非典型抗精神病药（atypical antipsychotics）与传统抗精神病药相比，对多巴胺D2受体的亲和力相对较低，而对5－羟色胺（5-HT）和α1、α2肾上腺素受体的亲和力相对较高，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，并产生较少的锥体外系综合征（extrapyramidal syndrome，EPS）和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗[1]。目前大部分国家的治疗指南都把非典型抗精神病药推荐为治疗精神分裂症的一线用药[氯氮平（clozapine）除外]。利司哌酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、阿立哌唑（aripiprazole）等药物被广泛应用于临床[2]。最近又有几种新型非典型抗精神病药上市或即将上市。本文对帕利哌酮（paliperidone）、伊洛哌酮（iloperidone）和阿塞那平（asenapine）作简要介绍。
帕利哌酮帕利哌酮，又名9－羟利司哌酮（9-hyd-roxy-risperidone），是利司哌酮的主要血浆代谢产物，属于苯并异恶唑类非典型抗精神病药，药理作用与利司哌酮相似[3]。帕利哌酮缓释片（商品名：Invega，芮达）2007年被美国FDA批准用于精神分裂症的急性期治疗和维持治疗[4]。帕利哌酮的化学名为（±）-3-[2-[4-（6－氟－1，2－苯并异恶唑－
［文章编号］1007－7669（2009）11－0873－06
介绍几种新型非典型抗精神病药
翟金国1，王中刚2，赵靖平3
（1．济宁医学院精神卫生学院，山东济宁272013；2．济宁医学院附属第二医院，山东济宁272051；3．中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，湖南长沙410011）
［关键词］精神分裂症；抗精神病药；临床试验；帕利哌酮；伊洛哌酮；阿塞那平
［摘要］对新型非典型抗精神病药帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平的作用机制、药动学、临床应用、药物相互作用及不良反应等进行简要介绍。
［中图分类号］R749［文献标志码］A
Several novel atypical antipsychotics
ZHAI Jin-guo1，WANG Zhong-gang2，ZHAO Jing-ping3
（1．The School of Mental Health，Jining Medical University，Jining SHANDONG272013，China；2．The Second Affiliated Hospital of Jining Medical University，Jining SHANDONG272051，China；3．Mental Health Institute，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha HU-NAN410011，China）
［KEY WOEDS］schizophrenia；antipsychotics；clinical trials；paliperidone；iloperidone；asenapine
［ABSTRACT］The mechanism of action，pharmacokinetics，clinical application，drug interactions，and adverse reactions of new atypical antipsychotics paliperidone，iloperidone，and asenapine were reviewed．
[收稿日期]2009－03－10[接受日期]2009－09－28
[作者简介]翟金国（1966—），男，山东济宁人，副教授，医学硕士，主要从事精神医学教育和临床精神药理学研究。Phn：86－731－316－5634
[通讯作者]赵靖平。Phn：86－731－536－0921。E－mail：zhaojingpinghunan＠yahoo．com．cn
3－基）－1－哌啶基]乙基]－6，7，8，9－四氢－9－羟基－2－甲基－4H－吡啶并[1，2-a]嘧啶－4－酮，其分子式为C23H27FN4O3[5]，化学结构式见图1。
帕利哌酮确切的作用机制尚不清楚，可能为多巴胺D2受体，5-HT受体（如5-HT2A、5-HT1A、5-HT2C、5-HT1D受体），肾上腺素能α1、α2受体和组胺H1受体的拮抗剂，对胆碱能M受体和肾上腺素β1、β2受体没有亲和力[3，6]。这些受体作用可能对阳性症状、阴性症状、认知症状、情感症状等有效，同时也可能会导致直立性低血压、体重增加和镇静作用。对胆碱能受体无阻断作用，因此很少引起抗胆碱能不良反应或认知功能损害[6，7]。
帕利哌酮主要通过肾脏排泄。在推荐的临床给药剂量范围（3～12mg·d－1）内药动学参数与剂量呈线性关系，末端消除相的半衰期约为23h。健康受试者单剂量给予帕利哌酮后，血药浓度达峰时间约为24h，4～5d后达稳态血药浓度。口服绝对生物利用度为28％。与禁食状态下服药相比，健康受试者在进食高脂、高能量的标准餐后，口服12mg帕利哌酮其平均峰浓度和浓度－时间曲线下面积（AUC）值分别增加了60％和54％。帕利哌酮的表观分布容积为487L，血浆蛋白结合率为74％。该药在体内主要有4种代谢途径：脱烷基化、羟基化、脱氢作用及苯并异唑环断裂等。肝脏损害者的药动学与健康受试者相似[7]。
帕利哌酮缓释片推荐剂量为6mg·d－1，早上可在进食或不进食的情况下服用。剂量不需进行滴定，有的病人可能会从12mg·d－1的剂量中获益，而某些病人服用3mg·d－1的剂量已经足够。
帕利哌酮的代谢与CYP450酶2D6和3A4有关。帕利哌酮对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8／9／10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4和CYP3A5等抑制作用不明显，预期不会对通过CYP450同工酶代谢的药物在药动学方面产生具有临床意义的相互作用。有研究结果显示，丙戊酸钠不影响帕利哌酮的浓度，但卡马西平（carbamazepine）可使帕利哌酮的血浆浓度降低70％。卡马西平诱导CYP3A4的代谢，而帕利哌酮是CYP3A4的底物，因此导致帕利哌酮血浆浓度降低[7]。帕利哌酮还是CYP2D6的底物，强效CYP2D6诱导剂帕罗西汀（paroxetine）可使帕利哌酮血浆浓度升高。帕利哌酮不是CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19的底物，提示不会与这些酶的诱导剂和抑制剂产生相互作用[3，6－8]。
帕利哌酮对中枢神经系统有重要影响，与其他对中枢神经系统有影响的药物合用时要慎重，服药期间禁饮酒。帕利哌酮可能对左旋多巴及其他多巴胺受体激动药有拮抗作用。由于帕利哌酮对α1、α2受体有阻断作用，有引起体位性低血压的潜在风险，当与其他同样具有这种风险性的药物合用时，可能出现累加效应。
HERBERT等[9]荟萃分析了3项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验结果。结果显示，帕利哌酮缓释片3、6、9、12和15mg·d－1各剂量组的治疗终点阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）总分和各分量表分、临床疗效总评量表的严重程度（clinical global impression-severity，CGI-S）、个人与社会表现量表（personal and social performance scale，PSP）总分均较安慰剂组显著改善（P≤0．001）。帕利哌酮缓释片各剂量组获得临床缓解的比例显著高于安慰剂组（P≤0．001）。各治疗组体重增加，血糖、血脂异常，Q-Tc异常及泌乳素升高相关不良反应的发生率均无显著差异（P＞0．05）。研究认为，帕利哌酮缓释片治疗急性精神分裂症病人安全有效，耐受性好。
KRAMER等[10]考察了帕利哌酮缓释片对成年精神分裂症病人的长期疗效，病人均符合美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，DSM-Ⅳ）标准。将在为期6wk的开放性试验阶段服用帕利哌酮缓释片（3～15mg·d－1），达到显效（PANSS评分≤70或PANSS子量表评分≥4）标准的病人随机分成2组进行双盲治疗，一组继续服用病情稳定时所需剂量的帕利哌酮缓释片，另一组服用安慰剂，直至疾病复发。当受试病人出现PANSS总分或分量表分显著增加、需住院治疗、具有临床意义上的自杀或杀人倾向以及自残或故意伤害他人等情况，则可界定为疾病复发。研究结果表明，与安慰剂组相比，服用帕
利哌酮缓释片的病人出现复发症状的时间显著延
长，说明帕利哌酮缓释片可有效预防精神分裂症复发。
帕利哌酮的常见不良反应有嗜睡、直立性低血压、唾液分泌过多、静坐不能、肌张力障碍、锥体外系反应、帕金森综合征、头痛、心动过速和失眠等。帕利哌酮等非典型抗精神病药会增加痴呆相关精神病老年病人的死亡风险，该药的说明书中也加了黑体字予以说明。帕利哌酮也可能与恶性综合征、Q-Tc间期延长、迟发性运动障碍、糖代谢障碍、体重增加、高泌乳素血症等有关，但需要临床进一步观察。由于帕利哌酮会延长Q-Tc间期，所以建议有Q-Tc间期延长、心律失常病史的病人不要使用帕利哌酮，也不要与能延长Q-Tc间期的其他药物同时使用[7－11]。
伊洛哌酮伊洛哌酮是一种近期研制的非典型抗精神病药，化学名为1-[4-[3-[4-（6－氟－1，2－苯异恶唑－3－羟）－1－羟哌啶]丙氧基]－3－苯甲氧基]乙酰（1-[4-[3-[4-（6-fluoro-1，2-benzisoxa-zol-3-yl）-1-piperidinyl]propoxy]-3-methoxyphenyl]ethanone），化学结构式见图2[3]。
药理学研究表明，伊洛哌酮是对多巴胺、5-HT和肾上腺素受体均有拮抗作用的广谱拮抗药。伊洛哌酮对α1受体、5-HT2A受体和D3受体均有较高的亲和力，但对D2A和D4受体的亲和力相对较低，对α2A、α2C受体及5-HT1A、5-HT1B、5-HT2C和5-HT6受体的亲和力较低[3，12]。
与其他新型抗精神病药物一样，伊洛哌酮对5-HT2A和α受体的高亲和力以及对D2受体的相对低的亲和力，被认为能预示对阴性症状较好的疗效，并有较低的锥体外系不良反应的发生风险。对D2受体相对弱的亲和力与对5-HT2C和α2受体的亲和力相平衡，这一点也可能预示其对阴性症状和认知症状的疗效。此外，α2C受体拮抗可能具有抗焦虑作用。对组胺H1受体亲和力弱，提示其引起过度镇静和体重增加的倾向性较小，同时胆碱能受体阻断作用弱提示其抗胆碱能不良反应较少。此外，由于对α2A受体的亲和力低，伊洛哌酮预计不会引起抽搐发作[3，12]。
临床前动物实验结果表明，伊洛哌酮对小白鼠精神分裂症动物模型的阳性症状具有强大而持久的治疗作用。有效治疗剂量的伊洛哌酮一般不会导致EPS的发生。大量的动物实验表明，伊洛哌酮对阴性症状有拮抗作用。其他对5-HT2受体亲和力高于对D2受体亲和力的药物，如氯氮平和利司哌酮等，还会增加陌生环境中大鼠的社会交往行为，这意味着它们对阴性症状具有治疗作用。高架十字迷宫试验中，伊洛哌酮对小白鼠的行为无抑制作用，表明其具有抗焦虑作用。对氯氮平的研究也得到了类似的结果，但利司哌酮和氟哌啶醇（haloperidol）在此实验中却有抑制性作用。伊洛哌酮是一种对α1肾上腺素受体有高亲和力的拮抗药，可导致直立性低血压，并与剂量有关，小剂量缓慢加量对减少直立性低血压的发生是非常必要的[3，13]。
一项为期6wk的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，采用4mg·d－1或8mg·d－1固定剂量的伊洛哌酮治疗，采用PANSS总分、CGI和简明精神病评定量表（brief psychiatric rating scale，BPRS）每周评定疗效和安全性。6wk后发现2个伊洛哌酮治疗组与基线PANSS总分相比均有显著改善，且伊洛哌酮8mg·d－1组改善最明显。PANSS阴性量表分在伊洛哌酮各剂量组都有改善，但伊洛哌酮8mg·d－1组与安慰剂相比有显著差异（P＝0．025），结果中的其他分值则无显著差异（P＞0．05）。本研究发现对于伊洛哌酮的安全性和耐药性不必过于担心。未发现任何有意义的催乳素水平变化或有临床症状的高催乳素血症。此外伊洛哌酮组鼻炎、阳痿、射精异常、多尿以及心血管不良反应（如室性心动过速、心悸、直立性低血压）的发生率高于安慰剂组。这些不良反应的原因多是伊洛哌酮对α1受体亲和力较高所致[13]。
WEIDEN等[14]对3项为期6wk的前瞻性、随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究的试验结果进行荟萃分析，共包括1943例急性精神分裂症病人。病人分别接受3个剂量的伊洛哌酮、氟哌啶醇、利司哌酮或安慰剂，严重不良反应的发生率为伊洛哌酮组4．8％，氟哌啶醇组7．6％，利司哌酮组6．2％，安慰剂组4．8％。总的来说，锥体外系评定量表和Barnes静坐不能量表（Barnes akathisia rating scale，BARS）评定显示伊洛哌酮比利司哌酮或氟哌啶醇安全性好。伊洛哌酮组体重增加
（1．5～2．1kg）较少，与利司哌酮组（1．5kg）类似，而氟哌啶醇组和安慰剂组则出现体重下降（分别为－0．1kg和－0．3kg）。伊洛哌酮各组和氟哌啶醇各组均出现了Q-Tc间期延长，数值分别为2．9～9．1ms和3．4～5．0ms，而利司哌酮和安慰剂组未出现Q-Tc间期延长。伊洛哌酮组血糖轻度升高，甘油三酯略有下降，总胆固醇则无明显变化。伊洛哌酮组催乳素水平下降，但氟哌啶醇组和利司哌酮组则升高。
POTKIN等[15]分析了3项关于伊洛哌酮临床疗效的研究结果，随机、双盲、安慰剂或活性药物[氟哌啶醇（15mg·d－1）或利司哌酮（4～8mg·d－1）]对照治疗1943例精神分裂症或分裂情感障碍，治疗6wk。伊洛哌酮采用多种不同剂量。一项研究采用PANSS总分变化、另外2项研究采用PANSS 中的BPRS评定疗效。第1项研究中伊洛哌酮12 mg·d－1（P＝0．047）组，第2项研究中伊洛哌酮4～8mg·d－1（P＝0．012）、10～16mg·d－1组（P＝0．001），第3项研究中伊洛哌酮20～24mg·d－1（P＝0．010）组疗效与安慰剂组比较均有显著差异。伊洛哌酮20～24mg·d－1的疗效与氟哌啶醇或利司哌酮组接近。伊洛哌酮组的静坐不能、EPS等不良反应的发生率低于氟哌啶醇和利司哌酮组，与安慰剂组接近。研究表明，伊洛哌酮对精神分裂症安全有效。
KANE等[16]分析了3项前瞻性研究结果，比较了伊洛哌酮和氟哌啶醇对精神分裂症的长期疗效和安全性。急性精神分裂症治疗6wk稳定后，进入46wk的长期维持双盲治疗。随机接受伊洛哌酮4～16mg·d－1或氟哌啶醇5～20mg·d－1。主要评价指标是症状复燃时间。复燃的界定标准为：PANSS总分增加25％以上，或增加10分以上，或因缺乏疗效中断治疗，或症状恶化住院，或临床疗效总评量表分变化（7-item clinical global impressions of change，CGI-C）超过2分。1644例病人入组，1326例完成6wk急性期治疗，473例（伊洛哌酮组359例，氟哌啶醇组114例）进入长期疗效分析，489例（伊洛哌酮组371例、氟哌啶醇组118例）进入安全性分析。伊洛哌酮组和氟哌啶醇组复燃时间相似。伊洛哌酮组常见不良反应为失眠（18．1％）、焦虑（10．8％）和症状恶化（8．9％），氟哌啶醇组常见不良反应为失眠（16．9％）、静坐不能（14．4％）、震颤（12．7％）和肌肉强直（12．7％）。锥体外系症状评定量表（extrapyramidal symptoms rating scale）分，伊洛哌酮组显著改善，氟哌啶醇组显著恶化。2组均有较轻微的代谢障碍。Q-Tc间期变化，伊洛哌酮组为10．3ms，氟哌啶醇组为9．4ms。研究认为，伊洛哌酮可作为精神分裂症长期维持治疗的选择药物。
伊洛哌酮常见的不良反应有失眠、焦虑、头晕、头昏、嗜睡、鼻塞、头痛、恶心、口干等，多较轻微。也有剂量相关性低血压。还可发生EPS 和代谢综合征等[12－16]。
阿塞那平阿塞那平是治疗精神分裂症和双相障碍的新药，其化学结构和药理机制与现有的其他药物均有不同。化学名为（3aS，12bS）-5－叶绿素－2，3，3-a，12b－四氢－2－甲基－1H－二苯[2，3∶6，7]oxepino[4，5-c]吡咯（（3aS，12bS）-5-chloro-2，3，3-a，12b-tetrahydro-2-methyl-1H-dibenz [2，3∶6，7]oxepino[4，5-c]pyrrole），化学结构式见图3[3]。
阿塞那平对多种5-HT受体，如5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7受体，α2A、α2B、α2C受体，D3、D4受体具有较高的亲和力，对这些受体的亲和力强于D2受体。但对M受体亲和力较弱[17]。药物缓解阴性症状的机制之一是对5-HT2A和5-HT2C 受体的阻断作用。阿塞那平对5-HT2A受体和5-HT2C受体的阻断作用分别是对D2受体阻断作用的19倍和38倍，表明阿塞那平对阴性症状具有潜在的治疗作用[17]。阿塞那平对D2受体具有足够的但并不过度的阻断作用，对阳性症状具有改善作用，同时不引起或较少引起EPS和泌乳素升高的相关不良反应。阿塞那平对D2受体的亲和力大约是对M1受体亲和力的6000倍，因此阿塞那平极少引起抗胆碱能不良反应。对α2受体的阻断作用可控制阴性症状和认知缺陷症状，对α1受体的阻断作用可控制阳性症状。阿塞那平还对α受体显示出相对高的亲和力，具有潜在的治疗作用，尽管还没有充分的证据证明这一点[3]。
在大鼠中进行动物条件回避反应（conditioned avoidance response，CAR）实验，阿塞那平的抗精
神病作用的剂量－效应关系是确定的。为了获得足够的抗精神病效应（CAR80％抑制），需要剂量0．1～0．2mg·d－1，50％产生有效反应需要0．12mg·kg－1的剂量[18]。微量渗析和电生理学研究发现，即使是很低浓度的阿塞那平对前额叶多巴胺能和谷氨酸能转运具有潜在作用，这些效应均有助于改善阴性症状和认知功能缺陷症状。
POTKIN等[19]进行了一项阿塞那平与利司哌酮及安慰剂随机、双盲、对照治疗急性精神分裂症的临床研究，174例符合DSM-Ⅳ标准的急性精神分裂症病人随机接受阿塞那平5mg bid或利司哌酮3mg bid或安慰剂治疗6wk。以PANSS总分评定疗效。阿塞那平组的PANSS总分治疗后比治疗前减少15．9分，安慰剂组减少5．3分（P＜0．005）。阿塞那平组的PANSS阳性症状量表分减少5．9分，安慰剂组减少2．5分（P＝0．01），利司哌酮组减少5．1分（P＜0．05）。阿塞那平组的PANSS阴性症状量表分减少3．2分，安慰剂组减少0．6分（P＝0．01）。阿塞那平5mg bid的剂量对精神分裂症的阳性症状和阴性症状的疗效均优于安慰剂。因无效而中断治疗者利司哌酮组比阿塞那平组更常见。3组不良反应的发生率接近。阿塞那平组常见的不良反应为失眠（11％）、嗜睡（11％）、恶心（11％）、焦虑（10％）和激越（9％），体重增加与安慰剂组相似。利司哌酮组有较多的泌乳素升高相关不良反应。阿塞那平与代谢障碍及心血管系统不良反应如血压、心率、Q-Tc改变不相关。该药很有可能成为治疗以阴性症状为主的精神分裂症的理想选择。
帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平等非典型抗精神病药在作用机制、临床作用谱、安全性和耐受性方面与利司哌酮、奥氮平、喹硫平等各有差异，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状均有效，引起较少的EPS、抗胆碱能不良反应及代谢方面的不良反应。虽然非典型抗精神病药物与传统老药相比改善了治疗的效果，但是这类药物的锥体外系不良反应仍值得注意。我们需要更加合理的给药途径和方式，将新型的药物与目前已有的有效药物一起合理使用。目前需要开发通过新的作用机制治疗精神分裂症的药物，比如开发烟碱受体拮抗药。
［参考文献］
［1］赵靖平．精神药物治疗学[M]．北京：人民军医出版社，2005．［2］翟金国，赵靖平，房茂胜．新型非典型抗精神病药临床应用评价[J]．中国新药与临床杂志，2006，25（4）：296－301．
［3］BISHARA D，TAYLOR D．Upcoming agents for the treatment of schizophrenia：mechanism of action，efficacy and tolerability[J]．Drugs，2008，68（16）：2269－2292．
［4］FOWLER JA，BETTINGER TL，ARGO TR．Paliperidone extended-release tablets for the acute and maintenance treatment
of schizophrenia[J]．Clin Ther，2008，30（2）：231－248．
［5］《药学进展》编辑部．新药介绍：抗精神病药帕潘立酮缓释片[J]．药学进展，2008，32（2）：90－91．
［6］LIEBERMAN JA．Dopamine partial agonists：a new class of antipsychotic．CNS Drugs，2004，18（4）：251－267．
［7］CITROME L．Paliperidone：quo vadis？[J]．Int J Clin Pract，2007，61（4）：653－662．
［8］ARAVAGIRI M，MARDER SR，NUECHTERLEIN KH，et al．Intra and interindividual variations in steady-state plasma concentrations of risperidone and9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients treated chronically with various doses of risperidone[J]．Ther Drug Monit，2003，25（6）：657－664．［9］HERBERT Y，MELTER MD，WILLIAM V，et al．Efficacy and tolerability of oral pailiperidone extended-releaase tablets in the treatment of acute schizophrenia：pooled data from three6-week，placebo-controlled studies[J]．J Clin Psychiatry，2008，69（5）：817－829．
［10］KRAMER M，SIMPSON G，MACIULIS V，et al．Pailiperidone extended-releaase tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia：a randomized，double-blind，placebo-controlled study[J]．J Clin Psychopharmocol，2007，27（1）：6－14．
［11］CANUSO CM，YOUSSEF EA，BOSSIE CA，et al．Paliperidone extended-release tablets in schizophrenia patients previously treated with risperidone[J]．Int Clin Psychopharmacol，2008，23（4）：209－215．
［12］KALKMAN HO，SUBRAMANIAN N，HOYER D．Extended radioligand binding profile of iloperidone：a broad spectrum dopamine／serotonin／norepinephrine receptor antagonist for the management of psychotic disorders[J]．Neuropsychopharmacology，2001，25（6）：904－914．
［13］CORBETT R，GRIFFITHS L，SHIPLEY JE，et al．Iloperidone：preclinical profile and early clinical evaluation[J]．CNS Drug Rev，1997，3（2）：120－147．
［14］WEIDEN P，CUTLER A，POLYMEROPOULOS M，et al．Safety profile of iloperidone：a pooled analysis of6-week acute-phase pivotal trials[J]．J Clin Psychopharmacol，2008，28（2Suppl1）：S12－S19．
［15］POTKIN SG，LITMAN RE，TORRES R，et al．Efficacy of ilo-peridone in the treatment of schizophrenia：initial phase3 studies[J]．J Clin Psychopharmacol，2008，28（2Suppl1）：S4－S11．
［16］KANE JM，LAURIELLO J，LASKA E，et al．Long-term efficacy and safety of iloperidone：results from3clinical trials for the treatment of schizophrenia[J]．J Clin Psychopharmacol，2008，28
（2Suppl1）：S29－S35．
［17］SHAHID M，WALKER G，ZORN S，et al．Asenapine：a novel psychopharmacologic agent with a unique human receptor binding signature[J]．J Psychopharmacol，2009，23（1）：65－73．［18］FRANBERG O，WIKER C，MARCUS MM，et al．Asenapine，a novel psychopharmacologic agent：preclinical evidence for
clinical effects in schizophrenia[J]．Psychopharmacology（Berl），2008，196（3）：417－429．
［19］POTKIN SG，COHEN M，PANAGIDES J．Efficacy and tole-rability of asenapine in acute schizophrenia：a placebo and risperidone controlled trial[J]．J Clin Psychiatry，2007，68（10）：1492－1500．
笔者阅读了贵刊2006年第7期刊登的《西酞普兰合并尼莫地平治疗血管性抑郁症68例的疗效》一文后，深受启发，并采用此法，于2007年1月—2009年1月对52例门诊或住院的血管性抑郁症病人进行了临床验证，报道如下。
病例选择52例血管性抑郁症病人分为试验组（n＝28）和对照组（n＝24）。2组病人的年龄、性别、文化程度及病程等经t检验和卡方检验均无显著差异（P＞0．05）。入选标准：（1）65岁以后发生的抑郁；（2）具有脑血管病或脑血管病的危险因素的临床和（或）实验室证据，影像学检查见穿支动脉供血区或白质高信号、脑梗死、颈动脉狭窄或闭塞、willis环动脉狭窄，且在脑血管事件发生后6～12mo出现的抑郁；（3）具有认知功能障碍、精神运动迟缓、自制力差、自罪感轻；（4）无家族史或个人抑郁症病史；（5）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）24项评分≥18分；（6）能定期来院随访。排除标准：（1）阿尔采末病、帕
［文章编号］1007－7669（2009）11－0878－02
对贵刊《西酞普兰合并尼莫地平治疗血管性抑郁症……》一文的验证
焦平1，边瓯2，柳越冬3
（1．首都医科大学附属北京安贞医院药剂科，北京100029；2．中国人民解放军沈阳军区总医院，辽宁沈阳110006；3．辽宁中医药大学第三附属医院，辽宁沈阳110005）
［关键词］药物疗法，联合；西酞普兰；尼莫地平；抑郁，血管性
［中图分类号］R971．43；R972．4［文献标志码］B
Verification of“Efficacy of nimodipine combined with citalopram in treatment of68patients with vascular depression”published by“Chinese Journal of New Drugs and Clinical Remedies”
JIAO Ping1，BIAN Ou2，LIU Yue-dong3
（1．Department of Pharmacy，Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University，BEIJING 100029，China；2．General Hospital of Shenyang Command of PLA，Shenyang LIAONING110006，China；3．The Third Hospital Affiliated to Liaoning University of Traditional Chinese Medicine，Shenyang LIAONING 110005，China）
［KEY WORDS］drug therapy，combination；citalopram；nimodipine；depression，vascular
[收稿日期]2009－09－10[接受日期]2009－10－20
[作者简介]焦平（1964—），女，大专，主管药师，主要从事临床药学方面的研究。Phn：86－136********。E－mail：zdq-2＠tom．com
抗精神病的常见药物有哪些？ 抗精神病药，又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。那么，抗精神病的常见药物有哪些？ 抗精神病药，又称强安定药或神经阻滞剂，是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。那么，抗精神病的常见药物有哪些？ 一、第一代抗精神病药 1、舒必利：与氯丙嗪比拟，锥外副反应较轻。因为口服后吸收不十分可靠、因人而异，故疗效较不不乱。治疗剂量为600到1400毫克。女性服用后，往往泛起月经异常。 2、氟哌啶醇：在新药临床试验时，往往被认作是尺度的抗精神病药。与氯丙嗪比拟，锥外副反应较重。泛起TD的可能性好像也比氯丙嗪较多。治疗剂量为6到20毫克。 3、奋乃静：疗效不见得比氯丙嗪更好，只是嗜睡较轻。与氯丙嗪比拟，锥外副反应较重。泛起肝功能异常较少。治疗剂量20到60毫克。 4、氯丙嗪：是最老牌的抗精神病药。作用机理很广泛，所以副反应比较多。嗜睡较多，锥外副反应不太严峻。治疗剂量是天天400到600毫克。服药久了，有的会泛起肝功能异常。 以上这些第一代抗精神病药，因为有泛起各种副反应的可能，所以在临床应用时，往往逐步增加剂量，以期逐步适应。 二、第二代抗精神病药 1、齐拉西酮：治疗剂量为80到160毫克。疗效不理想，锥外副反应不少。对心脏有可能产生不良反应，必需予以留意。长处是体重增加较少。 2、阿立哌唑：疗效不理想，副反应较少。治疗剂量10到30毫克。加大剂量后可否增加疗效，没有研究可以作此证实，所以谁也不敢超过30毫克。
Dev ,2001,122(9):8952898. [5] Tanaka M ,G ong J S ,Zhang J ,et al.Mitochondrial genotype associated wit h longevity[J ].Lancet ,1998,351(9097):1852186. [6] G ove W.Sex ,marital status and mortality[J ].AJ S ,1973,79 (1):45267. [7] 季海生,吴佳学.临沂市百岁老人长寿因素的流行病学调查 [J ].中华流行病学杂志,2001,22(1):74275. [8] 戴雅玲.90岁以上老人健康长寿因素调查[J ].山西医科大 学学报,2002,33(增刊):70272. [9] 王羡懿.新疆和田地区213名维吾尔族百岁老人调查分析 [J ].中华老年医学杂志,1998,7(1):63. [10] 杨文川,袁红雨,刘铭.寿命与遗传及环境的关系[J ].信阳 师范学院学报(自然科学版),1998,11(3):3132317. [11] 刘凤英,郭子宏,赵敏,等.云南省多民族老人头发中6种元 素含量及相关因素的分析[J ].微量元素与健康研究,2001, 18(4):54257. [12] 邱洪晟,谭雪英,刘漪.维吾尔族百岁老人头发中微量元素 含量分析[J ].微量元素与健康研究,1999,16(4):51254.[13] 唐志华.生物无机化学[M ].西安:陕西科学技术出版社, 2001.134. [14] 刘莉,唐志华.微量元素锰与人的寿命间的正相关效应[J ]. 广东微量元素科学,2002,9(3):17219. [15] 向永生,李书田.长寿老人的自发型抗衰老调查与分析[J ]. 宁波医学,1997,9(3):139. [16] 朱志明,赵国祥,周丽红.城市和山区长寿老人流行病学研 究综合报告[J ].实用老年医学,1996,9(4):1592161. [17] 季海生,吴佳学.临沂市百岁老人长寿因素的流行病学调查 [J ].中华流行病学杂志,2001,22(1):74275. [18] Chen CX.A survey of t he dietary nutritional composition of centenarians[J ].Chin Med J ,2001,114(10):109521097. [19] 刘烈刚,朱清华,吴晓冬.湖北省钟祥市长寿镇102例高龄老 人综合因素的调查分析[J ].中国老年学杂志,1995,15(5): 2692272. [20] 孟代贤,蒋保季.牛街地区80名回汉族长寿老人长寿因素的 探讨[J ].首都医科大学学报,1996,17(4):2702273. [21] 朱志明.影响寿命和健康的流行病学问题[J ].中华老年医学 杂志,1998,17(3):1862187. ?综 述? [收稿日期]2005207215;[修回日期]2005208210[作者简介]王海(1980-),男,河北石家庄人,河北医科大学药学院硕士研究生,从事药物化学研究。 非典型抗精神病药物的研究进展 王 海(综述),杜玉民(审校) (河北医科大学药学院药物化学教研室,河北石家庄050017) 【主题词】 抗精神病剂;锥体外系综合征;安全性和有效性;多巴胺受体 【中图分类号】 R971.4 【文献标识码】 A 【文章编号】 100723205(2006)0120059204 20世纪50年代出现了以氯丙嗪(chlorp romazine )和氟哌啶醇(haloperidol )为代表的传统抗精神病药,用于治疗精神分裂症和其他重 症精神病,称为第一代抗精神病药;80年代初出现 了氯氮平(clozapine )、奥氮平(olanzapine )、利醅酮 (risperidone )等;90年代又出现了齐拉西酮 (ziprasidone )与阿立哌唑(aripip razole )等新型的抗 精神病药物,其不良反应较轻,治疗症状较广,称之 为非典型抗精神病药物。这些药物由于其突出的疗 效和安全性,现已成为抗精神病的一线治疗药物,现 将该类药物的临床应用及研究进展综述如下。 1 作 用 机 制 非典型抗精神病药与传统抗精神病药的原则区 别:与D 2受体的亲和力较低,而与其他受体的亲和力相对较高。决定非典型抗精神病药物作用的药理 学特征是在52羟色胺2A 受体(52hydroxyt rypta 2mine 2A ,52H T 2A )与D 2受体的p K i 比值,比值>1.12为非典型抗精神病药物;比值< 1.09为典型的抗精神病药物。此外,非典型抗精神病药物的作用还具有一定程度的解剖学区域性,能改变边缘系统和额叶皮质的神经化学活动,而对纹状体的作用非常小[1]。1.1 治疗阴性症状的机制:非典型抗精神病药物对精神分裂症的阴性症状疗效显著。阴性症状与中枢52H T 功能的提高以及多巴胺(dopamine )功能尤其 是前额叶多巴胺功能的下降有关。传统抗精神病药尽管也有52H T 阻断作用,但由于拮抗强度较低以及作用部位局限在中脑边缘和基底节,使其疗效欠 佳。非典型抗精神病药物的作用部位除了中脑边缘系统以外还有前额叶,前额叶主要拮抗52H T 2受体,于是便解除了52H T 2对多巴胺受体的抑制作 ? 95?第27卷第1期2006年1月 河北医科大学学报 J OU RNAL OF H EB EI M EDICAL UN IV ERSIT Y Vol.27 No.1J an. 2006
非典型抗精神病药物 (2010-05-29 08:21:10) 在我国，近年来非典型抗精神病药物已成为临床一线用药，利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮五大品种的销售额已占国内抗精神病处方药物市场的95% 目前，抗精神病用药的“非典型化”日趋明显，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病药物上市，其中有7只已在中国上市，分别是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮。后5大品种在2008年均跨入“重磅炸弹”级别，2008年全球年销售额分别达46.9亿、34.4亿、44.5亿、 21.5亿和10.1亿美元。在国内，5大品种样本医院销售总额也达到2.876亿元，占抗精神病药市场的96.6%，而5大品种2008年73.6%的年增长率也成为抗精神病药物高速增长的首要因素。 不过，尽管药物的安全性已大幅提高，但现有的非典型精神病药物依然存在一些问题，如很难根治疾病、需要长期甚至终身服药、对于重度精神疾病药物效果欠佳、停药容易复发等等，因此，业界期待精神病药物新剂型、新靶点等的研究能有更大的突破。 利培酮：最具影响力的药物 如果评选20世纪最后10年十大影响人类生活的创新药物，利培酮（Risperidone）绝对在候选品种之列。理由是由于利培酮的上市，使抗精神病药与严重不良反应划等号的时代一去不复返。利培酮与传统药物相比，抗精神病作用更强，尤其是治疗阴性症状效果优越。更为关键的是，利培酮在常规剂量下出现EPS和催乳素增高的几率大幅降低，且几乎没有传统药物常见的抗胆碱能的不良反应。 利培酮是美国强生公司研制的非典型抗精神病药物，商品名为“维斯通”，1993年在加拿大和英国上市，1994年获得FDA批准。与典型精神病药物单纯拮抗多巴胺D2受体不同，利培酮具有强大的对5-HT2A和多巴胺D2受体的中枢阻滞作用，并且对前者的拮抗作用强于后者，这是利培酮EPS和催乳素增高较少的关键原因，此外，利培酮对a1也有较强的作用。国外研究表明，利培酮是一只有效的抗精神病药物，在不良反应和疗效上均优于典型抗精神病药物，尤其是严重副反应的发生率大幅降低。 利培酮在全球市场一直处于领导地位，2001年即成为“重磅炸弹”级品种，当年销售额达18.45亿美元，2007年更达到46.97亿美元。不过随着新的非典型抗精神病药物的陆续上市及利培酮专利到期，2008年，利培酮销量下降到34.35亿美元，位居抗精神病药物的第3位。 在国内，利培酮于1997年由西安杨森公司引进上市，上市后长期位居国内抗精神病药用药金额排名前两位，2008年国内样本医院销售额达到7075万元，其中原研药合计销售额达6218万元。 2005年国产利培酮上市销售，目前国内已有山东齐鲁、天津药物研究院等6家企业生产的利培酮上市销售，但销量远低于原研厂家。
常见药品、常见的抗精神病药：泰尔登、高抗素（氯噻吨）、氯丙嗪、甲硫达嗪（利达新，硫利达嗪）、奋乃静、三氟拉嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多、氟哌啶醇癸酸酯（安度利可）、氟奋乃静癸酸酯、安乐嗪棕榈酸酯、舒必利、洛沙平 非典型抗精神病药：维思通（利培酮）、再普乐（奥氮平）、思瑞康（奎硫平）、氯氮平 抗精神病药物（antipsychotic drugs) 主要用于治疗精神分裂症和其他具有精神病性症状的精神障碍。 不良反应 主要用于治疗精神分裂和预防精神分裂症的复发、控制躁狂发作，还可以用于其他具有精神症状的非器质性或器质性精神障碍。 严重的心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病以及有严重的全身感染时禁用，甲状腺功能减退和肾上腺皮质功能减退、重症肌无力、闭角型青光眼、既往同种药物过敏史也禁用。白细胞过低、老年人、孕妇和哺乳期妇女等慎用。 1.锥体外系反应 （1）急性肌张力障碍 呈现不自主的奇特的表现，包括眼上翻、斜颈、颈后倾、面部怪相和扭曲、吐舌、张口困难、角弓反张和脊柱侧弯等。 （2）静坐不能 表现为无法控制的激越不安、不能静坐、反复走动或原地踏步。 （3）类帕金森症 运动不能、肌张力高、震颤和神经功能紊乱。 （4）迟发性运动障碍 以不由自主的、有节律的刻板式运动为主要特征。 2.其他神经系统不良反应 （1）恶性综合征 意识波动、肌肉强直、高热和自主神经功能不稳定。 （2）癫痫发作 3.自主神经的副作用口干、视力模糊、排尿困难和便秘。 4.代谢内分泌的副作用 （1）催乳素分泌增加 （2）体重增加 5.精神方面的副作用过度镇静 6.其他：肝损伤 7.过量中毒
抗躁狂症药（antimania drug）又称心境稳定剂（mood stabilizer），不是简单的抗躁狂，而有调整情绪稳定作用，防止双相情感障碍的复发；是对躁狂症具有较好的治疗和预防发作的药物，专属性强，对精神分裂症往往无效。 目前所指的抗躁狂症药，实际上只有锂盐一类，最常用的是碳酸锂。氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌丁醇和氯氮平等，虽然也常用来治疗躁狂状态，但按其主要用途划分，应归于抗精神病药。卡马西平、硫酸镁及某些钙通道阻滞剂，有时也用作躁狂症的治疗，但他们分属于抗癫痫及心血管药物。近年来发现，碳酸锂不仅可以治疗躁狂症，还可以预防躁狂抑郁的复发，因而成为十分重要的精神药物之一。 具有抗躁狂作用的其他药物 1．抗精神病药：其中以氯丙嗪、氟哌啶醇的疗效最好，三氟噻吨癸酸酯（flupenthixol da-canoate）兼有抗躁狂和抗抑郁作用。氯氮平的镇静作用可使许多患者的兴奋、攻击冲动行为等症状得以迅速控制，并很少出现锥体外系副作用，也用于治疗急性躁狂症患者。 2．抗癫痫药：卡马西平（xarbamazepine,Tegretol）的抗躁狂作用及预防郁症复发的效果和锂盐相仿，对锂盐疗效差的频发循环也有效，锂盐治疗失败的病例，改用卡马西平后获效。治疗剂量为400～800mg/d，需分次服用。副作用较少，如出现嗜睡、步态不稳、眼球震颤和复视时，提示剂量过高。偶见皮疹。 近年来，有用丙戊酸钠治疗躁狂症报告。 抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。常见的第一代抗抑郁药物有两种，即单胺氧化酶抑制剂（MAOI）和三环类抗抑郁药（TCA） （一）三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressants, TCA）：常用药物有丙咪嗪（imipramine）、阿米替林(Amitriptyline)、多虑平(doxepine)，氯丙咪嗪(Chlorimipramine)等，治疗剂量为50～200mg/d。主要适用于内因性抑郁症及其它疾病中出现的抑郁症状。还可用于治疗症及惊恐发作。严重心、肝、肾疾患和青光眼患者禁用，老年、孕妇、前列腺肥大及癫痫患者慎用。 （二）单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor,MAOI）是最早出现的抗抑郁药，主要通过抑郁制单胺氧化酶（MAO），减少中枢神经系统内单胺类递质的破坏，增加突触间隙内的浓度，起到提高情绪的作用。由于MAOI的副作用较多，抗抑郁效果不及TCA，近20年来已逐渐被TCA取代。 三）四环类抗抑郁药（tetracyclica）代表药物是麦普替林（maprotiline）疗效与TCA 相似，但具有奏效快、副作用少、抗抑郁作用谱广等优点。因其对心脏毒性较小，病人对该药的耐受性较好，更适用于老年或已有心血管疾病的抑郁症患者。 用药方法同TCA，最高日量为200mg。
非典型抗精神病药（atypical antipsychotics）与传统抗精神病药相比，对多巴胺D2受体的亲和力相对较低，而对5－羟色胺（5-HT）和α1、α2肾上腺素受体的亲和力相对较高，对精神分裂症的阳性症状、阴性症状、认知缺陷症状和情感症状均有效，并产生较少的锥体外系综合征（extrapyramidal syndrome，EPS）和泌乳素升高相关不良反应，被越来越广泛地用于精神分裂症的治疗[1]。目前大部分国家的治疗指南都把非典型抗精神病药推荐为治疗精神分裂症的一线用药[氯氮平（clozapine）除外]。利司哌酮（risperidone）、奥氮平（olanzapine）、喹硫平（quetiapine）、齐拉西酮（ziprasidone）、阿立哌唑（aripiprazole）等药物被广泛应用于临床[2]。最近又有几种新型非典型抗精神病药上市或即将上市。本文对帕利哌酮（paliperidone）、伊洛哌酮（iloperidone）和阿塞那平（asenapine）作简要介绍。 帕利哌酮帕利哌酮，又名9－羟利司哌酮（9-hyd-roxy-risperidone），是利司哌酮的主要血浆代谢产物，属于苯并异恶唑类非典型抗精神病药，药理作用与利司哌酮相似[3]。帕利哌酮缓释片（商品名：Invega，芮达）2007年被美国FDA批准用于精神分裂症的急性期治疗和维持治疗[4]。帕利哌酮的化学名为（±）-3-[2-[4-（6－氟－1，2－苯并异恶唑－ ［文章编号］1007－7669（2009）11－0873－06 介绍几种新型非典型抗精神病药 翟金国1，王中刚2，赵靖平3 （1．济宁医学院精神卫生学院，山东济宁272013；2．济宁医学院附属第二医院，山东济宁272051；3．中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，湖南长沙410011） ［关键词］精神分裂症；抗精神病药；临床试验；帕利哌酮；伊洛哌酮；阿塞那平 ［摘要］对新型非典型抗精神病药帕利哌酮、伊洛哌酮和阿塞那平的作用机制、药动学、临床应用、药物相互作用及不良反应等进行简要介绍。 ［中图分类号］R749［文献标志码］A Several novel atypical antipsychotics ZHAI Jin-guo1，WANG Zhong-gang2，ZHAO Jing-ping3 （1．The School of Mental Health，Jining Medical University，Jining SHANDONG272013，China；2．The Second Affiliated Hospital of Jining Medical University，Jining SHANDONG272051，China；3．Mental Health Institute，the Second Xiangya Hospital of Central South University，Changsha HU-NAN410011，China） ［KEY WOEDS］schizophrenia；antipsychotics；clinical trials；paliperidone；iloperidone；asenapine ［ABSTRACT］The mechanism of action，pharmacokinetics，clinical application，drug interactions，and adverse reactions of new atypical antipsychotics paliperidone，iloperidone，and asenapine were reviewed． [收稿日期]2009－03－10[接受日期]2009－09－28 [作者简介]翟金国（1966—），男，山东济宁人，副教授，医学硕士，主要从事精神医学教育和临床精神药理学研究。Phn：86－731－316－5634 [通讯作者]赵靖平。Phn：86－731－536－0921。E－mail：zhaojingpinghunan＠yahoo．com．cn
抗精神病药物常识
————————————————————————————————作者：————————————————————————————————日期:
抗精神病药物常识 精神分裂症的药物治疗 首先要强调的是精神分裂症的第一次发病是治疗的关键,因为这时抗精神病药物的治疗疗效最好、所需剂量也小,如果能获得有效治疗,病人复原的机会最大，长期的预后也最好。所以对于初发病人的治疗需引起大家的重视。其次对于精神分裂症的治疗要强调尽早使用抗精神病药物并做到足量足疗程治疗。 精神分裂症治疗的疗程：?１．急性期治疗：急性治疗，在用药治疗的头2周内达到有效剂量，直到症状控制，一般需要6～８周。本期的治疗目标是尽力减轻和缓解急性症状,重建和恢复病人的社会功能。?２.恢复期治疗：巩固治疗，继续急性期治疗的有效剂量，巩固治疗一般要3～6月，本期的治疗目的是减少对病人的应激,降低复发可能性和增强病人适应社会生活的能力。 3.稳定期治疗：即维持治疗。?维持治疗的剂量通常比有效剂量低，经典的抗精神病药物的维持剂量可减至有效剂量的１/2左右，新一代非典型抗精神病药物(氯氮平除外）通常采用有效治疗剂量或略低于有效剂量维持。? 维持治疗的时间在当前尚没有公认的标准，但需要维持治疗却是大家所公认的。 －-John Kａne主张,首发病人５年,复发病人终生。?--Csｅrｎanｓky认为精神分裂症患者应终生治疗。 －－Ｂeｎ（1981年）提出，维持治疗的时间因人而异：对于急性发病、症状持续短暂（不足三个月)、经及时系统治疗后症状迅速缓解无波动者，6~12月左右;首次发病应维持2~３年;第二次发病者应维持5年;3次或3次以上者或经各种治疗症状始终不能完全消除者应考虑终生维持治疗。?--美国《综合精神病学教科书第七版》：首次发作者药物维持1～2年;多次发作者药物维持至少5年;具有自杀、暴力或攻击行为者药物维持更长。 药物维持治疗的目的：预防复发、改善患者的生活质量(包括阴性症状的治疗)、减轻或减少副作用。?４.停药：缓慢逐渐减量，直至停用。 妊娠妇女的精神药物使用 鉴于许多药物可以自由地通过胎盘，所以在用药前应考虑以下几点: 1.没有任何一种药物对胎儿的发育是绝对安全的。 ２.只有药物对母亲的益处多于胎儿的危险时才考虑在孕期用药。若有可能,在怀孕早期（头三个月）应避免用任何药物。3?．药物对胎儿的作用可能与预期发生在母亲身上的药理作用不同。 4.某些药物可能对胎儿有迟发的不良反应。5?.孕期药物的代谢比非孕期明显减慢。 ６．禁止在孕妇身上使用已证明有致畸性的药物。7?．禁止在孕期试验性用药。?美国药物食品管理局（FDA)将孕妇对药物的副反应分为以下几档: ?A档（孕A）:经过对照研究在头三个月未能发现问题。?Ｂ档(孕B）: 动物试验未发现问题,但尚缺乏人体研究数据；或动物试验虽然有阳性发现,但人
第三代抗精神病药物：部分激动还是受体功能选择性？ Richard B. Mailman ；Vishakantha Murthy 摘要 描述药物通过单个受体引起显著不同的信号传递被称为功能选择性（例如完全激动剂作用于一条通路，而拮抗剂作用于第二条通路）。最近已经得到普遍认识，这一现象影响到对某些药物作用机制的解释，并且与开发药物有关。这一机制具有特别重要的临床领域之一是精神分裂症的治疗。抗精神病药物是根据临床作用方式和作用机制进行分类的。起初的抗精神病药物例如氯丙嗪和氟哌啶醇被称为典型或第一代抗精神病药物。它们具有抗精神病作用和引起许多副作用（锥体外系和内分泌的），由于其对多巴胺D2 的高度亲和力。后来开发的药物例如氯氮平、奥氮平、利培酮及其它药物避免了神经学副作用，被称为非典型或第二代抗精神病药物。这些化合物从作用机制上被分为D2 与 5-HT2A 高度亲和力拮抗剂；D2 、5-HT2A 和其他神经递质中度亲和力拮抗剂。目前已经得到批准的第三代抗精神病药物-阿立哌唑，被认为其有选择性D2 部分激动作用或D2 功能选择性。虽然部分激动作用是得到广泛接受的机制，但是现有的资料与这一机制不相一致。相反，D2 功能选择性的假说能够解释阿立哌唑所有当前的资料，而且对于发现非完全性D2拮抗作用的化合物有作用。 关键词：功能选择性，抗精神病药物，精神分裂症，受体机制，G 蛋白偶联受体，多巴胺受体，5-羟色按受体，药物作用 A.第一或第二代抗精神病药物 偶然观察到氯丙嗪的抗精神病作用最终导致发现这些药物的抗精神病作用是由于抗多巴胺作用。随后，开发了许多抗精神病药物，像氯丙嗪一样，主要作用为多巴胺D2 受体拮抗剂。这一类型的药物（最初称做典型抗精神病药物，现在叫做第一代抗精神病药物）包括各种不同的化学结构。根据每日平均剂量，可以将这些典型药物分类为高效价、中效价或低效价药物，其临床效能通常与D2 受体的亲和力高度相关。因此，
dent sialyltrans ferase[J ].Proc Natl Acad Sci USA ,2001,98(24):13554-13559. [8] H ook VY,Reisine T D.Cysteine proteases are the major β2 secretase in the regulated secretory pathway that provides m ost of the β2amyloid in Alzheimer ′s disease :role of BACE 21in the constitutive secretory pathway[J ].J Neurosci Res ,2003,74(3):393-405. [9] Van G assen G,Annaert W.Amyloid ,presenilins ,and Alzheimer ′s disease[J ].Neuroscientist ,2003,9(2):117-126. [10] T akasugi N ,T omita T ,Hayashi I ,et al .The role of prese 2 nilin cofactors in the γ2secretase complex [J ].Nature ,2003,422(6930):438-441. [11] I watsubo T.The γ2secretase complex :machinery for intra 2 membrane proteolysis [J ].Curr Opin Neurobiol ,2004,14 (3):379-383. [12] D ovey HF ,John V ,Anders on J P ,et al .Functional gam 2 ma 2secretase inhibitors reduce beta 2amyloid peptide levels in brain[J ].J Neurochem ,2001,76(1):173-181. [13] Petit A ,Bihel F ,Alves da C osta C ,et al .New protease inhibitors prevent gamma 2secretase 2mediated production of Abeta40/42without affecting N otch cleavage [J ].Nat Cell Biol ,2001,3(5):507-511. [14] Petit A ,Pasini A ,Alves da C osta C ,et al .JLK is ocoumar in inhibitors :selective γ2secretase inhibitors that do not in 2terfere with notch pathway in vitro or in vivo [J ].J Neurosci Res ,2003,74(3):370-377. [15] Weggen S ,Eriksen JL ,Das P ,et al .A subset of NS AI Ds lower amyloidogenic Abeta42independently of cyclooxyge 2nase activity[J ].Nature ,2001,414(6860):212-216. 非典型抗精神病药物的副作用 乔 虹编译 (军事医学科学院毒物药物研究所,北京 100850) 摘要:抗精神病药物代谢副作用从上世纪开始已引起人们的关注,但主要是研究其对神经系统的 作用。随着副作用案例的增多,人们发现其导致糖尿病的副作用更严重。本文检索Medline 1996年至2003年6月有关氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮及佐替平致糖尿病的文献报道,总结了这些药物的副作用及可能的作用机制,并为如何选用这些药物及用药期间注意事项提出了建议。 关键词:非典型抗精神病药物;胰岛素;脂代谢;瘦素中图分类号:R971+.4 文献标识码:A 文章编号:100120971(2005)0120026203 收稿日期:2004205219 自从1956年Bettie 博士首次报道5例因服用氯丙嗪出现高血糖症及葡萄糖尿,症状可随停药而消失后,陆续出现有关氯丙嗪副作用的报道。从20世纪50年代及60年代,报道逐渐增多,但多是关于抗精神病药物对神经系统的副作用,如锥体外症状及迟发性运动障碍等,而与氯丙嗪相关的糖尿病却很少报道。直到1968年Thonnard 2Neumann 再次报道一名精神病患者服用氯丙嗪前后发生糖尿病的案例。此时,尽管其致病机制并不清楚,但氯丙嗪可导致糖尿病已是定论。 随着时间的推移,抗精神病药物的副作用,如糖尿病及脂代谢异常越来越明显,并且已不局限于老药,如氯丙嗪,一些被称作非典型抗精神病药物的新 药,也发现有此副作用。 本研究的目的是分析新的非典型抗精神病药 物:氨磺必利(amisulpride )、阿立哌唑(aripiprazole )、氯氮平(clozapine )、奥氮平(olanzapine )、喹硫平(que 2tiapine )、利培酮(risperidone )、齐拉西酮(ziprasidone ) 及佐替平(zotepine )对葡萄糖2胰岛素水平、脂代谢及瘦素水平的作用。 1 葡萄糖2胰岛素水平及非典型抗精神病药物1.1 研究概况 迄今为止,绝大多数文献报道发现,氯氮平、奥氮平及利培酮对葡萄糖2胰岛素水平有影响,而有关其他药物的文献则非常有限。另外,因其他因素如年龄、2型糖尿病家族史、民族、肥胖、吸烟及其他可增加患糖尿病的风险,使得针对抗精神病药物导致 ? 62?Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy 2005Feb ;32(1)
第一二三代抗精神病药物经典代表及药理作用 1、第一代抗精神病药（典型抗精神病药）：氟哌啶醇、氯丙嗪、奋 乃静、舒必利 定义：阻断中枢神经系统多巴胺通路中的多巴胺受体而发挥抗精神病作用 奋乃静(吩噻嗪类) 2mg*100 4元 氯丙嗪(吩噻嗪类) 甲硫达嗪(吩噻嗪类) 氟哌啶醇，是一种典型丁酰苯类抗精神分裂药，其药理作用与吩噻嗪类抗精神分裂药 类似。 吩噻嗪类药物: ①脂肪族（例如氯丙嗪，chlorpromazine）；②哌啶类（如甲硫达嗪）；③哌嗪类（如奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪）。抗精神病药物。多巴胺（DA）受体阻滞剂。对α—受体和M受体也有阻断作用。临床应用：抗精神病作用（可产生耐受性）。镇吐作用较强。调节体温进行人工冬眠，可用于严重感染性休克、高热及甲状腺危象等的辅助治疗。加强中枢抑制药的作用。可阻断黑质—纹状体通路的D2受体，使胆碱能神经的功能占优势，而导致锥体外系反应。有α受体阻滞作用，使肾上腺素的升压作用反转。阻断结节—漏斗通路的D2受体，减少下丘脑释放催乳素释放因子，使催乳素释放增加，引起乳房肿大和泌乳，乳腺癌患者禁用。 舒必利（舒必利片）100mg*100 12.7元每天200-600mg 每天 成本0.762元 开始剂量为一次100mg，一日2～3次，逐渐增至治疗量一日600～ 1200mg，维持剂量为一日200～600mg。止呕，一次100～200mg，一日2～3次。为磺酰胺衍生物。是中枢多巴胺(D2，D3，D4)受体的选择性拮抗剂具有较强的抗精神病作用和止吐作用，还有精神振奋作用。对淡漠、退缩、木僵、抑郁、幻觉、妄想等症状有较好疗效，但无明显镇静作用及抗躁狂作用。 2、 第二代抗精神病药（非典型抗精神病药）：氯氮平（1952）、 喹硫平（思瑞康1998）、奥氮平（再普乐1996）、利培酮(维思 通1993)、齐拉西酮（Geodon2001/Zeldox）、舍吲哚（Serlect）定义：对5-HT和DA受体双重阻断，在治疗剂量下不产生锥体外系反应副作用和血清催乳素升高的一类抗精神病药物。 利培酮类： 可同（利培酮口腔崩解片）1mg*20 55元每天3-6mg 每天成本 16.5元
抗精神病的常见药物有哪些? 抗精神病药,又称强安定药或神经阻滞剂,是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。那么,抗精神病的常见药物有哪些? 抗精神病药,又称强安定药或神经阻滞剂,是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识,却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。那么,抗精神病的常见药物有哪些? 一、第一代抗精神病药 1、舒必利:与氯丙嗪比拟,锥外副反应较轻。因为口服后吸收不十分可靠、因人而异,故疗效较不不乱。治疗剂量为600到1400毫克。女性服用后,往往泛起月经异常。 2、氟哌啶醇:在新药临床试验时,往往被认作是尺度的抗精神病药。与氯丙嗪比拟,锥外副反应较重。泛起TD的可能性好像也比氯丙嗪较多。治疗剂量为6到20毫克。 3、奋乃静:疗效不见得比氯丙嗪更好,只是嗜睡较轻。与氯丙嗪比拟,锥外副反应较重。泛起肝功能异常较少。治疗剂量20到60毫克。 4、氯丙嗪:是最老牌的抗精神病药。作用机理很广泛,所以副反应比较多。嗜睡较多,锥外副反应不太严峻。治疗剂量是天天400到600毫克。服药久了,有的会泛起肝功能异常。 以上这些第一代抗精神病药,因为有泛起各种副反应的可能,所以在临床应用时,往往逐步增加剂量,以期逐步适应。 二、第二代抗精神病药
1、齐拉西酮:治疗剂量为80到160毫克。疗效不理想,锥外副反应不少。对心脏有可能产生不良反应,必需予以留意。长处是体重增加较少。 2、阿立哌唑:疗效不理想,副反应较少。治疗剂量10到30毫克。加大剂量后可否增加疗效,没有研究可以作此证实,所以谁也不敢超过30毫克。 3、喹硫平:疗效一般,副反应较少,但嗜睡不轻,也增加体重。治疗剂量为400到8 00毫克。已有学者推荐应用1200毫克。 4、奥氮平:治疗剂量为10到40毫克。副反应有三:嗜睡,食欲增加,少数人有静坐不能。没有严峻的其他锥外副反应。完全不必从5毫克开始逐步加量,可以一步到位地用药,直接加到治疗量。对心脏没有不良影响。不流口水。个别人可能有一过性肝转氨酶升高。从目前的抗精神病药看来,疗效最好,可与氯氮平比美。 5、利培酮:治疗剂量为4到6毫克。与氯丙嗪比拟,锥外副反应较重;因此很难加量到6毫克以上。女性应用后,十之八九会泛起月经异常。泛起TD的可能性,与氟哌啶醇相似。 6、氯氮平:疗效显著优于氯丙嗪。锥外副反应很少。但是最麻烦的是:大约千 分之一的患者可能泛起白细胞减少,甚至危及生命,因此必需每周检查白细胞;三月后,每2 周或每月检查。一直到一年后,泛起的可能比较小,才可以休止检查。还有,往往大量流口水,比较令人讨厌。久用后,有的会泛起肝功能异常。有的会泛起心脏功能题目,偶有因而猝死。治疗剂量为300到600毫克 常用抗精神病药物 精神分裂症急性期应予抗精神病药物治疗,并力求系统和充分,以期获得较好的症状缓解,药物种类的选择和剂量调整应因人而异。常用的抗精神病药及其特点如下:
非典型抗精神病药物的不良反应及处理 发表时间：2019-09-04T15:23:16.860Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第12期作者：沈亮[导读] 对非典型抗精神病药物的不良反应展开了综述，并且给予了相应的处理以及预防方法。 富阳区第三人民医院浙江省杭州市 310000 摘要非典型抗精神病药物出现的较为常见的不良反应中涵盖了中枢神经系统的不良反应、代谢系统的不良反应以及心血管系统的不良反应。本文主要根据这些年国内外的有关文献,对非典型抗精神病药物的不良反应展开了综述，并且给予了相应的处理以及预防方法。关键词：非典型抗精神病药物；药物不良反应；处理和预防 抗精神病药主要是使用在治疗精神分裂症以及患者精神病性症状的精神障碍。非典型抗精神病的药物 (也就是第二代抗精神病药)，涵盖了氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齐拉西酮等药物,和原有的抗精神病药物比较,具备效果广泛、疗效好、安全程度高等优势,可以增加病患的生活水平。但是，最近这几年由于非典型抗精神病药物的使用比较普遍，而造成的不良反应也慢慢的受到了人们的重视。 一、中枢神经系统的不良反应 1、锥体外系症状 (EPS) 原有的抗精神病药普遍会发生急性锥体外系的情况，比如急性肌张力障碍、帕金森氏症以及无法静坐，出现的时间普遍的在治疗两周内发生。相对于而言，非典型抗精神病药物的 EPS 情况较少出现。但是由于非典型抗精神病药物的使用日渐增多，因其造成的 EPS不良反应也有报道，比如奥氮平以及喹硫平引起的急性肌张力障碍。无法静坐更容易在病患服用较大剂量的奥氮平时出现，特别是之前就有无法静坐症状的。利培酮EPS的出现和药物剂量与用药时间均有关系，还有一小部分会造成扭转痉挛以及无法吞咽。齐拉西酮所引起的 EPS不良反应和安慰剂一样，此外有一篇服用初始剂量的齐拉西酮后就出现了急性肌张力障碍的报道。 处理关于的 EPS 可提供抗胆碱能药物 (如苯海索)，苯二氮类药物，β-受体阻滞剂 (如普萘洛尔)，肌注东莨菪碱，消减药物剂量或是选择锥体外系反应小的药物。 2、迟发性运动障碍 (TD) TD 是抗精神病药物的一个隐性的不良反应。关于非典型抗精神病药与 TD 出现率关系的有关信息尽管很少,然而还是有文献显示,低EPS 出现率的药物普遍 TD 发生率也较小。所以,新型的非典型抗精神病药的 TD 发生率可能很小。TD 如果出现那么多是不可逆性，初期发现以及处理有可能逆转 TD，重点就是预防，应用最小有效量或是使用锥体外系反应小的药物。但是抗胆碱药物会增加以及促成 TD，尽量不予应用。 3、癫痫发作 抗精神病药减少抽搐阈值，普遍使用在抗胆碱能效果大的药物如氯氮平、氯丙嗪以及硫利哒嗪治疗时。当氯氮平日剂量大于 500 mg 时，癫痫发生的危险就极大的提高了。但是氟哌啶醇及氟奋乃静在治疗具有癫痫的精神病病患里可能是最为安全的。 二、代谢系统的不良反应 1、体重的影响 在抗精神病是药物治疗过程当中，体重提高是一种严重的医源性健康问题。体重提高的过量可能会造成其他的不良反应,在非典型抗精神病药物里，都会造成不同情况的体重提升，氯氮平及奥氮平对体重影响是最大的，利培酮、喹硫平及阿立哌唑影响一般，而且不存在剂量依赖性，其中齐拉西酮对体重的影响是最小的。 2、血糖和血脂的影响 由于非典型抗精神病药物使用的越来越多，其造成糖尿病出现率显著大于典型抗精神病药。现阶段觉得是非典型抗精神病药物所造成糖尿病的机制可能和胰岛素分泌缺乏、胰岛素抵抗、葡萄糖的运行及使用受损、中枢神经受体阻断 (如 DA2、 5-HT1A、2C、2A、H1 )、体重提升、遗传、心理应激等原因具有一定关系，然而还有很多问题需要解决以及深入的证明。有很多的研究证实，应用非典型抗精神病药物发生型糖尿病要大于传统药物发生型糖尿病，而且其中有几项调查还显示奥氮平的糖尿病出现的风险比利培酮或不运用抗精神病药物者大。 非典型抗精神病药物对脂质代谢的影响分析里，增加总胆固醇的水平从强到弱的顺序是氯氮平 >奥氮平 > 喹硫平 > 利培酮。对高密度脂蛋白水平均起到减少的效果，减少的程度从强到弱顺序是氯氮平 > 奥氮平 > 利培酮 > 喹硫平。所以在使用药物的过程当中尽量不使用大剂量造成的高血脂，尤其是对具有冠心病的病患、老年糖尿病的病患、有高血脂家族史病患需要特别的重视。有探究对利培酮、喹硫平及安慰剂展开了对比，研究显示:和利培酮组及安慰剂组对比，喹硫平组造成的甲状腺失衡具备统计学意义，可以减少总T3 及 T4 水平；在组合用药组当中，也发现喹硫平组能增加 TSH，然而对于胆固醇及葡萄糖水平的影响,各组之间并无临床意义的改变。关于齐拉西酮的分析，提出在改变精神症状的同时还能够让病患的体重降低以及胆固醇的水平减少。 三、心血管系统的不良反应 抗精神病药物造成的心血管系统的不良反应大多体现在心肌缺血、心律不齐、心电图异常以及重度的心功能受损等。其中药物对心肌的抑制造成的阿-斯综合征、药物造成的低血压性休克以及肺栓塞等是造成病患猝死的关键因素。直立性低血压是抗精神病药物治疗中普遍的不良反应，在老年患者中的出现率大概在 5% 至33%，是造成病患摔倒的最关键的原因。 齐拉西酮较之利培酮、奥氮平、氟哌啶醇可以增加病患的 QT 间期，随意更容易出现心律失常。假如 QT c大于 500ms，需要停止齐拉西酮的治疗。临床中需要十分重视此类药物造成的心血管系统的不良反应，特别需要提高对此种用药病患的心血管系统监测以及血药浓度管理，降低此类药物的不良反应出现。 四、结语： 抗精神病药物的探究已经日益受到人们的关注,这中间最能够让人们重视的就是非典型抗精神病药物 ,它们已日渐普遍的应用在临床中。这是由于它们在改变精神分裂症的阳性、阴性症状还有安全性、耐受性、EPS 发生率等方面显然的好于传统抗精神病药物。因此,这类新药的出现是精神分裂症治疗史上飞跃发展。作为治疗精神分裂症的一线药品,日后探究以及进步的目标需要是更深入的增加效果、提高作用谱还有尽量降低和环节不良反应。相信在不久的将来会出现越来越好的治疗精神分裂症的药物出现。
传统（或典型）抗精神病药多为单纯的多巴胺D2受体阻断剂，而目前抗精神病药物研发的焦点集中干非典型抗精神病药物上，这类药物的药理特性表现在对除多巴胺D2受体以外的其他受体，包括5一羟色胺（5-HT）受体、谷氨酸受体等都有广泛的作用。与典型抗精神病药物相比，这类药物在临床上具有以下的优点：①没有传统的抗精神病药物所具有的副作用或较之轻微得多;②对阴性症状有效;③可改善患者的认知功能缺陷。 精神分裂症的阳性症状、阴性症状和神经认知功能缺陷与特异性受体的关系至今不很清楚，但目前临床应用中的所有抗精神病药物对多巴胺受体系统都有一定的作用，这其中认识最清楚的是多巴胺D2受体。而基底节区的D2受体被阻断后会引起EPS。因此，人们一直希望从新的作用靶点寻找可能的抗精神病药，包括完全不作用于多巴胺受体系统、新的多巴胺受体亚型。目前已知的抗精神病药除了作用于多巴胺D2受体外，还对以下受体有不同程度的作用。这些受体都可能成为开发新型抗精神病药的靶点。 1.1D3受体 D3受体与D2受体有相似的药理活性，可能是抗精神病药物的一个重要的作用靶点。推测原因①D3受体选择性分布于边缘叶；②有些精神分裂症病人的D3受体基因变异的频率明显高于对照人群，并且这些变异与病人对药物治疗的反应密切相关；（3）D3受体也是一种多巴胺神经末梢的突触前受体，阻断此受体可促进多巴胺的释放。 目前已有很多用于治疗精神分裂症的D3受体拮抗剂处于早期开发阶段，但都尚未进入临床研究。其中，氨磺必利（amisulpride）可优先阻断边缘叶的D3受体，从而促进DA神经递质的释放，对改善精神分裂症阴性症状特别有效。 1.2D4受体 D4受体是另一种与D2受体有相似药理特性的多巴胺受体亚型。早先是由于发现氯氮平可与之呈高亲和力结合。但遗传药理学研究结果却表明，药物对D4受体的作用与对病人的临床疗效并无相关，因为D4受体及其mRNA在人脑中的水平很低。D4受体拮抗剂L-74587 0的临床试验也表明，该药对治疗精神分裂症无效。因此，D4受体究竟是否是抗精神病药的作用靶点，还有待进一步研究证实。 1.3D1受体 影像学研究表明，精神分裂症患者前额皮质的D1受体密度降低。D1受体的短期兴奋作用可逆转抗精神病药物诱导猴子的操作记忆功能缺失（workingmemorydeficits）。近期也有研究表明，未用药物治疗的精神分裂症病人，D1受体的利用率（availability）增加，而且D