法 试 剂 盒 ， 采 用 免 疫 组 化 二 步 法 （免 疫 组 化 二 步 法 试 剂 盒 及 试 剂 均 购 自北 京 中 杉 金 桥 生 物 技 术 有 限 公
表 １ Ｅ Ｏ Ｔ组 织 中 ＭＭＰ － ２和 Ｅ ＭＭＰ Ｒ Ｉ Ｎ 的 表 达
Ｇ ， 级１ ５例 ， Ｇ 级１ ３例 ， Ｇ 级 １ ９例 。在 ４ ７例 卵 巢 上 皮性 癌 中 ， 浆液 性囊 腺癌 （ ｓ ｃ ） ２ ５例 ， 子 宫 内膜 样 癌
（ Ｅ Ｃ ） １ ５例 ， 粘 液性 囊 腺 （ Ｍ Ｃ ） ７例 。 术 后 行 Ｐ Ｃ方 案 或 方 案化 疗 ６个疗 程 ， 进展 期 患 者 （ 包括 未 缓 解 、 复 发 或死 亡 ） ２ ７例 ， 无进 展 者 （ 包括完全缓解或部分缓解 ） ２ ０例 ， 免疫 组化 二 步法 为常 规 石 蜡切 片。 所有 患 者 肝 肾功 能正 常 。
织标 本共 ６ ４例 ， 均经 病理 检查 证实 。患 者 年龄 ２ ６ —７ ０ 岁， 平均 ５ ０岁 ， 所有 患者 术前 均 未接受 放 疗 、 免疫 治疗
细胞外基质金属蛋白酶诱导因子在血液肿瘤中的研究进展
Ｃ ４ 是 免 疫 球 蛋 白超 家 族 （ｎ ｌ ｏｌｂ ｌ ｓＳ — Ｄ１７． ｉ ｌＵ ｇｏｕｉ Ｕ ｌＴ ｎ ｎ ｐ ｒ ｍ ｌ， Ｓ ） ｅｆ ｉ Ｉ Ｆ 的一 个 成 员 ， ａ ｙ ｇ 主要 包 括 Ｔ细 胞受 体 ， 神 经细胞 黏 附分子 和 ＭＨＣ抗原 等
ＭＭＰ ｓ的产 生而 参与 肿瘤 新ห้องสมุดไป่ตู้血 管 生成ｆＯ （ ） ９ Ｉ ４ 与乳 ．： 腺 癌 、 部鳞 状上 皮癌 等ｆ 多 种恶性 肿瘤 的 临床病 喉 ｌｊ 】 ，
细 胞 外基 质 金 属 蛋 白酶 诱 导 因子 （ｘｒｅｌ — ｅ ｔ ｅｌ ａ ｕ
ｌ ｔｘｍ ｔｌ ｐｏ ｉａｅｉｄ ｃｒＥ ａ ｍａ ｉ ｅａ ｏ ｒｔ ｎ ｓ ｕｅ ， ＭＭＰ Ｉ Ｘ ￣ ｒ ｒ ｌ ｅ ｎ Ｒ Ｎ） ，
族 ｏ Ｂ 、 ６ １ 成 蛋 白复 合物［；３ 参 与肿 瘤新 生 【 ｌａ Ｂ 形 ３ ８（ ） １ 血 管 生成 ． Ｄ ４ Ｃ １ ７可 以通 过一 种 旁 分泌 的方式 作 用 于 血管 内皮 细胞 ． 节 内皮 细胞 ＭＭＰ的表 达 ． 示 调 提 肿瘤源性的 Ｅ ＭＭＰ Ｉ 可 能 通 过 调 节 内 皮 细 胞 ＲＮ
２ Ｃ ７ Ｅ Ｄ１ （ ＭＭＰ Ｉ ） 泌基质 金属 蛋 白酶的机 制 ４ ＲＮ 分
研 究表 明 Ｃ ４ Ｄ１ ７可 通 过 多 种 不 同 机 制 促 进 ＭＭＰ ｓ的分 泌 ，从 而促 进 肿 瘤 细 胞 的 浸 润及 转 移 。
有 表达 【 在 生理 情 况下 广 泛参 与 如 胚胎 发 育 、 官 ｌ Ｉ ． 器
形 态发 生 、 重 建 、 口愈 合等 生理 过 程 ， 骨 伤 同时 还 参
与 关 节 炎 、 血 管 疾 病 、 周病 、 疡 、 气 肿 等 病 心 牙 溃 肺
MMP-2和TIMP-2在大肠癌组织中的表达及其意义
MMP-2和TIMP-2在大肠癌组织中的表达及其意义发表时间：2014-01-16T11:04:52.967Z 来源：《医药前沿》2013年12月第34期供稿作者：刘曙张秀梅孙成福苏建军[导读] 在恶性肿瘤浸润转移研究中，基质金属蛋白酶（MMP）以及组织抑制因子（TIMP）起到了十分关键的作用。
刘曙张秀梅孙成福苏建军(江苏省兴化市人民医院病理科 225700)【摘要】目的：对MMP-2和TIMP-2在大肠癌组织中的表达和意义进行分析。
方法：以我院在2011年1月份到2013年6月份收治的40例实施大肠癌外科手术切除患者以及10例正常大肠癌组织患者为研究对象，对所有患者进行MMP-2以及TIMP-2的检测。
结果：MMP-2以及TIMP-2在大肠癌组织中的阳性率分别为65%和30%，两者表达存在负相关关系。
MMP-2的表达和大肠癌病理分期以及淋巴转移存在正相关，TIMP-2的表达则与其存在负相关的关系。
结论：在大肠癌的病理分期以及淋巴转移上，MMP-2和TIMP-2的表达与其存在密切的联系，在大肠癌的生物学行为上具有较高的诊断价值。
【关键词】MMP-2 TIMP-2 大肠癌表达意义【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）34-0239-02 在临床上，大肠癌是一种常见的消化道肿瘤，随着人们饮食结构以及生活方式的变化，其发病率也在不断上升。
在恶性肿瘤浸润转移研究中，基质金属蛋白酶（MMP）以及组织抑制因子（TIMP）起到了十分关键的作用。
1 资料与方法1.1 一般资料以我院在2011年1月份到2013年6月份收治的40例实施大肠癌外科手术切除患者以及10例正常大肠癌组织患者为研究对象，其中男性患者有28例，女性患者有22例。
年龄范围为34岁到77岁，平均年龄为55岁。
大肠癌手术切除患者中，采用Bukes分期法分为A、B、C、D 期，每期分别为10例。
两组患者在性别、年龄等一般资料的比较上，差异不存在统计学意义，P>0.05。
基质金属蛋白酶-2的表达与胶质瘤恶性度相关性研究
与 Ｉ、 Ⅱ级 组 比较 ， Ｐ＜０ ． ０ ５ ； 与正常组对比 ， Ｐ＜ ０． Ｏ ｌ
侵 袭 性 生 物 学行 为 密 切 相 关 ， ＭＭ Ｐ 一 ２参 与 肿 瘤 血 管 生 成 也 是 影 响 星形 细胞 肿 瘤 生 物 学 行 为 的重 要 因素 。 ［ 参 考 文献 １
脑胶质瘤是最常见的原发性颅 内肿瘤 ， 约 占成 人 原 发 性 颅 内肿 瘤 的 ３ ５ ． ２ ％ ～６ ０ ． ９ ６ ％， 其 中恶性胶 质瘤约 占 ３ ０ ％ ～６ ０ ％． 星 形 细 胞 源 肿 瘤 包 括 了具 有 不 同 侵 袭 能 力 的 一 大 类 肿 瘤 。其 瘤细胞的侵袭 生 长 ， 必 然 通 过 基 质 成 分 的 改 变 及 破 坏 得 以 实
ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｎ ｈ ｕ ｍ ａ ｎ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ａ ｍ Ｊ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ 。 １ ９ ９ ８ 。 １ ５ ３ ：
４ ２ ９．
现 。而 ＭＭ Ｐ ｓ 是降解细胞 外基 质 （ Ｅ Ｃ Ｍ） 主要 之酶 系 ， 在 肿 瘤 侵
检验 ， Ｍ ＭＰ － ２的 表 达 与 临 床 病 理 分 级 的 关 系 采
用 Ｓ ｐ ｅ ａ ｒ ｍ ａ ｎ等 级 相 关 分 析 ， 以 Ｐ＜０ ． ０ ５为有 统 计 学 意 义 。
２ 结 果
体 性 肿 瘤 及 其 转 移灶 生 长 至 直 径 ｌ ～２ ｍ ｍ（ 约含 １ ０ ６个 细 胞 ） 时，
胞迁移 、 增 生的微 环境 ， 使 毛 细 血 管 形 成 。 新 生 毛 细 血 管 为 肿
瘤 提 供 所需 的氧 和 营 养 物 质 ， 同时 带走 代谢 产 物 ， 其 密 度 的 增
侵 袭 性 生 物 学行 为 密 切 相 关 ， ＭＭ Ｐ 一 ２参 与 肿 瘤 血 管 生 成 也 是 影 响 星形 细胞 肿 瘤 生 物 学 行 为 的重 要 因素 。 ［ 参 考 文献 １
脑胶质瘤是最常见的原发性颅 内肿瘤 ， 约 占成 人 原 发 性 颅 内肿 瘤 的 ３ ５ ． ２ ％ ～６ ０ ． ９ ６ ％， 其 中恶性胶 质瘤约 占 ３ ０ ％ ～６ ０ ％． 星 形 细 胞 源 肿 瘤 包 括 了具 有 不 同 侵 袭 能 力 的 一 大 类 肿 瘤 。其 瘤细胞的侵袭 生 长 ， 必 然 通 过 基 质 成 分 的 改 变 及 破 坏 得 以 实
ｔ ｈ ｅ ｉ ｒ ｔ ｉ ｓ ｓ ｕ ｅ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ｉ ｎ ｈ ｕ ｍ ａ ｎ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ［ Ｊ ］ ． Ａ ｍ Ｊ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｌ 。 １ ９ ９ ８ 。 １ ５ ３ ：
４ ２ ９．
现 。而 ＭＭ Ｐ ｓ 是降解细胞 外基 质 （ Ｅ Ｃ Ｍ） 主要 之酶 系 ， 在 肿 瘤 侵
检验 ， Ｍ ＭＰ － ２的 表 达 与 临 床 病 理 分 级 的 关 系 采
用 Ｓ ｐ ｅ ａ ｒ ｍ ａ ｎ等 级 相 关 分 析 ， 以 Ｐ＜０ ． ０ ５为有 统 计 学 意 义 。
２ 结 果
体 性 肿 瘤 及 其 转 移灶 生 长 至 直 径 ｌ ～２ ｍ ｍ（ 约含 １ ０ ６个 细 胞 ） 时，
胞迁移 、 增 生的微 环境 ， 使 毛 细 血 管 形 成 。 新 生 毛 细 血 管 为 肿
瘤 提 供 所需 的氧 和 营 养 物 质 ， 同时 带走 代谢 产 物 ， 其 密 度 的 增
间质纤维细胞、肿瘤细胞基质金属蛋白酶-2在非小细胞肺癌中的表达及临床意义
已死亡 ２ ６例 ， 存活 ２ 例 ， ４ 存活时间 ６ ０ ～６ 个月 ， 中位 随访 时 间 ３ 月 。 ５个
１ ． 方 法 ＭＭＰ２鼠抗 人 单 克 隆 抗 体 购 自迈 新 公 ２ ． 司 ．免 疫 组 织 化 学 Ｅ ｖｓ ｎ试 剂 盒 购 自上 海 长 岛公 ｎｉｏ ｉ 司 。免 疫 组织 化 学染 色 步骤 按 Ｅ ｖｓ ｎ法 ， ｎｉｏ ｉ ＭＭＰ２一 ． 抗 的工作滴度为 １ １０ Ｍ Ｐ２ ：０ 。 Ｍ ． 染色 阳性信号呈棕色 细颗 粒 状 ． 位 于肿 瘤 细 胞 和 间质 细 胞胞 浆 内 。判 断 定 方法为在镜下观察 ． 根据棕色反应 的阳性强度及面积
实用 医学 杂志 ２０ 年第 趁 基 三 ０９
问质 纤 维 细 胞 、 瘤 细 胞 基 质 金 属 蛋 白酶 一 肿 ２在 非 小 细 胞 肺 癌 中的表 达 及 临床 意 义
翁 贤武
摘
任 哲 张 建 海
梁诚 之
要 目的 ： 测 非 小细 胞肺 癌 （ Ｓ Ｉ 组 织 中肿 瘤细 胞基 质金 属 蛋 白酶 一 （ ＭＰ ２ 和 间质 纤 维 细胞 检 Ｎ Ｃ￣） ２ Ｍ 一）
关 键 作 用 ． 预 后 方 面 的价 值 比 肿 瘤 细胞 ＭＭＰ２更 大 。 在 一 关键词 癌 ． 小 细 胞 肺 ； 明 胶 酶 Ａ； 生存 分 析 非
肺癌是 当前对人类健康和生命威胁最 大 的恶性 肿 瘤之 一 。 去 的几 十年 里 人们 陆 续 发现 了一些 与 非 过 小 细 胞肺 癌 （ Ｓ Ｌ ） Ｎ Ｃ Ｃ 的发 生 、 展 以 及预 后 密 切 相 关 发 的癌基 因 、 抑癌 基 因 、 亡 调控 因子 、 胞 因子 和细 胞 凋 细 酶 等 。 基 质 金 属 蛋 白 酶 （ ｔｘｍｅ ｌｐ０ｅ ａｅ ｍａ ｉ ｔ ｌ ｒｔｉ ｓ， ｒ ａｏ ｎ Ｍ Ｐ） Ｍ ｓ属一组金属锌离子依赖性内肽酶 ， 是人体 内降 解 细胞 外 基 质 的 主要 酶 类 ， 与 肿 瘤演 进 等 众 多生 理 参 和 病 理 过 程 ， 其 中 基 质 金 属 蛋 白 酶 一 （ ｔｘ ２ ｍａ ｉ ｒ ｍ ｔｌｐｏｅ ａｅ２ ＭＭＰ２ 可选 择 性 降解 基底 膜 的主 ｅａｌ ｒｔｎｓ． ， ｏ ｉ 一） 要 成分 Ⅳ胶 原 ， 肿瘤 细胞 突 破 基 底膜 屏 障 而 发生 侵 在 袭 和 转 移 的 过 程 中起 着 重 要 作 用 。ＭＭＰ２主要 表 达 ． 在 肿 瘤 细 胞 （ ｍｏ ｅｌ） 和 问 质 纤 维 细 胞 （ｔ ｍ ｌ ｔ ｒｃｌ ｕ ｓ ｓｏ ａ ｒ ｉ ｏｌ ｓ ， ｆ ｒｂａｔ） 目前 ＭＭＰ２与 Ｎ Ｃ Ｃ的 发生 发展 尤其 与 ｂ ｓ 一 ＳＬ 预后的关系， 文献报道并不一致。 许多实验已经证实 ］ ． 间质 纤 维 细 胞 ＭＭＰ２ ＭＭＰ２ｉ ｓｏ ｌ ｂｏｌｓ ） ．（ ． ｔ ｍａｆ ｒｂａｔ 在 ｎ ｒ ｉ ｓ 肿 瘤 的 侵 袭 转 移 中 比 肿 瘤 细 胞 ＭＭＰ２ （ ． ＭＭＰ２ｉ ． ｎ ｔｍｏ ｌ ） 同样 或更大 的作 用 。ｓｉａ ａ ［的研 究 ｕ ｒ ｅ ｓ有 ｃｌ Ｉｈｋｗ ＿ 等 ］ 也 认 为 间 质 纤 维 细 胞 ＭＭＰ２在 Ｎ Ｃ Ｃ 的侵 袭 转 移 ． ＳＬ 中的作 用 比肿 瘤 细胞 ＭＭＰ２作 用 更 大 ，但 结 果 还 未 一 肯定 。 研 究 通过 检 测 Ｎ Ｃ Ｃ组 织 中 ＭＭＰ２ 包 括 肿 本 ＳＬ 一（ 瘤 细 胞 和 间 质 纤 维 细 胞 ） 表 达 状 态 ， 析 其 与 各 项 的 分 临床 因素 之 间 的关 系 ， 且 运用 统 计 学 方 法进 行 生 存 并 分析 ， 讨 它 们 在判 断 Ｎ Ｃ Ｃ患 者预 后 方 面 的价值 探 ＳＬ
基质金属蛋白酶2和缺氧诱导因子-1α在肝癌中的表达及意义
２１ ０ ２年 ２月 第 ６卷 第 ４期
Ｃ ｉ ｌ ｉａｓ Ｅｅｔ ｎｃＥ ｉｏ ） Ｆｂ ａ ５． １ ． ０． ． ｏ４ ｈｎＪＣｉ ｃ ｎ （ ｌｃ ｏｉ ｄｔ ｎ ．ｅｒ ｒ ｎｉ ｒ ｉ ｕ ｙ１ ２ ２ Ｖ １６ Ｎ ． ０
・
２ １・
・
论著 ・
基 质 金 属 蛋 白酶 ２和缺 氧 诱 导 因子 一ｏ １【
ｔｓｅ ｅｅｄｔ ｔｄｗｔ ｅ －ｍ Ｃ ａｄ ｔｅｐｏｅ ｓｏ ｉ ｕｓ ｒ ｅ ｃｅ ｉ ｒａ ｔ ｅＰ Ｒ， ｒｔｉ ｆＭＭＰ２ ａ ｄＨＩ－ｏ ｉ ４ ａｅ ｆｈｐ ｔ ｅｕａ ｓ ｗ ｅ ｈ ｌｉ ｎ ｈ ｎ － Ｆｌ ｎ ５ ｃ￥￥ｏ ｅａ ｅｌ ｌ ｎ ｔ ｏ ｌ ｒ
ｔｅ ｒｌｔ ｎｈｐ ｅｗ ｅ ＭＭＰ２ ｒ ＨＩ － ｐ ｏｅｎ ｎ ｔｅ ｌ ｉａ ｏ ｐ ｔｏｏ ｉａ ｃ ａ ｇ ｓ ｎ ｈ ｐ ｔｃ ｌ ｌ ｈ ｅａｉ ｓ ｉ ｂ ｔ ｅ ｎ ｏ － ｏ Ｆ １ ｒｔｉ ａ ｄ ｈ ｃｉ ｃｌ ｒ ａｈ ｌｇｃ ｎ ｌ ｈ ｎ ｅ ｉ ｅ ａｏ ｅｌ ａ ｕｒ
白表达对患者生存时间的影响。结果 实时荧光定量 Ｐ Ｒ结果表明肝癌组织中的 Ｍ Ｐ２ＨＦｌ Ｒ Ａ水 Ｃ Ｍ －、 Ｉ。 ｍ Ｎ ｔ ｏ 平分别为 ０８ ± ．９０９ 土 ．１显著高于癌旁组织（．８４ ．５０６ ０１ ， ００ ）免疫组化结果显 ．０ ０１、．１ ０ １， ０６ ． １、．５± ．９Ｐ＜ ．５ ； － ０
示 ＭＭＰ２ Ｈ Ｆ １ 在肝 癌组织中的表达率分别为 ６ ． ２ －、 Ｉ－ｏ ｔ ２ ２ ％和 ７ ． １ ， １ １ ％ 显著高于癌旁组织 （４ ２ ％ 、６ ８ ， ３ ．０ ３ ． ％ Ｐ ＜ ．５ ， ０ ０ ） ＭＭＰ２和 Ｈ Ｆ ｌｔ － Ｉ ｏ的表 达与患者性别 、 年龄无关 ， 而与肿瘤大小 、 转移、 肿瘤包膜及 临床 Ｔ Ｍ 分期相 Ｎ
Ｃ ｉ ｌ ｉａｓ Ｅｅｔ ｎｃＥ ｉｏ ） Ｆｂ ａ ５． １ ． ０． ． ｏ４ ｈｎＪＣｉ ｃ ｎ （ ｌｃ ｏｉ ｄｔ ｎ ．ｅｒ ｒ ｎｉ ｒ ｉ ｕ ｙ１ ２ ２ Ｖ １６ Ｎ ． ０
・
２ １・
・
论著 ・
基 质 金 属 蛋 白酶 ２和缺 氧 诱 导 因子 一ｏ １【
ｔｓｅ ｅｅｄｔ ｔｄｗｔ ｅ －ｍ Ｃ ａｄ ｔｅｐｏｅ ｓｏ ｉ ｕｓ ｒ ｅ ｃｅ ｉ ｒａ ｔ ｅＰ Ｒ， ｒｔｉ ｆＭＭＰ２ ａ ｄＨＩ－ｏ ｉ ４ ａｅ ｆｈｐ ｔ ｅｕａ ｓ ｗ ｅ ｈ ｌｉ ｎ ｈ ｎ － Ｆｌ ｎ ５ ｃ￥￥ｏ ｅａ ｅｌ ｌ ｎ ｔ ｏ ｌ ｒ
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白表达对患者生存时间的影响。结果 实时荧光定量 Ｐ Ｒ结果表明肝癌组织中的 Ｍ Ｐ２ＨＦｌ Ｒ Ａ水 Ｃ Ｍ －、 Ｉ。 ｍ Ｎ ｔ ｏ 平分别为 ０８ ± ．９０９ 土 ．１显著高于癌旁组织（．８４ ．５０６ ０１ ， ００ ）免疫组化结果显 ．０ ０１、．１ ０ １， ０６ ． １、．５± ．９Ｐ＜ ．５ ； － ０
示 ＭＭＰ２ Ｈ Ｆ １ 在肝 癌组织中的表达率分别为 ６ ． ２ －、 Ｉ－ｏ ｔ ２ ２ ％和 ７ ． １ ， １ １ ％ 显著高于癌旁组织 （４ ２ ％ 、６ ８ ， ３ ．０ ３ ． ％ Ｐ ＜ ．５ ， ０ ０ ） ＭＭＰ２和 Ｈ Ｆ ｌｔ － Ｉ ｏ的表 达与患者性别 、 年龄无关 ， 而与肿瘤大小 、 转移、 肿瘤包膜及 临床 Ｔ Ｍ 分期相 Ｎ
BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展
BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展针对近年来BGS（basigin）在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究进展进行综述。
BGS作为一种多种功能蛋白分子，参与炎症反应、胚胎发育、肿瘤的浸润和转移等多种病理生理过程，起到重要作用。
同时，由于BSG在肿瘤细胞表面高表达，机制作用明显，主要参与细胞与细胞之间或细胞与基质之间的相互作用，目前已成为肿瘤浸润转移等方面的研究焦点，本文现就BSG在恶性肿瘤中的临床发现及生物功能作用进行综述。
BSG；恶性肿瘤；细胞；转移doi：10.14033/ki.cfmr.20__.2.093 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（20__）02-0182-03恶性肿瘤也是癌症的一种体现，是威胁人类健康的主要疾病之一，有研究结果显示中国每年恶性肿瘤的并发率大概为0.25%。
随着BGS在恶性肿瘤临床意义和机制的研究，有效地提高了患者的生活质量，也为治疗恶性肿瘤提供了方法。
BSG也称Cluster of Differentiation 147（CD147）[1]，M6、5F7、OK、Neurothelin、OX-47或gp42，是一种广泛分布于细胞表面的高度糖基化的跨膜蛋白，分子结构中具有免疫球蛋白分子类似的结构域，属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulins superfamily，IgSF）[2]。
BSG也是一种IgSF黏附分子（cell adhesion molecular，CAM），又称为细胞外基质金属蛋白酶诱导因子（extracellular matrix metalloproteinases inducer，EMMPRIN）或者肿瘤胶原酶刺激因子（tumor collagenase stimulating factor，TCSF）。
大量临床研究证实，BGS在恶性肿瘤中的机制作用更加明确，针对BSG在恶性肿瘤中的临床意义及机制研究内容报道如下。
1 BSG的结构BSG是一种高度糖基化的、广泛表达于细胞表面的跨膜糖蛋白，其分子量约为50～60 kU，隶属免疫球蛋白超家族。
血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶-2在乳腺癌中的表达及其相关性的意义
血管内皮生长因子和基质金属蛋白酶－２在乳腺癌中的表达及其相关性的意义作者：韩晖赵文新林舜国许春森杨映红郑宇辉来源：《中国实用医药》2008年第30期【摘要】目的研究血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和基质金属蛋白酶-2(matrix metal proteinase-2,MMP-2)在乳腺癌中的表达及其相关性,并探讨其意义。
方法2006年1月至2006年12月在福建医科大学附属协和医院行乳腺癌改良根治术患者20例术后石蜡包埋组织,应用免疫组织化学方法检测VEGF、MMP-2的表达情况,另选取同期20例正常乳腺组织作为对照。
结果乳腺癌组织中VEGF与MMP-2的阳性表达率分别为65%(13/20)与60%(12/20),与正常组织相比差异均有统计学意义(P【关键词】乳腺肿瘤;血管内皮生长因子;基质金属蛋白酶-2The significance of the expression and correlation of VEGF and MMP-2 in human breast cancerHAN Hui,ZHAO Wen-xin,LIN Shun-guo,et al.Department of General Surgery,the Union Hospital of Fujian Medical University,Fujian350001,China【Abstract】 Objective To study the expression and the relation of vascular endothelial growth factor(VEGF)and matrix metal proteinase-2(MMP-2)in human breast cancer,and investigate its significance.Methods Archival primary breast carcinomas(n=20)were analyzed for vascular endothelial growth factor(VEGF)and matrix metal proteinase-2(MMP-2)expressions by immunohistochemistry using specific monoclonal antibodies,20 cases normal breast tissue served as the control group.Results VEGF and MMP-2 genes were over expressed in tumor specimens as compared with normal epithelia,and a significant correlation was found between VEGF and MMP-2 expressions.Conclusion VEGF and MMP-2 may play important roles in the occurrence and【Key words】Breast carcinoma;Vascular endothelial growth factor;Matrix metal proteinase-2乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,淋巴系统转移是其首要转移途径和致死原因,故乳腺癌发生发展的早期预测及控制其转移潜能已成为提高治愈率的关键[1-2]。
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基质金属蛋白酶-2及其诱导因子在肿瘤发展中的作用[摘要] 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases, MMPs)是一大类锌依赖性
内肽酶总称,能降解细胞外基质(extracellular matrix, ECM),参与胚胎发育、白细胞移行、创伤修复、肿瘤发生和发展等多种生理病理过程。
该类酶与肿瘤的关系主要表现在介导细胞与细胞、细胞与基质间相互作用,促进瘤细胞移行和血管生成等关键环节。
其中MMP-2是基质金属蛋白酶家族的重要成员,它与细胞外基质金属蛋白酶诱导因子(extracellular matrix metalloproteinase inducer,EMMPRIN)一道,在肿瘤侵袭转移和血管生成过程中发挥了举足轻重的作用。
作者主要综述近年MMP-2及其EMMPRIN在肿瘤中的研究进展。
［关键词］基质金属蛋白酶-2; 细胞外基质金属蛋白酶诱导因子; 血管生成; 肿瘤; 综述
MMPs是一组锌离子依赖的内肽酶,最早由Gross等［1］于1962年从蝌蚪尾巴中分离得到,因它可以水解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原蛋白而被命名为间质胶原酶。
近年发现,MMPs除了水解细胞外基质还参与生长因子释放、细胞表面分子修饰等众多生理病理活动。
MMPs家族至少含有28个成员,这些成员之间在基本结构上具有30％～50％的同源性。
根据催化底物的不同将MMPs分为5类：(1) 胶原酶,亦称间质胶原酶,包括MMP-1、MMP-3、MMP-8等；(2) 明胶酶,包括MMP-2和MMP-9;(3) 间质溶解素,催化底物广泛还能激活其他MMPs；(4) 膜型基质金属蛋白酶(MT-MMPs),在激活MMP-2中起重要的作用；(5) 其他MMPs。
除膜型基质金属蛋白酶外,MMPs皆以无活性的前体形式被合成,并以可溶性形式分泌,需要水解成为活性形式。
MMPs活性受组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)所抑制。
1 MMP-2的一般特点
MMP-2在体内分布广泛,包括间质细胞、内皮细胞和上皮细胞在内的绝大部分细胞均有表达,相对分子质量为72 000,亦称为明胶酶A。
MMP-2以无活性的前体形式被分泌,经水解后修饰为相对分子质量为62 000的活性形式,它可以水解Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅲ型胶原、层黏联蛋白和弹力蛋白。
MMP-14(MT1-MMP)与组织基质金属蛋白酶抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase-2, TIMP-2)协同作用催化MMP-2成为活性形式［2-3］。
MMP-2在内皮细胞的激活依赖于“胞膜依赖”的机制,而在成纤维细胞和肿瘤细胞需形成“proMMP-2、TIMP-2和MT1-MMP”三联分子复合体,将pro-MMP-2转化为相对分子质量64 000的中间体,然后通过自身激活形成相对分子质量62 000的活性形式［4］。
2 MMP-2与肿瘤进展
肿瘤的发展有4个关键节点,即瘤细胞移行、侵袭、转移和血管生成均依赖与微环境间的相互作用,而MMPs则是关键效应分子。
MMP-2的作用主要表现在
以下几个方面。
2.1 MMP-2与肿瘤血管生成
MMP-2与肿瘤血管生成(angiogenesis)关系密切。
形成自身血管系统是肿瘤赖以生存和发展的基础。
对于肿瘤血管来说,MMP-2有双向作用。
许多肿瘤细胞不仅自身表达MMP-2,尚能诱导临近的成纤维细胞而产生该酶。
佛波醇酯处理人脐静脉内皮细胞后,发现培养于胶原上的内皮细胞形成了管状结构,同时检测到MMP-2的激活增多以及MT1-MMP的诱导表达,提示MMP-2及MT1-MMP与血管生成有关［5］。
应用阻断性多肽来抑制MMP-2与它的催化底物进行结合,结果显示模型系统中血管生成减少［6］。
Itoh等［7］将肿瘤细胞接种于敲除MMP-2基因的小鼠后,发现肿瘤生长缓慢,肿瘤内血管化程度降低。
MMP-2促进肿瘤血管生成的机制主要体现在两方面:一是降解局部ECM,为内皮细胞生长腾出空间；二是活化血管生成的关键分子血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)［8-9］。
MMP-2同时又能抑制血管生成,原因是其降解的ECM片段阻止血管新生。
这些片段有tumstatin、endostatin、angiostatin和endorepellin等,它们源自Ⅳ、ⅩⅧ型胶原、纤溶酶原和基底膜蛋白多糖(perlecan)的降解［9-10］。
2.2 MMP-2与肿瘤侵袭
MMP-2促进癌细胞侵袭。
癌细胞侵入邻近血管然后从远处血管中游出均需MMPs降解ECM屏障。
在癌细胞侵袭过程中,MMPs位于细胞伪足-“侵袭钻头”(invadopodia)内或附近,局部有穿膜蛋白酶MMP-14(MT1-MMP),该酶可使MMP-2活化并与MMP-9一起参与降解ECM大分子,“钻头”附近ECM一旦水解,癌细胞即可向前移动［11］。
2.3 MMP-2与肿瘤生长
MMP-2促进癌细胞生长。
MMPs可通过调节生长因子及其细胞表面受体的生物利用度来促进肿瘤细胞增殖。
MMP-2能切除胰岛素样生长因子(IGFs)结合蛋白,提高IGF生物利用度；还能使TGF-β由前体转为活性形式［12］。
2.4 MMP-2与癌细胞黏附、移行及上皮间质转换
MMP-2促进癌细胞黏附、移行及上皮间质转换(epithelial to mesenchymal transition, EMT)。
癌细胞运动与MMPs、ADAMs的蛋白降解密切相关。
酶能调节细胞移行过程中ECM-细胞、细胞-细胞间的相互作用。
MMP-2能降解Ⅳ型胶原和层粘蛋白-5,释放隐肽,后者诱导癌细胞移行［8］。
MMP-2、-3、-9、13、14过表达还参与上皮间质转换［13］,在转换过程中,上皮细胞主动下调其细胞间连接结构、极性消失、获得间质细胞表型、细胞间相互作用减少、移动能力增加。
MMP-2能使EMT强力诱导剂TGF-β1酶解活化而促进EMT［14］。
透明质酸与其细胞表面主要受体CD44间相互作用,活化RAS、Rho、PI3K和Akt信号通路,结果加速肿瘤进展。
透明质酸促癌移行、增加MMPs分泌,特别是通过Rho激酶介导的信号增加MMP-2活性［15］。
2.5 其他作用
MMP-2与癌细胞免疫耐受有关。
宿主免疫系统能识别和攻击癌细胞,如募集肿瘤特异性T淋巴细胞、NK细胞、中性粒细胞和巨噬细胞,而肿瘤细胞则通过MMPs来化解。
如：MMP-2促进TGF-β活化,可抑制T淋巴细胞活性［16］。
3 EMMPRIN的一般特点
EMMPRIN是一种相对分子质量为58 000的跨膜糖蛋白,属于免疫球蛋白超家族的成员,广泛存在于多种类型的细胞表面,尤其是各种肿瘤细胞的表面。
Ellis 等［17］首次从人肺癌LX-1细胞的细胞膜上提纯了这种蛋白,并发现其能显著诱导基质金属蛋白酶家族许多成员的产生。