NMDA

免疫组化nmda表达免疫组化是一种常用的实验技术，用于检测细胞或组织中特定蛋白的表达情况。

本文将以免疫组化检测NMDA的表达为主题，介绍该技术的原理、操作步骤以及其在神经科学研究中的应用。

NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）是一种重要的神经递质受体，广泛分布于中枢神经系统中，参与了神经元之间的突触传递和神经发育等生理过程。

为了研究NMDA在不同脑区的表达情况，科学家们常常使用免疫组化技术进行检测。

免疫组化技术基于特异性抗体与目标蛋白间的特异性结合原理，通过检测特定抗原在组织或细胞中的分布和定位，可以揭示其生物学功能和分子机制。

在检测NMDA的表达时，首先需要选择特异性的NMDA抗体。

这些抗体能够识别并结合NMDA受体上的特定区域，从而实现对其表达的检测。

具体操作步骤如下：1. 组织样本处理：首先，需要准备合适的组织样本，如小鼠或大鼠的脑组织。

将组织固定、切片，并进行适当的抗原修复处理，以增强抗体与目标蛋白的结合。

2. 抗体处理：将切片或细胞样品与特异性的NMDA抗体一起孵育，使其结合到目标蛋白上。

这一步需要在适当的温度和时间下进行，以确保抗体与目标蛋白发生特异性结合。

3. 二抗处理：将与目标蛋白结合的一抗与特定的二抗结合，二抗上标记有荧光素或酶标记物，以增强检测信号。

这一步通常需要较长时间的孵育，以确保二抗与一抗充分结合。

4. 反应显色：如果使用酶标记的二抗，可以通过加入适当的底物和反应物，使显色反应发生，从而产生特定的显色产物。

如果使用荧光标记的二抗，则可以直接观察样品中的荧光信号。

5. 组织切片与观察：将样品切片装载到玻片上，并使用显微镜观察免疫组化信号的分布和定位。

通过分析不同脑区中的NMDA表达情况，可以揭示其在神经系统中的功能和作用机制。

在神经科学研究中，免疫组化技术广泛应用于揭示NMDA在不同脑区、不同发育阶段以及疾病状态下的表达变化。

例如，研究人员可以使用免疫组化技术来研究NMDA受体在大脑发育过程中的表达变化，以及其在神经系统疾病如阿尔茨海默病和帕金森病中的异常表达情况。

谷氨酸及NMDA受体与全身麻醉药谷氨酸是中枢神经系统中最主要、最广泛分布的神经递质之一。

在全身麻醉药的使用过程中，谷氨酸及其受体NMDA受体的作用机制相当复杂，对于全身麻醉药的临床效应有着重要的影响。

谷氨酸与NMDA受体NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体是一种离子通道，广泛分布于中枢神经系统中。

NMDA受体包含四个亚基，可以通过离子通道的开放而发挥功能。

这种受体对于神经递质谷氨酸有着极为特别的作用——它仅在谷氨酸的存在下才能被激活。

因此，NMDA受体是谷氨酸在中枢神经系统中的一个重要途径。

在健康的神经系统中，NMDA受体的活性被认为具有很大的意义，其中包括了神经传递、神经发育和记忆等重要的生理功能。

但若是NMDA受体活性过高，不仅会损伤神经细胞，并可能引起中枢神经遗漏（即神经元在传递信号过程中阻断）和神经变性等严重后果。

麻醉药物中一些分子的作用机制就是针对NMDA受体进行抑制。

全身麻醉药对谷氨酸和NMDA受体的影响全身麻醉药对谷氨酸和NMDA受体均有一定的影响。

这些影响的具体效应包括：1. 抑制NMDA受体全身麻醉药不仅仅能够直接抑制NMDA受体的活性，还能够通过其他的途径间接影响谷氨酸的代谢和释放过程，从而抑制NMDA受体的活性。

研究表明，全身麻醉药一般对于大脑的NMDA受体做出的反应是不同的。

例如，丙泊酚等完全性麻醉药性质更类似于NMDA受体阻滞剂；而比如异丙酚则更类似于同时抑制突触前膜、突触后膜的电位差和衔接半透明物质的其他麻醉药。

2. 抑制谷氨酸的释放全身麻醉药中的一部分分子还可以抑制谷氨酸的释放，进而抑制NMDA受体的活性。

研究发现，异氟醚、恩氟烷和丙泊酚等麻醉药都可以通过抑制中枢突触前膜谷氨酸的释放来抑制NMDA受体。

3. 对NMDA受体的结构适应性但不同种类的全身麻醉药对于NMDA受体的影响是不同的，离子性麻醉药、挥发性麻醉药对应的是NMDA受体的不同区域，引起了受体结构改变。

nmda受体镁离子阻滞通道电流1.引言1.1 概述NMDA受体是一种受体通道，它在神经系统中发挥着重要的作用。

它被认为是学习和记忆的关键因素，并参与了许多神经性疾病的发病机制。

NMDA受体的通道电流能够被镁离子所调控，这种调控机制对于维持神经元的正常功能至关重要。

在神经系统中，NMDA受体通过接受谷氨酸的激活而产生通道电流。

这种电流在神经传递过程中起着至关重要的作用，它允许离子流入和流出神经细胞，从而传递神经信号并参与许多生物过程。

然而，NMDA受体通道电流的调控机制非常复杂，其中一个关键的调控因素就是镁离子。

镁离子是NMDA受体通道中的一个重要调控物质。

当镁离子在通道中存在时，它能够阻挡通道的打开，从而抑制电流的流动。

这种阻滞作用对于维持神经元的正常功能非常重要。

镁离子的阻滞作用使得NMDA受体只有在同时受到谷氨酸的激活和细胞内电位的去极化时才能打开，这种调控机制有助于确保神经信号传递的精确性和可靠性。

然而，在某些病理情况下，镁离子的阻滞作用可能会受到改变。

例如，在脑缺血和神经退行性疾病等疾病中，镁离子的阻滞作用可能会减弱，导致NMDA受体通道电流的异常增强。

这种异常的通道电流可能与神经细胞的损伤和死亡有关，因此对于理解镁离子调控NMDA受体通道电流的机制具有重要的临床意义。

本文的目的就是探讨NMDA受体镁离子阻滞通道电流的调控机制及其在神经系统功能和神经性疾病中的作用。

通过对NMDA受体结构和功能的介绍，以及镁离子对NMDA受体通道电流的调控机制的探索，我们希望能够加深对这一重要调控过程的理解，并为未来的研究和治疗提供新的思路和方向。

1.2文章结构文章结构部分的内容可以包括以下内容：在本文中，将按照以下结构来探讨NMDA受体镁离子阻滞通道电流的相关内容：1. 引言2. 正文2.1 NMDA受体的结构和功能2.2 镁离子对NMDA受体通道电流的调控3. 结论在引言部分，将对整个文章的背景和重要性进行总结，概述NMDA受体和镁离子在神经递质传递中的关键作用。

ＮＭＤＡ受体及其拮抗剂的研究进展叶玉莹ꎬ罗扬文ꎬ于沛(暨南大学药学院新药研究所ꎬ广东广州５１０６３２)摘要:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体是一种离子型谷氨酸受体ꎬ在中枢神经系统兴奋性的突触传递㊁可塑性和兴奋毒性中起着关键作用ꎬ与机体的记忆㊁学习和情绪密切相关ꎮ本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂ꎬ为Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体在神经性疾病中的相关研究提供信息依据ꎮ关键词:Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体ꎻ结构ꎻ分布ꎻ生理活性ꎻＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体拮抗剂中图分类号:Ｒ３６３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０４－０２５１－００８ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０４.０１０ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓＹＥＹｕｙｉｎｇꎬＬＵＯＹａｎｇｗｅｎꎬＹＵＰｅｉ(ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＮｅｗＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈꎬＪｉｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＣｏｌｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＧｕａｎｇｚｈｏｕ５１０６３２ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓａｎｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒꎬｗｈｉｃｈｐｌａｙｓａｋｅｙｒｏｌｅｉｎｔｈｅｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓ￣ｍｉｓｓｉｏｎꎬｐｌａｓｔｉｃｉｔｙａｎｄｅｘｃｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍꎬａｎｄＩｔｉｓｃｌｏｓｅｌｙｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｂｏｄｙᶄｓｍｅｍｏｒｙꎬｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｅｍｏｔｉｏｎｓ.ＴｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｐｒｏｖｉｄｅｓａｄｅｔａｉｌｅｄｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎬｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓａｎｄｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｔｈａｔｈａｖｅｂｅｅｎｓｔｕｄｉｅｄｍｏｒｅａｔｐｒｅｓ￣ｅｎｔꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｓｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｂａｓｉｓｆｏｒＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒꎻＳｔｒｕｃｔｕｒｅꎻＤｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎꎻＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌａｃｔｉｖｉｔｉｅｓꎻＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀㊀作为神经递质中的一种ꎬ谷氨酸受体在神经信号传递中扮演着重要的角色ꎬ其表达的数量㊁分布和种类等均影响着正常的神经生理功能ꎬ逆转这些受体的功能变化对于治疗或预防神经性疾病有重要意义ꎮ兴奋性的突触传导主要通过激活两类谷氨酸受体而实现ꎬ即离子型的谷氨酸受体(ｉｏｎｏ￣ｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)和代谢型的谷氨酸受体(ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ)ꎬ根据对激动剂的亲和力不同ꎬ分为３个亚型Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体㊁α－氨基－３－羟基－５－甲基－４－异亚唑丙酸(ＡＭＰＡ)受体和Ｋａｉｎａｔｅ受体ꎮ本文重点关注ＮＭＤＡ受体研究进展ꎬ随着研究的深入ꎬ以及研究仪器㊁方法和其他相关领域的发展ꎬＮＭＤＡ受体的结构逐渐明确ꎬＮＭＤＡ受体有多种亚型ꎬ由不同亚单位组成的受体亚型ꎬ具有不同的生物物理和生物化学特性ꎮ本文将从结构分布和生理活性这两方面详细总结ＮＭＤＡ受体各亚型的特点ꎬ介绍并汇总了目前研究较多的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ综合文献的研究ꎬ提供该受体在神经性疾病中的重要作用ꎬ为相关研究提供信息依据ꎮ１㊀ＮＭＤＡ受体的结构和分布ＮＭＤＡ受体分布在全脑中ꎬ以海马㊁大脑皮质㊁纹状体㊁杏仁体为主ꎮ目前已鉴定出了多种ＮＭＤＡ受体亚基ꎬ包括广泛表达的ＮＲ１ꎬ４个不同的ＮＲ２亚基(Ａ㊁Ｂ㊁Ｃ㊁Ｄ)ꎬ两个ＮＲ３子单元(Ａ和Ｂ)ꎮ１.１㊀ＮＲ１㊀ＮＲ１是ＮＭＤＡ受体的基本亚基ꎬ是ＮＭＤＡ受体复合物的功能性亚单位ꎬ是实现该受体离子通道的功能所必需的ꎬ且ＮＲ１形成离子通道ꎬ是调节能力最强的神经递质受体ꎬ广泛地分布在中枢神经系统ꎮ１.２㊀ＮＲ２㊀ＮＲ２是多基因家族ꎬ分别编码为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ㊁ＮＲ２Ｄꎮ其中ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ对ＮＭＤＡ受体的结构和功能十分重要ꎮ含ＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体有突触后密集区蛋白(ＰＳＤ－９５)等[１]一些相同的结合配偶体ꎬＮＲ２Ａ可以与Ｈｏｍｅｒ蛋白㊁β－Ｃａｔｅｎｉｎ蛋白[２]和Ｒａｂ亲和蛋白３Ａ结合[３]ꎬ在成人脑部中主要表达在突触内[４]ꎻ而ＮＲ２Ｂ则与突触ＲａｓＧＴＰ酶激活蛋白(ＳｙｎＧＡＰ)等结合ꎬ在成人脑部中表达在突触外[５]ꎬ两者较其他ＮＭＤＡ受体亚型都有较大的单通道电㊀作者简介:叶玉莹ꎬ女ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＥ－ｍａｉｌ:４５２９７２０９２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:于沛ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ教授ꎬ研究方向:新药发现与研究ꎬＴｅｌ:０２０－８５２２４４５１ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｐｅｉｙｕ＠ｊｎｕ.ｅｄｕ.ｃｎ导系数ꎬ对胞外镁离子的阻断更敏感ꎬ钙离子渗透率更大[６]ꎮＮＲ２亚单位分布不同ꎬ且在成长过程中也会变化ꎮ在胚胎时期ꎬＮＲ２Ｂ和ＮＲ２Ｄ是主要的亚单位ꎬ前者表达于中枢神经系统中ꎬ后者只表达在间脑和脑干ꎻ出生两周后ꎬＮＲ２Ａ在中枢神经系统的表达逐渐增多ꎬＮＲ２Ｂ的表达在出生后７~１０天达到高峰并限制在前脑区域ꎬＧｌｕＮ２Ｃ出现较晚且限制在小脑和嗅球中ꎬＧｌｕＮ２Ｄ的表达则在出生后发育而下降ꎮＮＲ２Ｂ与ＮＲ２Ａ有着代偿的联系ꎬ减少突触ＮＲ２Ｂ的表达可使ＮＲ２Ａ的表达增加[７]ꎬ且抑制因子－１沉默转录因子(ＲＥＳＴ)参与了ＮＲ２Ｂ向着ＮＲ２Ａ随年龄增大而成熟的转变[８]ꎮ１.３㊀ＮＲ３㊀ＮＲ３主要在发育中的中枢神经系统中表达ꎬＮＲ３经过不同的剪接得到两个成员:ＮＲ３Ａ和ＮＲ３ＢꎮＮＲ３Ａ在胚胎时期含量较低ꎬ但出生后很快升高ꎬ在青春期减少ꎬ主要分布于海马㊁皮质和丘脑等ꎻＮＲ３Ｂ主要分布于脑干和脊髓的躯体运动神经元ꎬＮＲ３单独不能形成功能受体ꎬ但是ＮＲ３可以与ＮＲ１和ＮＲ２形成ＮＭＤＡ受体复合物ꎬ起到负性调节的作用ꎮ１.４㊀ＮＭＤＡ受体异四聚体的组成㊀功能性的ＮＭＤＡ受体是一个由两个必需的ＮＲ１亚基和两个ＮＲ２亚基或ＮＲ３亚基构成的异四聚体(见图１)ꎬ这些亚基结构高度相似ꎬ进而构成胞外的氨基末端域(ａｍｉｎｏ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＡＴＤ)㊁胞外的配体结合域(ｌｉｇａｎｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＬＢＤ)㊁跨膜区(ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅｄｏｍａｉｎꎬＭＤ)和胞内羧基末端域(ｃａｒｂｏｘｙ－ｔｅｒ￣ｍｉｎａｌｄｏｍａｉｎꎬＣＴＤ)ꎬ与ＡＴＤ相连的ＬＢＤ进而与ＭＤ连接形成离子通道ꎬＭＤ的螺旋结构与ＣＴＤ相连[９]ꎮＬＢＤ由Ｓ１和Ｓ２两个子结构域ꎬ其中在上部的Ｓ１结构具有一定刚性并与ＡＴＤ相连ꎬ而在下部的Ｓ２结构具有一定的可变范围并与ＭＤ相连ꎬＬＢＤ与ＭＤ相连的可变性对于形成ＮＭＤＡ受体离子通道结构有着重要的作用ꎮＭＤ有３个跨膜的螺旋结构Ｍ１㊁Ｍ３和Ｍ４以及成孔凹环的Ｍ２ꎬＭ３在谷氨酸门控型离子通道中有着最保守的片段ꎬ有关于与ＮＭＤＡ受体相似的ＡＭＰＡ受体的研究推测ＭＤ的打开是通过Ｍ３的自转或远离Ｍ２中心的侧向位移而完成[１０]ꎻＭ２尖端有一个关键的ＱＲＮ位点决定了钙离子对通道的渗透性ꎮＮＲ２Ａ或ＮＲ２Ｂ的ＣＴＤ有很多可以影响到ＮＭＤＡ受体活性的蛋白质相互作用和磷酸化位点ꎬ鼠海马神经元ＮＲ２Ａ的ＣＴＤ中的羟基端与ＰＳＤ－９５的相互作用介导着ＮＭＤＡ受体的聚集分布[１１]ꎮ㊀㊀可以看出ꎬＮＭＤＡ受体的结构和分布整体表现出的特点与其激活或抑制的状态以及生理活性有关ꎮＮＭＤＡ受体结构上的不同结合位点㊁不同亚基组成的亚型不同在分布上有各自的特点ꎬ它们有各自的时空变化特点ꎬ存在独特和交叉的部分ꎬ提示与个体生长发育过程各种生理功能的成熟有关ꎮ２　ＮＭＤＡ受体的生理活性亚基不同的ＮＭＤＡ受体激活后产生的生理活性有差异ꎮ２.１㊀ＧｌｕＮ１亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ１亚基是所有ＮＭＤＡＲｓ的重要组成部分ꎬ与ＮＲ２和/或ＮＲ３的两个亚基组成ＮＭＤＡ图１㊀ＧｌｕＮ１Ａ/ＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡ受体离子通道的晶体结构受体通道ꎮ此外ꎬＧｌｕＮ１亚基上存在甘氨酸(Ｇｌｙ)结合位点ꎬ调节ＮＭＤＡ受体的激活ꎮＧｌｕＮ１亚基也与神经元细胞死亡有关ꎬ有文献报道ＧｌｕＮ１亚基氮－末端域(Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌｄｏ￣ｍａｉｎꎬＮＴＤ)的一种配体ꎬ即组织型纤溶酶原激活剂(ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒꎬｔＰＡ)调整着ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ动力学从而控制着神经元的死亡[１２]ꎬＣａｓｔｉｌｌｏ－Ｇóｍｅｚ等[１３]研究发现针对ＧｌｕＮ１－ＮＭＤＡＲｓ的自身抗体存在致病潜力ꎮ２.２㊀ＧｌｕＮ２亚基的生理活性㊀ＮＲ２亚基分为ＮＲ２Ａ㊁ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ４四种ꎮＮＲ２Ａ调节着神经元ＮＭＤＡ受体诱导的小神经胶质细胞与神经元细胞的物理相互作用[１４]ꎬ减少齿状颗粒神经元中ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ的表达ꎬ显著抑制树突生长[１５]ꎬ甘氨酸通过触发ＮＲ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ非离子移变的活性而发挥了神经保护作用[１６]ꎮＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ在神经迁移和皮质分层中扮演着不可缺少的角色ꎬ表达在谷氨酸能突触的ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ直接加速上升途径突触的细化[１７]ꎬ其活性的正反馈对于青少年学习过程的视觉记忆有着启动的作用[１８]ꎬ在ａｇｏｕｔｉ相关肽神经元中参与了对体重平衡和血糖平衡的中央控制[１９]ꎮ至于ＮＲ２Ｃ－ＮＭＤＡＲｓ则在局部缺血后介导着神经保护作用[２０]ꎬＮＲ２Ｃ敲除模型小鼠表现出精神分裂症样的异常ꎬ如认知障碍和前脉冲抑制缺陷ꎬ在氯胺酮诱导的行为敏感性的维持上有重要作用[２１]ꎬ与ＮＲ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ一起促成丘脑底核中突触的活性ꎮ另外突触前包含ＮＲ２Ｂ㊁ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ的ＮＭＤＡ受体在孤束核可能控制着迷走神经的传入兴奋性ꎮ２.３㊀ＧｌｕＮ３亚基的生理活性㊀ＧｌｕＮ３亚基有ＧｌｕＮ３Ａ和ＧｌｕＮ３Ｂ两种亚型ꎮ在亨廷顿氏舞蹈病动物模型中ꎬＧｌｕＮ３Ａ通过增强突触传导而促进ＮＭＤＡ生成[２２]ꎬ表达在嗅觉系统的ＧｌｕＮ３Ａ与嗅觉系统的发育有关[２３]ꎮＮＲ３Ａ在早期发育期间在ＣＮＳ中广泛表达[２４]ꎬ而ＮＲ３Ｂ在成人的运动神经元群体中富集[２５]ꎮ由此可见ꎬ亚型不同的ＮＭＤＡ受体的活性存在着交叉和差异ꎬ这是ＮＭＤＡ受体成为治疗神经性疾病靶点的一部分困难所在ꎮＮＭＤＡ受体的过度激活会导致神经系统中突触功能发生改变ꎬ进而引起中风㊁外伤性脑损伤㊁亨廷顿氏舞蹈病㊁阿尔兹海默病㊁精神分裂症和抑郁症等的发生ꎬ抑制ＮＭＤＡ受体的活性可以减轻兴奋毒性ꎬ预防和减缓神经元的损伤ꎮ３　ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＮＭＤＡ受体具有５个不同的结合位点ꎬ分别为①递质结合位点ꎻ②甘氨酸调节位点ꎻ③离子通道孔结合位点ꎻ④多胺调节位点ꎻ⑤Ｚｎ２＋结合位点ꎮ根据结合位点的不同ꎬ分为不同的靶向ＮＭＤＡ受体的药物ꎬ下面主要介绍靶向ＮＭＤＡ受体甘氨酸位点㊁多胺调节位点及离子通道孔结合位点的药物ꎮ３.１㊀甘氨酸位点㊀甘氨酸在可以作为ＮＭＤＡ受体必不可少的共同配体ꎬ结合到ＮＭＤＡ受体甘氨酸结合位点上ꎬ促进ＮＭＤＡ受体的活性ꎬ甘氨酸也可以直接激活ＮＲ３－ＮＭＤＡ受体ꎬ具有兴奋性递质的功能ꎮ３.１.１㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４(２－氯－１－羟基－７－苯氧基苯基喹啉酮)是一种有效的ＮＭＤＡ拮抗剂ꎬ通过阻断其甘氨酸Ｂ结合位点来拮抗ＮＭＤＡ受体的活性(结构式见图２)ꎮＬ－７０１ꎬ３２４可用于缓解焦虑㊁紧张和焦虑障碍㊁促进镇静ꎬ用于预防癫痫发作或降低其严重程度的药物ꎬＬ－７０１ꎬ３２４在小鼠中具有抗抑郁药样活性ꎬ部分是通过促进海马ＢＤＮＦ系统介导的[２６]ꎮ图２㊀Ｌ－７０１ꎬ３２４结构式３.１.２㊀ＡＣＥＡ－１０２１㊀ＡＣＥＡ－１０２１(６ꎬ７－二氯－５－硝基－１ꎬ４－二氢喹喔啉－２ꎬ３－二酮)与具有纳米摩尔亲和力的ＮＭＤＡ受体的甘氨酸位点结合ꎬ并且对非ＮＭＤＡ(ＡＭＰＡ/ｋａｉｎａｔｅ)受体表现出相对较少的亲和力[２７](结构式见图３)ꎮ在癫痫发作之前或之后立即用ＡＣＥＡ－１０２１治疗后ꎬ可以防止高达８６％接受致命剂量可卡因的小鼠死亡[２８]ꎮ图３㊀ＡＣＥＡ－１０２１结构式３.１.３㊀ＧＬＹＸ－１３(Ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ)㊀ＧＬＹＸ－１３是一种Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸受体(ＮＭＤＡＲ)甘氨酸位点功能部分激动剂和认知增强剂ꎬ也显示出快速的抗抑郁活性ꎬ无精神分裂副作用(结构式见图４)ꎮ用于治疗重度抑郁症(ＮＣＴ０３６１４１５６ꎬＮＣＴ０３５６０５１８)ꎬＧＬＹＸ－１３通过增强导水管周围灰质中的ＡＭＰＡ受体功能来缓解慢性应激诱导的抑郁样行为[２９]ꎮ图４㊀ＧＬＹＸ－１３结构式３.１.４㊀ＡＶ－１０１㊀ＡＶ－１０１(２－氨基－４－(２－氨基－４－氯苯基)－４－氧代丁酸)是ＮＭＤＡ受体ＧｌｙＢ位点的选择性拮抗剂(结构式见图５)ꎬ在双盲随机并有安慰剂对照的Ⅰ期临床试验中显示出其安全性高和药物动力学特点良好ꎬ可以用于治疗神经性疼痛甚至是抑郁症[３０]ꎮ图５㊀ＡＶ－１０１结构式３.１.５㊀Ｄ－环丝氨酸(Ｄ－Ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ)㊀Ｄ－环丝氨酸(４－氨基－１ꎬ２－恶唑烷－３－酮)是ＮＭＤＡ受体的共激动剂(结构式见图６)ꎬ在临床上对精神分裂症患者的神经可塑性没有影响ꎬ在ＬＴＰ测试中表现出很大的前高频视觉刺激神经反应ꎬ说明Ｄ－环丝氨酸能结合ＮＭＤＡ受体[３１]ꎬ且在仍未结束的一个临床试验中被用于治疗抑郁症(ＮＣＴ０３０６２１５０)ꎮ图６㊀Ｄ－环丝氨酸结构式３.２㊀多胺结合位点㊀广谱的ＮＭＤＡ受体拮抗剂能影响所有ＮＭＤＡ受体而产生严重的精神副作用ꎬ限制了其临床运用ꎬ因此ꎬ选择性作用ＮＲ２Ｂ的ＮＭＤＡ受体拮抗剂成为更安全㊁有效的药物ꎮ３.２.１㊀ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)㊀ＭＫ－０６５７(４－甲基苄基(３Ｓꎬ４Ｒ)－３－氟－４‐[(嘧啶－２－ｙｌａｍｉｎｏ)甲基]哌啶－１－羧酸酯)是一种口服生物可利用的选择性Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体亚基２Ｂ(ＧｌｕＮ２Ｂ)拮抗剂(结构式见图７)ꎬ目前正处于Ⅱ期临床试验中(ＮＣＴ０１９４１０４３ꎬＮＣＴ０２４５９２３６)ꎬ其抗抑郁作用的工作机制尚不清楚ꎬＬｅｉ等[３２]研究发现ＭＫ－０６５７缓解了慢性约束应激(ＣＲＳ)诱导的小鼠外侧缰中的绝望样行为ꎬ这种缓解可能涉及ＬＨｂ中ＢＤＮＦ表达的降低ꎬ从而降低神经元活性ꎮ图７㊀ＭＫ－０６５７结构式３.２.２㊀ＰＥＡＱＸ㊀ＰＥＡＱＸ([[[１Ｓ)－１－(４－溴苯基)乙基]氨基]－(２ꎬ３－二氧代－１ꎬ４－二氢奎噁啉－５－基)甲基]膦酸)是一种选择性ＧｌｕＮ２Ａ拮抗剂(结构式见图８)ꎬ可用于治疗皮质播散性抑郁症[３３]及精神分裂症[３４]ꎮＭａｒｅｓ等[３５]的研究结果表明ꎬＧｌｕＮ１/ＧｌｕＮ２Ａ首选拮抗剂ＰＥＡＱＸ的抗惊厥作用具有年龄依赖性差异ꎮ图８㊀ＰＥＡＱＸ结构式３.２.３㊀艾芬地尔(ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ)㊀艾芬地尔(４－[２－(４－苄基哌啶－１－基)－１－羟丙基]苯酚)是一种口服生物可利用的Ｎ－甲基－Ｄ－天冬氨酸(ＮＭＤＡ)受体拮抗剂(结构式见图９)ꎬ用作脑血管扩张剂[３６]ꎬ并在临床试验中用于治疗药物成瘾[３７]ꎬ特发性肺纤维化和ＣＯＶＩＤ－１９ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ结合并抑制谷氨酸ＮＭＤＡ受体ＧｌｕＮ２Ｂꎬ从而防止ＮＭＤＡＲ信号传导ꎮ抑制了神经元的兴奋性毒性ꎬ从而潜在地增强了认知功能ꎮＩｆｅｎｐｒｏｄｉｌ可快速改善抑郁样行为ꎬ激活ｍＴＯＲ信号传导并调节ＣＵＭＳ大鼠海马体中的促炎细胞因子[３８]ꎮ一项关于ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ治疗ＣＯＶＩＤ－１９确诊住院患者的安全性和有效性的研究正在进行２ｂ/３期临床试验(ＮＣＴ０４３８２９２４)ꎮ３.３㊀离子通道孔位点㊀非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂能与ＮＭＤＡＲ离子通道孔深部的ＰＣＰ位点结合ꎬ阻断与ＮＭＤＡＲ耦联的钙通道ꎬ减少Ｃａ２＋内流ꎬ抑制ＮＭＤＡＲ的受体－通道的活动ꎮ目前发现的作用于ＮＭＤＡＲ离子通道孔位点的药物图９㊀艾芬地尔结构式主要包括:苯环己哌啶(ｐｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅꎬＰＣＰ)㊁地卓西平(ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅꎬＭＫ－８０１)㊁氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊁美金刚(ｍｅｍａｎ￣ｔｉｎｅ)㊁拉尼西明(ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅꎬＡＺＤ６７６５)㊁氧化亚氮(ｎｉｔｒｏｕｓｏｘｉｄｅꎬＮ２Ｏ)ꎮ３.３.１㊀Ｄｉｚｏｃｉｐｉｎｅ(ＭＫ－８０１)㊀ＭＫ－８０１是ＮＭＤＡ受体(受体ꎬＮ－甲基－Ｄ－天冬氨酸)的强效非竞争性拮抗剂(结构式见图１０)ꎬ影响认知功能㊁学习和记忆ꎮ它具有ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ麻醉剂ꎬ抗惊厥药ꎬ烟碱拮抗剂和神经保护剂的作用ꎮ由于其严重的精神副作用ꎬ如幻觉㊁妄想㊁言语贫乏㊁意志减退等ꎬ禁用于临床ꎬ其使用主要限于动物和组织实验[３９]ꎮ图１０㊀ＭＫ－８０１结构式３.３.２㊀氯胺酮(ｋｅｔａｍｉｎｅ)㊀在细胞实验中ꎬ氯胺酮(结构式见图１１)通过抑制ＰＫＣ/ＥＲＫ通路而引起海马神经元的凋亡可以被兴奋性的ＮＭＤＡ受体激活所反转[４０]ꎮ氯胺酮表现出快速的降低抑郁症患者情绪低沉程度的效果ꎬ这种效果可能是基于其改变额顶骨连接模式的能力[４１]ꎬ并且其代谢产物２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ对ＡＭＰＡ受体有兴奋活性和抗抑郁的药理活性ꎬ值得注意的是ꎬ这个代谢产物可能表现出更少的氯胺酮相关副作用[４２]ꎻ但是其对ＮＭＤＡ受体的抑制能力却弱于氯胺酮ꎬ似乎２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ的抗抑郁作用不是完全由于其抑制ＮＭＤＡ受体的活性[４３]ꎮ最近的一项实验显示ꎬ氯胺酮诱导催眠效果和神经可塑性是通过破坏磷酸化ＭＡＰＫ激酶(ｐ－ＭＥＫ)与磷酸化ｐ－ＥＲＫ的偶联ꎬ下调ｐ－ＥＲＫ水平并上调磷酸化Ｆａｓ相关死亡域蛋白(ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＦａｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅａｔｈｄｏｍａｉｎｐｒｏｔｅｉｎꎬｐ－ＦＡＤＤ)水平[４４]ꎮ氯胺酮作为经典的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾经在临床试验中用于术后止痛(ＮＣＴ０２９５０２３３)[４５]㊁重度抑郁症(ＮＣＴ０３６０９１９０)[４６]ꎬ现在也有用于耳鸣(ＮＣＴ０３３３６３９８)㊁酒精复发(ＮＣＴ０２６４９２３１)和难治性抑郁症(ＮＣＴ０２７８２１０４)的临床试验正在进行ꎮ３.４㊀其他ＮＭＤＡ受体相关药物３.４.１㊀右美沙芬(ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ)㊀右美沙芬是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂(结构式见图１２)ꎬ由Ｒｏｃｈｅ公司开发ꎬ曾在临床试验中用于抑郁症(ＮＣＴ０２８６０９６２ꎬＮＣＴ０２１５３５０２)和精神分裂症(ＮＣＴ０２４７７６７０)ꎬ现有正在进行的临床试验用于治疗化疗所致外周神经病变(ＮＣＴ０２２７１８９３)㊁亨廷顿病图１１㊀氯胺酮结构式(ＮＣＴ０３８５４０１９)和痴呆型激动症(ＮＣＴ０２４４６１３２)ꎬ临床上主要是用于镇咳ꎮ研究显示ꎬ右美沙芬对血管性痴呆(ｖａｓｃｕｌａｒｄｅｍｅｎｔｉａ)大鼠的海马神经损伤和认知能力缺陷有预防作用[４７]ꎬ但由于其与５－ＨＴ受体的作用可能导致５－羟色胺综合征ꎬ会出现呕吐㊁恶心㊁腹泻和嗜睡等副作用[４８]ꎮ图１２㊀右美沙芬结构式３.４.２㊀金刚烷胺(ａｍａｎｔａｄｉｎｅ)㊀金刚烷胺(结构如图１３所示)也是非竞争性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ曾被用于治疗ＰＤ㊁药物导致的锥体束外反应以及病毒感染病等ꎬ在人体中可能导致反副交感神经生理样副作用(如口干㊁尿潴留㊁便秘㊁恶心㊁头晕和失眠等)ꎮ最近的研究显示[４９]ꎬ金刚烷胺增强大鼠运动和探寻活动相关的黑质纹状体和中脑缘的多巴胺功能ꎬ在一项随机双盲试验中[５０]ꎬＮｏｕｒｂａｋｈｓｈ等[５１]发现金刚烷胺改善多发性硬化疲劳方面并不优于安慰剂ꎬ并导致更频繁的不良事件ꎮ图１３㊀金刚烷胺结构式３.４.３㊀石杉碱Ａ(ｈｕｐｅｒｚｉｎｅＡ)㊀石杉碱Ａ(结构如图１４所示)为蛇足石杉(Ｈｕｐｅｒｚｉａｓｅｒｒａｔａ)中成分ꎬ已批准用于治疗ＡＤꎬ是一个选择性的ＡＣｈＥ拮抗剂和非选择性的ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ有抗炎㊁镇痛和抗痉挛作用[５２]ꎬ陈庆状等[５３]研究发现ＨｕｐＡ可通过减少Ａβ与淀粉样蛋白结合醇脱氢酶(ＡＢＡＤ)的结合而改善线粒体损伤ꎬ进而改善ＡＤ小鼠的认知和记忆功能障碍ꎮ曾在临床试验中用于精神分裂症(ＮＣＴ００９６３８４６)和痴呆症(ＮＣＴ０１０１２８３０)ꎬ也有用于外伤性脑损伤(ＮＣＴ０１６７６３１１)和提高认知能力(ＮＣＴ０１６７６３１１)的临床试验正在进行ꎬ另外一项实验证明饮食诱导的肥胖小鼠中ꎬＨｕｐＡ治疗可以有效地改善认知功能[５４]ꎮ图１４㊀石杉碱Ａ结构式㊀㊀现将与ＮＭＤＡ受体有关的药物总结如表１所示ꎮ表１㊀ＮＭＤＡ受体相关药物药物名称化学结构抗抑郁机制氯胺酮ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎮ２Ｒꎬ６Ｒ－ｈｙｄｒｏ￣ｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅ氯胺酮代谢产物:激动ＡＭＰＡ受体ꎻ抑制ＮＭＤＡ受体Ｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅＮＭＤＡ受体共激动剂ｒａｐａｓｔｉｎｅｌ(Ｇｌｙｘ－１３)ＮＭＤＡ受体调节剂ＭＫ－０６５７(ＣＥＲＣ－３０１)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂美金刚ＮＭＤＡ受体阻断剂ｌａｎｉｃｅｍｉｎｅ(ＡＺＤ６７６５)非选择性㊁非竞争性ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＭＫ－８０１地卓西平ＮＭＤＡ受体拮抗剂ꎬ用ＭＫ－８０１治疗可减少ＴＢＩ后脑损伤动物的焦虑并增加海马依赖性记忆ＢＭＳ－９８６１６３ＧｌｕＮ２Ｂ负变构调节剂ｔｉｌｅｔａｍｉｎｅ替来他明ＮＭＤＡ受体拮抗剂ＣＰＰＮＭＤＡ受体拮抗剂东莨菪碱ꎬｓｃｏ￣ｐｏｌａｍｉｎｅＮＭＤＡ受体拮抗剂表１(续)药物名称化学结构抗抑郁机制ＰＥＡＱＸꎬＮＶＰ－ＡＡＭ０７７ＧｌｕＮ２Ａ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂Ｒｏ２５－６９８１ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂艾芬地尔ꎬｉｆ￣ｅｎｐｒｏｄｉｌＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ选择性拮抗剂ｔｒａｘｏｐｒｏｄｉｌ(ＣＰ－１０１ꎬ６０６)ＧｌｕＮ２Ｂ－ＮＭＤＡＲｓ拮抗剂ＭＧＳ－００３９ｍＧｌｕＲ２/３选择性拮抗剂４　总结与展望至此ꎬＮＭＤＡ受体在神经性疾病中的重要位置已不言而喻ꎬ其作为治疗和预防神经性疾病的靶点的潜力大ꎬ但由于分型的高度同源和其广泛的生理活性ꎬ单一化合物针对性成药较难ꎬ温和的㊁亚型选择性强的ＮＭＤＡ受体调节剂又或联用共激动剂和变构调节剂有着更好的成药前景ꎬ由回顾前人的研究成果与已经上市的有关ＮＭＤＡ受体的药物可见ꎮ因此ꎬ接下来的研究方向便可能为:①已有ＮＭＤＡ受体拮抗剂的结构改造ꎬ以增加其对不同位置㊁不同亚型的ＮＭＤＡ受体的选择性ꎻ②寻找更具选择性的变构调节剂或共激动剂ꎻ③通过基础研究构建与谷氨酸能神经生理活动相关的生理信号系统ꎬ通过间接的靶向其他重要靶点以影响ＮＭＤＡ受体和有关的生理信号通路ꎬ以达到调节谷氨酸能神经功能的目的ꎻ④进一步研究药物相互作用ꎬ寻找在治疗作用和副作用上互补或协同的药物组合ꎬ以达到系统地调节ＮＭＤＡ受体活性的目的ꎮ我们有理由相信ꎬ随着更多的研究成果的浮出ꎬ关于ＮＭＤＡ受体的探索将会在神经领域中继续深入ꎬ治疗和预防神经性疾病的研究道路由此开辟ꎮ参考文献:[１]㊀ＳＨＥＮＧＭꎬＫＩＭＥ.Ｔｈｅｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｓｅｓ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂＰｅｒｓｐｅｃｔＢｉｏｌꎬ２０１１ꎬ３(１２):ａ００５６７８. [２]ＡＬ－ＨＡＬＬＡＱＲＡꎬＣＯＮＲＡＤＳＴＰꎬＶＥＥＮＳＴＲＡＴＤꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｄｉ－ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉｃｒｅｃｅｐｔｏｒｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２００７ꎬ２７(３１):８３３４－８３４３. [３]ＳＴＡＮＩＣＪꎬＣＡＲＴＡＭꎬＥＢＥＲＩＮＩＩꎬｅｔａｌ.Ｒａｂｐｈｉｌｉｎ３ＡｒｅｔａｉｎｓＮＭ￣ＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｔｓｙｎａｐｔｉｃｓｉｔｅｓｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＧｌｕＮ２Ａ/ＰＳＤ－９５ｃｏｍｐｌｅｘ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１５(６):１０１８１.[４]ＣＵＬＬ－ＣＡＮＤＹＳꎬＢＲＩＣＫＬＥＹＳꎬＦＡＲＲＡＮＴＭ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ:ｄｉｖｅｒｓｉｔｙꎬｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＮｅｕｒｏ￣ｂｉｏｌꎬ２００１ꎬ１１(３):３２７－３３５.[５]ＫＩＭＭＪꎬＤＵＮＡＨＡＷꎬＷＡＮＧＹＴꎬｅｔａｌ.ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｒｏｌｅｓｏｆＮＲ２Ａ－ａｎｄＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｎＲａｓ－ＥＲＫｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇａｎｄＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｎꎬ２００５ꎬ４６(５):７４５－７６０.[６]ＰＡＯＬＥＴＴＩＰ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｂａｓｉｓｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｉｖｅｒｓｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１１ꎬ３３(８):１３５１－１３６５.[７]ＴＲＡＹＮＥＬＩＳＳＦꎬＷＯＬＬＭＵＴＨＬＰꎬＭＣＢＡＩＮＣＪꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｉｏｎｃｈａｎｎｅｌｓ:ｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｒｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｐｈａｒ￣ｍａｃｏｌＲｅｖꎬ２０１０ꎬ６２(３):４０５－４９６.[８]ＢＡＲ－ＳＨＩＲＡＯꎬＭＡＯＲＲꎬＣＨＥＣＨＩＫＧ.ＧｅｎｅＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎＳｗｉｔｃｈｉｎｇｏｆＲｅｃｅｐｔｏｒＳｕｂｕｎｉｔｓｉｎＨｕｍａｎＢｒａｉｎＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ[Ｊ].ＰＬｏＳＣｏｍｐｕｔＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１１(１２):ｅ１００４５５９.[９]ＭＩＤＧＥＴＴＣＲꎬＧＩＬＬＡꎬＭＡＤＤＥＮＤＲ.Ｄｏｍａｉｎａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅｏｆａｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎａｌｉｇａｎｄ－ｆｒｅｅｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１２(４):５６.[１０]ＳＯＢＯＬＥＶＳＫＹＡＩꎬＲＯＳＣＯＮＩＭＰꎬＧＯＵＡＵＸＥ.Ｘ－ｒａｙｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｙｍｍｅｔｒｙａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎＡＭＰＡ－ｓｕｂｔｙｐｅｇｌｕｔａｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００９ꎬ４６２(７２７４):７４５－７５６.[１１]ＹＡＮＹＧꎬＺＨＡＮＧＪꎬＸＵＳＪꎬｅｔａｌ.ＣｌｕｓｔｅｒｉｎｇｏｆｓｕｒｆａｃｅＮＭＤＡｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓｉｓｍａｉｎｌｙｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｔｈｅＣ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＧｌｕＮ２Ａｉｎｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｒａｔｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＢｕｌｌꎬ２０１４ꎬ３０(４):６５５－６６６.[１２]ＬＥＳＥＰＴＦꎬＣＨＥＶＩＬＬＥＹＡꎬＪＥＺＥＱＵＥＬＪꎬｅｔａｌ.Ｔｉｓｓｕｅ－ｔｙｐｅｐｌａｓ￣ｍｉｎｏｇｅｎａｃｔｉｖａｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｎｅｕｒｏｎａｌｄｅａｔｈｂｙｒａｉｓｉｎｇｓｕｒｆａｃｅｄｙｎａｍ￣ｉｃｓｏｆｅｘｔｒａｓｙｎａｐｔｉｃＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｓꎬ２０１６ꎬ７(１１):ｅ２４６６.[１３]ＣＡＳＴＩＬＬＯ－ＧÓＭＥＺＥꎬＯＬＩＶＥＩＲＡＢꎬＴＡＰＫＥＮＤꎬｅｔａｌ.Ａｌｌｎａｔｕ￣ｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ１ｈａｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｐｏｔｅｎｔｉａｌｉｒｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｏｆｅｐｉｔｏｐｅａｎｄｉｍｍｕｎｏ￣ｇｌｏｂｕｌｉｎｃｌａｓｓ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１７ꎬ２２(１２):１７７６－１７８４. [１４]ＥＹＯＵＢꎬＢＩＳＰＯＡꎬＬＩＵＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＧｌｕＮ２ＡＳｕｂｕｎｉｔＲｅｇｕｌａｔｅｓＮｅｕｒｏｎａｌＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒ－ＩｎｄｕｃｅｄＭｉｃｒｏｇｌｉａ－ＮｅｕｒｏｎＰｈｙｓｉｃａｌＩｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):８２８.[１５]ＫＡＮＮＡＮＧＡＲＡＴＳꎬＢＯＳＴＲＯＭＣＡꎬＲＡＴＺＬＡＦＦＡꎬｅｔａｌ.ＤｅｌｅｔｉｏｎｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ａｓｕｂｕｎｉｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅ￣ｃｒｅａｓｅｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｇｒｏｗｔｈｉｎｍａｔｕｒｉｎｇｄｅｎｔａｔｅｇｒａｎｕｌｅｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０３１５５.[１６]ＨＵＲꎬＣＨＥＮＪꎬＬＵＪＡＮＢꎬｅｔａｌ.Ｇｌｙｃｉｎｅｔｒｉｇｇｅｒｓａｎｏｎ－ｉｏｎｏｔｒｏｐｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｃｏｎｆｅｒｎｅｕｒｏｐｒｏ￣ｔｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３４４５９.[１７]ＹＡＭＡＳＡＫＩＭꎬＯＫＡＤＡＲꎬＴＡＫＡＳＡＫＩＣꎬｅｔａｌ.ＯｐｐｏｓｉｎｇｒｏｌｅｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２ＢａｎｄＧｌｕＮ２Ｄｉｎｓｏｍａｔｏｓｅｎｓｏｒｙｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｍａｔｕｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１４ꎬ３４(３５):１１５３４－１１５４８.[１８]ＮＡＫＡＭＯＲＩＴꎬＳＡＴＯＫꎬＫＩＮＯＳＨＩＴＡＭꎬｅｔａｌ.ＰｏｓｉｔｉｖｅｆｅｅｄｂａｃｋｏｆＮＲ２Ｂ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｉｓｔｈｅｉｎｉｔｉａｌｓｔｅｐｔｏｗａｒｄｖｉｓｕａｌｉｍｐｒｉｎｔｉｎｇ:ａｍｏｄｅｌｆｏｒｊｕｖｅｎｉｌｅｌｅａｒｎｉｎｇ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｃｈｅｍꎬ２０１５ꎬ１３２(１):１１０－１２３.[１９]ÜＮＥＲＡꎬＧＯＮçＡＬＶＥＳＧＨꎬＬＩＷꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＧｌｕＮ２ＡａｎｄＧｌｕＮ２ＢＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓｉｎＡｇＲＰａｎｄＰＯＭＣｎｅｕｒｏｎｓｏｎｂｏｄｙｗｅｉｇｈｔａｎｄｇｌｕｃｏｓｅｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１５ꎬ４(１０):６７８－６９１.[２０]ＣＨＵＮＧＣꎬＭＡＲＳＯＮＪＤꎬＺＨＡＮＧＱＧꎬｅｔａｌ.ＮｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎＭｅ￣ｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈＧｌｕＮ２Ｃ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ(ＮＭＤＡ)ＲｅｃｅｐｔｏｒｓＦｏｌｌｏｗｉｎｇＩｓｃｈｅｍｉａ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１６(６):３７０３３.[２１]ＹＡＭＡＭＯＴＯＴꎬＮＡＫＡＹＡＭＡＴꎬＹＡＭＡＧＵＣＨＩＪꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒＧｌｕＮ２Ｄｓｕｂｕｎｉｔｉｎｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒｅｇｉｏｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎａｌｎｉｔｒｉｃｏｘｉｄｅｓｙｎｔｈａｓｅ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１６(６１０):４８－５３.[２２]ＳＷＡＮＧＥＲＳＡꎬＶＡＮＣＥＫＭꎬＰＡＲＥＪＦꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｅｃｅｐｔｏｒｓＣｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＧｌｕＮ２ＤＳｕｂｕｎｉｔＣｏｎｔｒｏｌＮｅｕｒｏｎａｌＦｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅＳｕｂｔｈａｌａｍｉｃＮｕｃｌｅｕｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(４８):１５９７１－１５９８３.[２３]ＭＡＨＦＯＯＺＫꎬＭＡＲＣＯＳꎬＭＡＲＴíＮＥＺ－ＴＵＲＲＩＬＬＡＳＲꎬｅｔａｌ.ＧｌｕＮ３ＡｐｒｏｍｏｔｅｓＮＭＤＡｓｐｉｋｉｎｇｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｓｙｎａｐｔｉｃｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｉｎＨｕｎｔｉｎｇｔｏｎᶄｓｄｉｓｅａｓｅｍｏｄｅｌｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＤｉｓꎬ２０１６(９３):４７－５６.[２４]ＤＡＳＳꎬＳＡＳＡＫＩＹＦꎬＲＯＴＨＥＴꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄＮＭＤＡｃｕｒｒｅｎｔａｎｄｓｐｉｎｅｄｅｎｓｉｔｙｉｎｍｉｃｅｌａｃｋｉｎｇｔｈｅＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔＮＲ３Ａ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ１９９８ꎬ３９３(６６８３):３７７－３８１.[２５]ＣＨＡＴＴＥＲＴＯＮＪＥꎬＡＷＯＢＵＬＵＹＩＭꎬＰＲＥＭＫＵＭＡＲＬＳꎬｅｔａｌ.ＥｘｃｉｔａｔｏｒｙｇｌｙｃｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｔｈｅＮＲ３ｆａｍｉｌｙｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓｕｂｕｎｉｔｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００２ꎬ４１５(６８７３):７９３－７９８.[２６]ＬＩＵＬꎬＪＩＣＨꎬＷＡＮＧＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｌｉｋｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＬ－７０１３２４ｉｎｍｉｃｅ:Ａｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓꎬ２０２１(３９９):１１３０３８.[２７]ＷＯＯＤＷＡＲＤＲＭꎬＨＵＥＴＴＮＥＲＪＥꎬＧＵＡＳＴＥＬＬＡＪꎬｅｔａｌ.ＩｎｖｉｔｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙｏｆＡＣＥＡ－１０２１ａｎｄＡＣＥＡ－１０３１:ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅｄｉｏｎｅｓｗｉｔｈｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙａｎｄｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙｆｏｒＮ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅｓ[Ｊ].ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９５ꎬ４７(３):５６８－５８１.[２８]ＭＡＴＳＵＭＯＴＯＲＲꎬＢＲＡＣＫＥＴＴＲＬꎬＫＡＮＴＨＡＳＡＭＹＡＧ.ＮｏｖｅｌＮＭＤＡ/ｇｌｙｃｉｎｅｓｉｔｅａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｔｔｅｎｕａｔｅｃｏｃａｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｔｏｘｉｃｉｔｙ[Ｊ].ＥｒＪｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９７ꎬ３３８(３):２３３－２４２. [２９]ＹＡＮＧＰＳꎬＰＥＮＧＨＹꎬＬＩＮＴＢꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏ￣ｎｉｓｔＧＬＹＸ－１３ａｌｌｅｖｉａｔｅｓｃｈｒｏｎｉｃｓｔｒｅｓｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｔｈｒｏｕｇｈｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｐｅｒｉａｑｕｅｄｕｃｔａｌｇｒａｙ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０(１７８):１０８２６９. [３０]ＷＡＬＬＡＣＥＭꎬＷＨＩＴＥＡꎬＧＲＡＫＯＫＡꎬｅｔａｌ.Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎｓｔｕｄｙ:Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙꎬｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓꎬａｎｄａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉｃａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｌ－４－ｃｈｌｏｒｏｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅｉｎｈｅａｌｔｈｙｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ[Ｊ].ＳｃａｎｄＪＰａｉｎꎬ２０１７(１７):２４３－２５１.[３１]ＦＯＲＳＹＴＨＪＫꎬＢＡＣＨＭＡＮＰꎬＭＡＴＨＡＬＯＮＤＨꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＡｕｇｍｅｎｔｉｎｇＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＲｅｃｅｐｔｏｒＳｉｇｎａｌｉｎｇｏｎＷｏｒｋｉｎｇＭｅｍｏｒｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｅｎｃｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎＳｃｈｉｚｏ￣ｐｈｒｅｎｉａ:ＡｎＥｘｐｌｏｒａｔｏｒｙＳｔｕｄｙＵｓｉｎｇＡｃｕｔｅｄ－ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ[Ｊ].ＳｃｈｉｚｏｐｈｒＢｕｌｌꎬ２０１７ꎬ４３(５):１１２３－１１３３.[３２]ＬＥＩＴꎬＤＯＮＧＤꎬＳＯＮＧＭꎬｅｔａｌ.Ｒｉｓｌｅｎｅｍｄａｚｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｎｔｈｅｌａｔｅｒａｌｈａｂｅｎｕｌａｉｍｐｒｏｖｅｓｄｅｓｐａｉｒ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏ￣ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ４５(１０):１７１７－１７２４.[３３]ＢＵＦꎬＮＩＥＬꎬＱＵＩＮＮＪＰꎬｅｔａｌ.ＳａｒｃｏｍａＦａｍｉｌｙＫｉｎａｓｅ－ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＰａｎｎｅｘｉｎ－１ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎａｆｔｅｒＣｏｒｔｉｃａｌＳｐｒｅａｄｉｎｇＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｉｓＭｅｄｉ￣ａｔｅｄｂｙＮＲ２Ａ－ＣｏｎｔａｉｎｉｎｇＲｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＩｎｔＪＭｏｌＳｃｉꎬ２０２０ꎬ２１(４):１２６９.[３４]ＰＩＴＴＭＡＮ－ＰＯＬＬＥＴＴＡＢꎬＨＵＫꎬＫＯＣＳＩＳＢ.Ｓｕｂｕｎｉｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＮＭＤＡＲａｎｔａｇｏｎｉｓｍｄｉｓｓｏｃｉａｔｅｓｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａｓｕｂｔｙｐｅ－ｒｅｌｅｖａｎｔｏｓ￣ｃｉｌｌｏｐａｔｈｉｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｆｒｏｎｔａｌｈｙｐｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｈｙｐｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１８ꎬ８(１):１１５８８.[３５]ＭＡＲＥＳＰꎬＴＳＥＮＯＶＧꎬＫＵＢＯＶＡＨ.ＡｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔＡｃｔｉｏｎｏｆＧｌｕＮ２Ａ－ＰｒｅｆｅｒｒｉｎｇＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＰＥＡＱＸｉｎＤｅｖｅｌｏｐｉｎｇＲａｔｓ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬ２０２１ꎬ１３(３):４１５.[３６]ＩＳＨＩＭＡＴꎬＨＡＳＨＩＭＯＴＯＫ.Ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｎｅｕｒｉｔｅｏｕｔｇｒｏｗｔｈｉｎＰＣ１２ｃｅｌｌｓｂｙｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ:ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｓｉｇ￣ｍａ－１ａｎｄＩＰ３ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＰＬｏＳｏｎｅꎬ２０１２ꎬ７(５):ｅ３７９８９. [３７]ＫＯＴＡＪＩＭＡ－ＭＵＲＡＫＡＭＩＨꎬＴＡＫＡＮＯＡꎬＯＧＡＩＹꎬｅｔａｌ.Ｓｔｕｄｙｏｆｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ:Ｐｒｏｔｏｃｏｌｆｏｒａｎｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙꎬｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＲｅｐꎬ２０１９ꎬ３９(２):９０－９９.[３８]ＹＡＯＹꎬＪＵＰꎬＬＩＵＨꎬｅｔａｌ.Ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌｒａｐｉｄｌｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ－ｌｉｋｅｂｅｈａｖｉｏｒｓꎬａｃｔｉｖａｔｅｓｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｍｏｄｕｌａｔｅｓｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓｏｆＣＵＭＳｒａｔｓ[Ｊ].Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ２３７(５):１４２１－１４３３.[３９]ＯＬＳＺＥＷＳＫＩＲＴꎬＷＥＧＯＲＺＥＷＳＫＡＭＭꎬＭＯＮＴＥＩＲＯＡＣꎬｅｔａｌ.ＰｈｅｎｃｙｃｌｉｄｉｎｅａｎｄｄｉｚｏｃｉｌｐｉｎｅｉｎｄｕｃｅｄｂｅｈａｖｉｏｒｓｒｅｄｕｃｅｄｂｙＮ－ａｃｅｔｙｌａｓｐａｒｔｙｌｇｌｕｔａｍａｔｅｐｅｐｔｉｄａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｖｉａｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃｇｌｕｔａ￣ｍａｔｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２００８ꎬ６３(１):８６－９１.[４０]ＪＩＡＮＧＳꎬＬＩＸꎬＪＩＮＷꎬｅｔａｌ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｂｌｏｃｋｅｄｂｙＮ－Ｍｅｔｈｙｌ－ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅｉｓｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＰＫＣ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔꎬ２０１８(６７３):１２２－１３１.[４１]ＭＵＴＨＵＫＵＭＡＲＡＳＷＡＭＹＳＤꎬＳＨＡＷＡＤꎬＪＡＣＫＳＯＮＬＥꎬｅｔａｌ.ＥｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳｕｂａｎｅｓｔｈｅｔｉｃＤｏｓｅｓｏｆＫｅｔａｍｉｎｅＣａｕｓｅＳｕｓｔａｉｎｅｄＤｉｓｒｕｐｔｉｏｎｓｏｆＮＭＤＡａｎｄＡＭＰＡ－ＭｅｄｉａｔｅｄＦｒｏｎｔｏｐａｒｉｅｔａｌＣｏｎｎｅｃ￣ｔｉｖｉｔｙｉｎＨｕｍａｎｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｓｃｉꎬ２０１５ꎬ３５(３３):１１６９４－１１７０６. [４２]ＬＵＭＳＤＥＮＥＷꎬＴＲＯＰＰＯＬＩＴＡꎬＭＹＥＲＳＳＪꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ－ｒｅｌｅｖａｎｔｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ(２Ｒꎬ６Ｒ)－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｒｋｅｔａｍｉｎｅｄｏｎｏｔｂｌｏｃｋＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１９ꎬ１１６(１１):５１６０－５１６９.[４３]ＺＡＮＯＳＰꎬＭＯＡＤＤＥＬＲꎬＭＯＲＲＩＳＰＪꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡＲｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔａｃｔｉｏｎｓｏｆｋｅｔａｍｉｎｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１６ꎬ５３３(７６０４):４８１－４８６.[４４]ＳＡＬＯＲＴＧꎬÁＬＶＡＲＯ－ＢＡＲＴＯＬＯＭÉＭꎬＧＡＲＣíＡ－ＳＥＶＩＬＬＡＪＡ.Ｋｅｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｕｃｅｄｈｙｐｎｏｓｉｓａｎｄｎｅｕｒｏｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｉｎｍｉｃｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｉｓｒｕｐｔｅｄｐ－ＭＥＫ/ｐ－ＥＲＫｓｅｑｕｅｎｔｉａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｓｕｓｔａｉｎｅｄｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｓｕｒｖｉｖａｌｐ－ＦＡＤＤｉｎｂｒａｉｎｃｏｒｔｅｘ:Ｉｎ￣ｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆＧＡＢＡ(Ａ)ｒｅｃｅｐｔｏｒ[Ｊ].ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙꎬ２０１９(８８):１２１－３１.[４５]ＳＨＡＮＴＨＡＮＮＡＨꎬＴＵＲＡＮＡꎬＶＩＮＣＥＮＴＪꎬｅｔａｌ.Ｎ－Ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ＡｓｐａｒｔａｔｅＡｎｔａｇｏｎｉｓｔｓａｎｄＳｔｅｒｏｉｄｓｆｏｒｔｈｅＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＰｅｒｓｉｓｔｉｎｇＰｏｓｔ－ＳｕｒｇｉｃａｌＰａｉｎＡｆｔｅｒＴｈｏｒａｃｏｓｃｏｐｉｃＳｕｒｇｅｒｉｅｓ:ＡＲａｎｄｏｍｉｚｅｄＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬＦａｃｔｏｒｉａｌＤｅｓｉｇｎꎬＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬＭｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒＰｉｌｏｔＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪＰａｉｎＲｅｓꎬ２０２０(１３):３７７－３８７.[４６]ＨＥＲＲＥＲＡ－ＭＥＬＥＮＤＥＺＡꎬＳＴＩＰＰＬＡꎬＡＵＳＴＳꎬｅｔａｌ.Ｇｒａｙｍａｔｔｅｒｖｏｌｕｍｅｏｆｒｏｓｔｒａｌａｎｔｅｒｉｏｒｃｉｎｇｕｌａｔｅｃｏｒｔｅｘｐｒｅｄｉｃｔｓｒａｐｉｄａｎｔｉｄｅｐｒｅｓ￣ｓａｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｋｅｔａｍｉｎｅ[Ｊ].ＥｕｒＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０２１(４３):６３－７０.[４７]ＸＵＸꎬＺＨＡＮＧＢꎬＬＵＫꎬｅｔａｌ.ＰｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆＨｉｐｐｏｃａｍｐａｌＮｅｕｒｏｎａｌＤａｍａｇｅａｎｄＣｏｇｎｉｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＤｅｆｉｃｉｔｓｉｎＶａｓｃｕｌａｒＤｅｍｅｎｔｉａｂｙＤｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ[Ｊ].ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌꎬ２０１６ꎬ５３(５):３４９４－３５０２. [４８]ＤＯＤＭＡＮＮＨꎬＳＨＵＳＴＥＲＬꎬＮＥＳＢＩＴＴＧꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｕｓｅｏｆｄｅｘｔｒｏ￣ｍｅｔｈｏｒｐｈａｎｔｏｔｒｅａｔｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅｓｅｌｆ－ｄｉｒｅｃｔｅｄｓｃｒａｔｃｈｉｎｇꎬｂｉｔｉｎｇꎬｏｒｃｈｅｗｉｎｇｉｎｄｏｇｓｗｉｔｈａｌｌｅｒｇｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ[Ｊ].ＪＶｅｔＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒꎬ２００４ꎬ２７(２):９９－１０４.[４９]ＣＯＬＬＩＮＳＳꎬＳＩＧＴＥＲＭＡＮＳＭＪꎬＤＡＨＡＮＡꎬｅｔａｌ.ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ[Ｊ].Ｐａｉｎｍｅｄｉｃｉｎｅ(ＭａｌｄｅｎꎬＭａｓｓ)ꎬ２０１０ꎬ１１(１１):１７２６－１７４２.[５０]ＮＩＫＯＬＡＵＳＳꎬＷＩＴＴＳＡＣＫＨＪꎬＢＥＵＭꎬｅｔａｌ.Ａｍａｎｔａｄｉｎｅｅｎｈａｎｃｅｓｎｉｇｒｏｓｔｒｉａｔａｌａｎｄｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃｄｏｐａｍｉｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｒａｔｂｒａｉｎｉｎｒｅｌａ￣ｔｉｏｎｔｏｍｏｔｏｒａｎｄｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｃｈｅｍＢｅｈａｖꎬ２０１９(１７９):１５６－１７０.[５１]ＮＯＵＲＢＡＫＨＳＨＢꎬＲＥＶＩＲＡＪＡＮＮꎬＭＯＲＲＩＳＢꎬｅｔａｌ.Ｓａｆｅｔｙａｎｄｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｍａｎｔａｄｉｎｅꎬｍｏｄａｆｉｎｉｌꎬａｎｄｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅｆｏｒｆａｔｉｇｕｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｓｃｌｅｒｏｓｉｓ:ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄꎬｃｒｏｓｓｏｖｅｒꎬｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄｔｒｉａｌ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌꎬ２０２１ꎬ２０(１):３８－４８. [５２]ＭＡＸꎬＴＡＮＣꎬＺＨＵＤꎬｅｔａｌ.ＨｕｐｅｒｚｉｎｅＡｆｒｏｍＨｕｐｅｒｚｉａｓｐｅｃｉｅｓ－－ａｎｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｉｃａｌｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＥｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌꎬ２００７ꎬ１１３(１):１５－３４.[５３]陈庆状ꎬ马艳娇ꎬ范仪圻ꎬ等.石杉碱甲通过阻断Ａβ－ＡＢＡＤ复合物诱导的线粒体损伤改善ＡＰＰ/ＰＳ１小鼠认知和记忆功能障碍的研究[Ｊ].中国现代药物应用ꎬ２０２１ꎬ１５(１０):２４８－２５０. 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NMDA生产工艺规程NMDA是一种重要的有机化工原料，用于生产聚氨酯、医药、橡胶等产品。

以下是NMDA的生产工艺规程。

原料准备：1. 苯胺：与苯伯胺反应得到NMDA的主要原料。

2. 甲醛：用作催化剂。

3. 氢气：用于还原和氢化反应。

4. 氨水：用于中和反应和控制PH值。

反应过程：1. 苯伯胺和甲醛反应：在反应釜中，加入苯伯胺和甲醛，采用催化剂催化反应，控制反应时间和温度，使苯伯胺和甲醛发生酰胺化反应，生成N-苯基甲醛胺。

2. 还原和氢化：将N-苯基甲醛胺与氢气在还原反应器中反应，通过加热和高压条件将N-苯基甲醛胺还原为N-苯基二甲酰胺。

3. 中和反应：将N-苯基二甲酰胺逐渐加入含有足够氨水的反应釜中，同时控制反应釜内的PH值，使反应温和进行，生成NMDA。

4. 晶体分离和干燥：将反应完成的NMDA溶液进行晶体分离，通过过滤、离心等方法分离出NMDA晶体，然后将其进行干燥。

工艺参数：1. 反应温度：苯伯胺和甲醛反应温度控制在60-80℃之间，还原和氢化反应温度控制在100-120℃之间，中和反应温度控制在25-35℃之间。

2. 反应时间：苯伯胺和甲醛反应时间大约为4-6小时，还原和氢化反应时间大约为5-8小时，中和反应时间大约为2-3小时。

3. PH值控制：中和反应中，控制PH值在7-8之间。

4. 晶体分离和干燥：晶体分离通过过滤器进行，干燥温度控制在80-100℃之间。

质量控制：1. 原料质量：采购时要检查苯胺、甲醛、氢气和氨水的质量，确保符合规定标准。

2. 反应过程监控：对反应温度、反应时间、PH值进行实时监控和调节，确保反应过程的稳定性和一致性。

3. 产品检验：对生产的NMDA产品进行质量检验，包括外观、纯度、含水量等指标，确保符合标准要求。

4. 废物处理：对生产过程中产生的废弃物进行安全处理或回收利用，减少对环境的负面影响。

以上是NMDA生产工艺规程的基本要点，通过合理的控制和监测，可以保证产品的质量和生产过程的安全性。

NMDA脑炎治疗方案概述NMDA脑炎是一种罕见但严重的自身免疫性疾病，主要表现为精神症状、运动障碍和自主神经失调。

本文将介绍NMDA脑炎的治疗方案，包括药物治疗、康复治疗和支持性治疗。

请务必在专业医生的指导下进行治疗。

药物治疗免疫调节剂免疫调节剂是治疗NMDA脑炎的关键药物。

常用的免疫调节剂包括：•高剂量甲泼尼龙：对于急性期NMDA脑炎患者，静脉滴注高剂量甲泼尼龙是首选治疗。

初始剂量通常为每日1克，持续3-5天，然后逐渐减少至每日0.5克，持续1-2周。

随着患者病情好转，逐渐减少至每日0.1克，并渐渐停药。

•免疫球蛋白（IVIG）：IVIG可作为甲泼尼龙治疗的补充，尤其在甲泼尼龙疗效不佳的情况下。

常用剂量为每日1克/千克体重，连续5天。

其他药物除了免疫调节剂之外，还有其他药物用于缓解症状和控制炎症：•抗癫痫药物：如苯妥英钠、丙戊酸钠等，可用于控制癫痫发作。

•抗精神病药物：如奥氮平、氯氮平等，可用于缓解精神症状。

•镇静药物：如地西泮、氯硝西泮等，可用于控制兴奋和焦虑。

康复治疗康复治疗在NMDA脑炎患者的康复过程中起到了重要的作用。

以下是一些建议：1.物理治疗：患者可能有肌肉僵硬、肢体运动障碍等问题，物理治疗可以帮助恢复肌肉功能和运动能力。

2.言语和职能疗法：NMDA脑炎可能导致言语和认知功能受损，言语和职能疗法可以帮助患者重建语言和认知能力。

3.心理支持和心理治疗：由于NMDA脑炎可能导致精神症状和情绪问题，心理支持和心理治疗是非常重要的，可以帮助患者应对压力和情绪困扰。

支持性治疗支持性治疗是治疗NMDA脑炎的重要组成部分，旨在缓解症状和改善生活质量。

以下是一些支持性治疗的建议：1.安静环境：为患者提供安静和舒适的治疗环境，减少刺激和噪音。

2.饮食调理：提供营养均衡的饮食，避免刺激性食物和过度刺激。

3.增加亲人陪伴：亲人的陪伴对患者的康复非常重要，可以给予患者情感和心理上的支持。

4.规律生活：建立规律的生活作息，有助于患者身体和心理的康复。