新型抗精神病药奥氮平的临床应用

中国新药与临床杂志(Chin J New Drugs Clin Rem ),2002年10月,21(10):622-627.新型抗精神病药奥氮平的临床应用田红军,冯志颖,张新军(安定医院,天津　300074)[收稿日期]　2001210222 [接受日期]　2002202224[作者简介]　田红军(19692),男,天津人,主治医师,1996年获天津市卫生局优秀青年专业技术人员称号,并被收入天津市“131”工程人才库,主要从事生物精神医学研究;冯志颖(19412),男,天津人,主任医师,教授,享受国务院政府特种津贴专家,为天津市精神病重点发展学科学术带头人。

[联系人]　田红军。

Phn :862222285829155[关键词]　奥氮平;药动学;抗精神病药;氯氮平;利培酮;氟哌啶醇[摘要]　奥氮平是一种新型非典型抗精神病药,对多种神经递质受体具有亲和力。

口服吸收迅速完全,生物利用度高。

血浆T 1/2长,每日服药1次。

奥氮平对于多种精神障碍具有良好的临床治疗效果。

其耐受性及安全性好。

[中图分类号]　R971.41[文献标识码]　A[文章编号]　100727669(2002)1020622206 奥氮平(olanzapine )是一种噻吩苯二氮　类衍生物,其结构和药理学特性与非典型抗精神病药氯氮平十分相似。

该药目前已在中国上市。

现将其药理学特性及在国内外的应用情况综述如下。

药效及药动学　动物组织中进行的体外放射性配体结合研究发现,奥氮平对多种神经递质受体具有亲和力。

对多巴胺(D )D 1,D 2,D 4;52羟色胺(52HT )52HT 2A ,52HT 2C ;组胺H 1;肾上腺素α1和M 1受体具有很强的亲和力,对D 3和52HT 3受体亲和力略低。

奥氮平的受体结合特性与氟哌啶醇相反。

氟哌啶醇对多巴胺受体亲和力强,而对52HT 和M 1受体亲和力弱。

奥氮平的多种受体作用谱与氯氮平相似,唯一不同的是氯氮平对肾上腺素α2受体亲和力较高。

同样奥氮平对大鼠脑中局部磷酸化蛋白(c 2fos )基因表达的影响模式也与氯氮平相似,但不完全相同,提示奥氮平的疗效可能类似于氯氮平[1]。

实验证明,奥氮平的口服吸收良好,约80%经肠道吸收进入血液循环,不受饮食结构和种类的影响,T max 为6.3h ,服6mg 时C max 为9.7μg ・L -1。

在循环系统中主要与酸性糖蛋白结合,蛋白结合率为93%。

在健康年轻人中,清除T 1/2为27～38.6h ,老年人显著长于青年人,女性显著长于男性。

5～7d 达稳态浓度。

细胞色素P 2450的同功酶CYP1A2和CYP2D6参与了奥氮平的氧化代谢产物的形成,但据计算,奥氮平(0.2μmol ・L -1时)对这些同功酶的抑制<0.3%,提示奥氮平很少与此类酶代谢药物发生交互作用[2]。

奥氮平的短期疗效1　奥氮平治疗精神分裂症1.1　剂量范围　总的来说,奥氮平存在量效关系,即剂量在2.5～17.5mg ・d -1之间时疗效较好。

奥氮平的最低试用剂量(1mg ・d -1)疗效与安慰剂无异[3]。

有2项研究比较了奥氮平在低(2.5～7.5mg ・d -1)、中(7.5～12.5mg ・d -1)、高(12.5～17.5mg ・d -1)剂量时的不同疗效,结果发现,奥氮平不同剂量组之间,疗效无显著差异[4]。

对照研究发现,12h 奥氮平血浆浓度>23.2μg ・L -1是急性精神分裂症病人治疗有效的预测指标,男性比女性需更高的剂量达到这一阈浓度[5]。

1.2　奥氮平与氟哌啶醇比较　SAN GER 等[6]对85例首发精神分裂症病人的研究显示,奥氮平有效率为67.2%,氟哌啶醇为29.2%。

与治疗反复发作者相比,奥氮平治疗首发的疗效更好。

G OM EZ 等[7]对1622例精神分裂症病人的研究(奥氮平组1096例,氟哌啶醇组526例)结果也显示,奥氮平组阴、阳性及混合症状的改善均优于氟哌啶醇组。

其中伴慢性阴性症状病人及慢性、亚慢性病程的病人改善更较氟哌啶醇组显著。

另外,奥氮平组亚慢性病程病人的改善好于慢性病程者。

对难治性精神分裂症病例(526例)的研究同样显示,奥氮平的有效率(47%)高于氟哌啶醇(35%)[8]。

口服剂型是这样,那么肌内注射(肌注)制剂对比又怎样呢?WRIGHT 等[9]将住院精神分裂症分成3组,分别于24h 内给予肌注奥氮平10mg 、肌注氟哌啶醇7.5mg及安慰剂治疗兴奋躁动。

在第1次注射后的15,30,45min时,肌注奥氮平组的症状改善均优于肌注氟哌啶醇组,而且注射奥氮平者未出现肌张力障碍,而注射氟哌啶醇组出现7%,奥氮平组无显著Q T间期改变。

提示肌注奥氮平对治疗精神分裂症激越迅速、有效、安全。

TRAN等[10]对300例分裂情感性障碍的对照研究也显示,奥氮平的疗效好于氟哌啶醇。

1.3　奥氮平与氯氮平比较　氯氮平因存在过度镇静、可致癫痫和粒细胞缺乏等不良反应,限制了其临床应用,目前多倾向于作为二线药用于治疗难治性精神分裂症,作为结构和作用受体类似的奥氮平临床疗效和不良反应如何颇为引人关注。

刘晓伟等[11]对首发精神分裂症的研究表明,奥氮平的显效率达80%,与氯氮平类似,尤其对思维障碍和敌对猜疑改善特别显著。

DOSSENBACH等[12]对48例难治性精神分裂症进行的多中心开放性研究结果显示,40%的病人服奥氮平治疗有效,且耐受良好,对曾用氯氮平出现粒细胞减少的病人血象也无影响。

TOLL EFSON[13]和余国汉等[14]的研究也证实,与氯氮平不良反应发生率(14%)相比,奥氮平的不良反应发生率低(4%),仅口干一项多于氯氮平。

提示对难治性精神分裂症,奥氮平的疗效不差于氯氮平,而且耐受性较好。

L ITTRELL等[15]将20例服平,结果90%的病人换用奥氮平后同样有效,无再住院和自杀行为,药物治疗效果改善,不良反应减轻,从而增加了治疗依从性。

对2组抗胆碱能的研究[16]显示,服奥氮平的抗胆碱能水平仅相当于服氯氮平者的1/5[(0.96±0.55)pmol/阿托品同等量, (5.47±3.33)pmol/阿托品同等量],因此氯氮平组便秘、尿异常、心动过速等不良反应较多见,但2组均无整体认知功能损害,也无因抗胆碱能作用而中断治疗者。

SCHULD等[17]对脑电图(EEG)的研究发现,服氯氮平的病人78%发生EEG改变,其中33%存在类癫痫样的尖慢波,而奥氮平组44%发生EEG改变,无癫痫样EEG,仅在1例中发现1个孤立的尖慢波。

1.4　奥氮平与利培酮比较　利培酮和奥氮平均为新型抗精神病药。

为评价其相对疗效、各自的优势和局限性,HO等[18]对42例精神分裂症进行了开放性研究。

急性期研究4wk,随访6mo。

结果表明,2药均对减少阴性、精神病性及瓦解症状有效。

虽然帕金森病(PD)发生率2组间无显著差异,但利培酮组静坐不能多见,且合并应用抗胆碱能药的比率较高。

随访6mo后,利培酮组精神病性症状改善更明显,在减少瓦解和阴性症状及生活质量的改善上,2组疗效相当。

因此作者认为作为急性期治疗2药同样有效。

治疗6mo后利培酮对精神病性症状的改善更有效,当利培酮日量小于6mg时2药PD 发生率相当。

CONL EY等[19]对377例精神分裂症和情感性精神障碍病人进行了随机双盲对照实验,利培酮2～6mg・d-1,平均4.8mg・d-1,奥氮平5～20mg・d-1,平均12.4mg・d-1,为期8wk,75%的病人完成了该研究。

结果显示,到治疗终点时,2组对阴、阳性症状都有效,2组间疗效总体上无显著性差异,但对阳性症状分和焦虑/抑郁分的改善,利培酮较奥氮平显著。

锥体外系反应(EPS)的发生率2组类似,利培酮组为24%,奥氮平组为20%。

同时奥氮平组27%和利培酮组12%的参加者体重增加达到或超过了7%。

DOSSENBACH等[20]进行的一项多中心开放性研究收入了34例利培酮治疗无效或不能耐受的精神分裂症病人,经14wk奥氮平(5～25mg・d-1)治疗后,70%病人的阴性与阳性症状量表(PANSS)减分率达25%以上。

临床改善主要表现在PANSS阳性、阴性症状分,一般精神病理学分及情感因子分减低。

提示对利培酮治疗无效和不能耐受的个体奥氮平仍可能有效。

2　奥氮平治疗心境障碍　奥氮平不仅用于治疗精神分裂症,而且越来越多的研究表明,它对原发性或伴发的心境障碍也有相当的疗效。

SAN GER等[21]对113例(平均服用奥氮平6.6mo,平均剂量为13.9mg・d-1)双相Ⅰ型的病人进行双盲对照实验,结果显示青年躁狂定量表总分(YMRS)显著改善(P<0.001)。

治疗期间88.3%的病人躁狂症状缓解,只有25.5%的病人复发,41%的病人单服奥氮平维持治疗。

该研究表明奥氮平单独或合并碳酸锂治疗躁狂症状有效又安全。

B ER K等[22]对躁狂症的临床对照研究发现,在治疗躁狂症方面,奥氮平与碳酸锂同样有效。

另2项用奥氮平治疗急性躁狂的研究也表明,奥氮平治疗急性躁狂较安慰剂更有效(有效率分别为48.6%和65%)[23,24]。

McEL2 RO Y等[25]对14例难治性双相Ⅰ型障碍病人的研究发现8例病人症状得到显著改善。

SHEL TON 等[26]将难治性抑郁症病人分为3组,即奥氮平+安慰剂组,氟西汀+安慰剂组和奥氮平+氟西汀组,此双盲对照实验进行了8wk,结果显示,奥氮平+氟西汀组疗效最显著,且EPS及其他药物不良反应不增加,提示对难治性抑郁症病人,奥氮平合并氟西汀治疗疗效胜于单用其中一种。

TOLL EFSON等[27]对17国1996例精神分裂症及相关诊断的病人的研究表明,半数病人有中度以上的抑郁症状,分析显示阴、阳性症状及EPS改善与心境改善有关,控制好心境障碍可能改善精神分裂症病人的结局,而奥氮平对精神分裂症伴有的抑郁症状的改善优于氟哌啶醇。

在他的另一项研究中发现,奥氮平在10mg・d-1和15mg・d-1的剂量上对心境障碍的改善优于安慰剂组,而氟哌啶醇对心境障碍无效[28]。

3　奥氮平治疗其他精神障碍　奥氮平除被用于治疗精神分裂症和心境障碍外,还被尝试用于治疗强迫症(OCD)、迟发性运动异常、边缘性人格障碍及其他精神障碍。

KORAN等[29]给10例服用氟西汀无效的OCD病人改用奥氮平治疗,结果3例OCD症状改善,其中1例显著改善,提示奥氮平对常规治疗无效的OCD可能有效。

但也有奥氮平诱发OCD的报道[30]。

一项对7例伴慢性难治性自伤行为的智能障碍者进行为期15wk的奥氮平治疗提示奥氮平可减轻自伤行为[31]。

阿尔采末病(AD)存在精神症状和行为紊乱,造成护理困难。

一项多中心双盲对照实验给206例美国护理站居住的伴精神病状和行为紊乱的AD病人服用奥氮平治疗6wk,结果显示,低剂量(5或10mg・d-1)的奥氮平治疗AD病人的激越/攻击行为及精神病性症状优于安慰剂,且耐受性良好[32]。