肿瘤免疫及其免疫检验

肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑编者按：本栏目2013年研发盘点的最后一篇毫无疑问落到肿瘤免疫治疗这一大热领域。

在4个多月的写作过程中，作者翻阅上百篇国内外文献，走访中国学者，围绕该疗法的发现历史到最新思维范式，结合行业并购、研发挫败种种事件回答了这样一个问题——为什么每个人都想成为这项技术的领跑者。

其间不乏许多曲折和悲欢的情节。

更惊喜的是，作者手绘插图，为全文增添色彩。

30年后，肿瘤免疫疗法强势回归公众视野，经过漫长探索之后，必将有更多像结尾讲述的琳达那样的病人，从这一革命性医药技术中获益。

作者的话：一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的病人。

这是从事转化科学研究的同行们关注的。

在过去的12个月，对我和许多专注癌症研究的同行们是一段激动人心的旅程。

2013年9月，在上海，我们阿斯利康亚洲及新兴市场创新医药部将公司第一个在中国发现的临床前候选药物送入全球肿瘤研发管线上。

该项目从启动到候选药物投资决定只用了20个月时间。

这是我们在中国的创新药发现工作的一个重要里程碑。

2014年春，我们在英国的肿瘤创新医药部的同事们也将针对表皮生长因子EGFR突变型肺癌的第三代靶向药物AZD9291推到Ⅲ期临床试验阶段。

当然，对全球癌症研究的科学家和医生来说，最令人瞩目的行业进展无疑是肿瘤免疫治疗。

十大科学突破居首《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。

有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。

CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门靶点也频繁被业界媒体提及。

其实，肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。

直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。

临床免疫学检验临床免疫学检验是一种透过检验身体免疫系统的功能状态来诊断和治疗人体免疫疾病的医学检验技术。

它主要应用于检测人体免疫功能的变化，例如免疫缺陷、自身免疫性疾病、过敏反应等。

其检测结果成为了判断疾病是否存在、发展过程和预后的重要依据。

一、临床免疫检查所涉及的项目1、全血细胞计数：包括白细胞计数、红细胞计数、血红蛋白、血小板等。

白细胞计数对疾病监测有重要意义，其异常值可能暗示某些疾病的存在，如感染、免疫疾病、白血病等。

2、单个抗体检测：单个抗体检测用于检测某个特定的抗体，例如细菌感染、病毒感染、肿瘤标志物等。

3、自身抗体检测：自身抗体检测用于检测人体免疫系统对自身组织或成分的免疫反应。

例如自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。

4、流式细胞术：流式细胞术通过检测细胞表面标志物和细胞内物质，可以识别不同的细胞类型，例如白细胞分化、肿瘤细胞的识别等。

5、免疫固定电泳：免疫固定电泳是一种检测血清蛋白质的方法，其主要应用于鉴定血清蛋白质成分的变化，例如蛋白质异常增加、某些种类蛋白质缺失等，以及某些疾病的辅助诊断。

二、临床免疫检验的意义临床免疫学检验在筛选、诊断、治疗疾病、预测预后等方面有重要的意义。

1、疾病筛查：许多免疫学检查项目可以用于常见和罕见疾病的筛查。

例如，促甲状腺激素检查可以预先诊断甲状腺自身免疫疾病，抗心肌抗体和心肌肌原纤维蛋白抗体可以诊断心肌病，肝疾病特异性抗体可以确定患者是否感染肝炎病毒等。

2、疾病诊断：免疫学检查也可以用于特定疾病的诊断，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、白血病、骨髓增生异常综合征等。

3、治疗效果观察：对于特定的疾病或治疗方式，需要通过免疫学检查来了解患者的治疗效果，如慢性乙型肝炎治疗后的血清HBV DNA状态、各类肿瘤治疗后肿瘤标志物水平的变化、免疫调制药物治疗后CD4/CD8等细胞水平的变化等。

4、预后预测：免疫学检查还可以为临床预后预测提供指导，如系统性红斑狼疮患者抗双链DNA抗体和抗精氨酸胞浆蛋白抗体储量高则易发生肾脏损害，骨髓增生异常综合征患者骨髓造血功能可通过检查免疫球蛋白储量进行评估。

一、名词解释第1章概论1.免疫学：2.免疫分子：3.补体：4.临床免疫学：第2章抗原抗体反应5.抗原抗体反应：6.抗原抗体反应特异性7.可逆性8.比例性9.抗原抗体反应的等价带（zoneofequivalence）10.最适比（optimalratio）11.带现象（zonephenomenon）第3章免疫原和抗血清的制备12.免疫原(immunogen)13.半抗原14.免疫佐剂15.多克隆抗体(polyclonal antibody, pcAb)第5章凝集反应16.凝集反应17.直接凝集反应18.间接凝集反应19.明胶凝集试验第6章沉淀反应免疫学及免疫学检验试卷第1页（共13页）20.沉淀反应21.絮状沉淀试验22.免疫浊度测定23.凝胶内沉淀试验24.单项扩散试验25.双向扩散试验26.免疫电泳技术27.对流免疫电泳28.火箭免疫电泳29.免疫电泳30.免疫固定电泳第19章补体检测及应用31.补体32.免疫溶血法33.补体结合试验第22章感染性疾病与感染免疫检测34.感染第23章超敏反应性疾病及其免疫检测35.超敏反应36.Ⅰ型超敏反应37.Ⅱ型超敏反应38.Ⅲ型超敏反应39.Ⅳ型超敏反应第24章自身免疫性疾病及其免疫检测40.自身耐受41.自身免疫免疫学及免疫学检验试卷第2页（共8页）42.自身免疫病43.自身抗体44.抗核抗体第25章免疫增殖性疾病及其免疫检测45.免疫增殖性疾病46.免疫球蛋白增殖病47.本周蛋白48.血清区带电泳49.免疫电泳50.免疫固定电泳第26章免疫缺陷性疾病及其免疫检验51.免疫缺陷病52.获得性免疫缺陷综合征第27章肿瘤免疫与免疫学检验53.肿瘤免疫学54.肿瘤抗原55.肿瘤标志物第28章移植免疫及其免疫检测56.移植57.主要组织相容性复合体58.移植排斥反应59.移植物抗宿主反应(GVHR)60.血清学分型法二、填空题。

免疫学及免疫学检验试卷第3页（共13页）第1章概论1.推动现代生命科学前进的三架战车：分子生物学、免疫学、细胞生物学。

免疫评分及肿瘤免疫系统的研究进展编译：赵海燕内蒙古医科⼤学附属医院来源：肿瘤资讯肿瘤通过与周围的微环境密切相互作⽤（包括肿瘤与免疫系统之间的双向作⽤）⽽⽣长。

临床试验表明，适当增强肿瘤的免疫原性能增强患者对治疗的反应并长期获益。

除了掌握不同肿瘤分⼦亚型的适应症外，了解免疫结构的组成有助于指导免疫治疗的联合应⽤。

为了更好地为临床研究提供信息，我们必须⾸先努⼒了解肿瘤与免疫系统相互作⽤的多⽅⾯因素，众多不同免疫细胞类型的时空相互作⽤，以及可能引起新表位出现并推动肿瘤微环境变化的致癌驱动因素和基因突变。

⽽在这其中，免疫评分可以限定肿瘤“不限癌种”疗法的适应性免疫条件，并预测和分层治疗⽅案的受益因素（尤其是免疫疗法），从⽽提⾼临床治疗的准确性。

在近⽇发表于Clinical Cancer Research的⼀篇综述中，研究⼈员对免疫评分及其⼀般特征，并联合分析免疫细胞量化与疾病分⼦特征及其如何分层肿瘤⾼复发风险因素进⾏了讨论。

⽬前癌症分期主要依据是由美国癌症联合委员会/国际抗癌联盟（AJCC/UICC）制定的严格依赖于肿瘤TNM分期标准，例如原发肿瘤的范围（T），局部淋巴结的累及（N），以及是否存在远处转移（M）。

其他肿瘤细胞参数被⽤来标识肿瘤的⽣物学特性和评估⼿术切除后肿瘤复发的风险。

尽管AJCC/UICC分期评估功能强⼤，但仍⽆法提供完整的预测信息。

相同组织学肿瘤分期的患者，预后可能会有很⼤差异。

TNM分期系统评估预后的⽅法尽管已经应⽤很久，但是它不能完整的提供肿瘤细胞以外的预后信息，⽽且不能提供肿瘤免疫状态的信息，因此可能⽆法预测对多种治疗⽅式的反应（图1）。

图1：基于肿瘤细胞特性的癌症分类⽅法免疫评分在结肠癌中的应⽤越来越多的证据表明，肿瘤的发展在很⼤程度上取决于其所处的复杂的肿瘤微环境（TME），包括肿瘤细胞及其周围的免疫细胞、肿瘤相关成纤维细胞，⾎管内⽪细胞等。

适应性免疫细胞浸润的预后价值优于经典的肿瘤浸润标准，例如核分级、分期和转移状态。

临床医学检验学主治医师：肿瘤免疫与免疫学检验（题库版）1、单选以下肿瘤标志物中属于胚胎抗原类的是（）.A.CA125B.ACTHC.hCGD.PAPE.CEA正确答案：E参考解析：AFP和CEA等属于胚胎抗原类（江南博哥），ACTH和hCG属于激素类，CA125属于糖链抗原类，PAP属于酶类。

2、单选患者男性，65岁，无临床症状，健康查体时发现PSA升高，血清t-PSA为43μg/L，f-PSA为5.2μg/L，f-PSA/t-PSA为12.1%。

该患者最可能患的疾病为（）.A.前列腺癌B.前列腺炎C.前列腺肥大D.泌尿系感染E.慢性肾小球肾炎正确答案：A参考解析：根据患者的年龄及检查结果，可判断前列腺癌的可能性最大，若f-PSA和t．PSA同时升高且f-PSA/t-PSA降低<10%时需考虑前列腺癌的可能。

3、单选结直肠癌诊治的最佳肿瘤标志物是（）.A.CEAB.CA50C.CA19-9D.CA72-4E.CA153正确答案：C参考解析：CA19-9是结直肠癌诊治的最佳肿瘤标志物。

4、单选具有抗原递呈作用，辅助T、B细胞特异性杀伤肿瘤细胞的是（）.A.T细胞B.B细胞C.NK细胞D.吞噬细胞E.树突状细胞正确答案：E参考解析：T细胞应答是控制肿瘤生长发育的最重要的宿主应答；NK细胞具有广谱杀伤肿瘤细胞的作用，可通过ADCC效应作用杀伤IgG包裹的肿瘤细胞；活化的吞噬细胞可分泌肿瘤坏死因子等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞；树突状细胞具有极强的抗原递呈作用，辅助T、B细胞参与特异性杀伤肿瘤细胞的过程。

5、单选诊断原发性肝癌常用肿瘤标志物的最佳组合是（）.A.AFP、γ-GTⅡ、ALPB.AFP、-γ-GT、GSTC.AFP、-γ-GT、TPSD.γ-GTⅡ、ALP1、GSTE.AFP、CA199、NSE正确答案：A6、单选患者，男，70岁。

尿频、尿流缓慢、排尿困难3年。

选择前列腺癌的肿瘤标志（）.A.AFPB.CEAC.CA25D.CA153E.PSA正确答案：E参考解析：血清CEA浓度升高，尤其>20μg/L时常提示患有恶性肿瘤，如肠癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌等。

一起走进肿瘤的细胞免疫检测免疫系统是机体的防御系统，具有抵御外来抗原和内在抗原入侵的作用。

但是，研究发现，人体的免疫系统功能会随着年龄的升高而降低，通过检测免疫细胞状态，可以及时发现肿瘤隐患[1]。

近年来，免疫学研究进程不断加大，在分子生物学和细胞生物学的研究中取得了重要的进展，为肿瘤患者诊治提供重要的依据。

一、T淋巴细胞亚群（T-lymphocyte subsets）T淋巴细胞亚群可以根据CD抗原和免疫应答中的功能将其分为两类，包括CD4和CD8。

CD4T细胞亚群，根据表型以及功能不同，可以分为辅助型T细胞和诱导型T细胞，辅助性T细胞可以影响B细胞对抗体的生成，而诱导性T细胞可以对辅助性T细胞产生影响，并且能够抑制T细胞的成熟情况。

然而，CD8T细胞亚群在临床中可以分为抑制性T细胞亚群和细胞毒性T细胞亚群。

抑制性T细胞亚群对于B细胞抗体的产生会产生影响，细胞毒性T细胞亚群可以对靶细胞产生杀伤效果。

在机体正常免疫应答中往往需要免疫细胞的支撑，尤其是T细胞亚群，T细胞亚群之间具有相互的促进和制约功能[2]。

肿瘤免疫的主要作用是细胞免疫，T淋巴细胞是参与机体抗肿瘤免疫反应的主要免疫反应细胞。

T淋巴细胞亚群检测已成为临床检测癌症患者细胞免疫状态的首选方法，尤其是在癌症患者治疗期间(手术前后、化疗前后、放疗前后) ，其细胞免疫水平对治疗计划具有重要参考价值。

如果细胞免疫水平低，特别是低CD4细胞和低CD4/CD8比例的患者，其手术耐受性和放化疗耐受性往往会受到直接影响，疗效不佳。

细胞免疫功能正常患者的预后好于细胞免疫功能差的患者。

检测T淋巴细胞的方法有酶免疫法（Enzyme immunoassay）、免疫荧光法（immumofluorescence method）、流式细胞术（Flow cytometry）等。

酶免疫分析在我国基层医院得到了广泛的应用[3]。

二、T淋巴细胞嗜银蛋白（T Lymphocytes Ag-NORs）检测细胞周期中，核仁（nucleolus）处于分解、消失和重组的动态过程，它的主要功能是参与核糖体rna的生产。

抗肿瘤免疫检查点抑制剂的作用机制及其在临床治疗中的应用癌症，这个让人闻之色变的词汇，一直是医学界努力攻克的难题。

随着科技的进步，抗肿瘤免疫检查点抑制剂的出现，为癌症治疗带来了新的希望。

那么，这些神奇的药物是如何发挥作用的呢？它们又如何在临床治疗中大放异彩呢？今天，我们就来深入探讨一下这个话题。

一、作用机制1.1 T细胞活化的基本原理要想了解抗肿瘤免疫检查点抑制剂，我们得先知道T细胞是怎么工作的。

T细胞是免疫系统的重要成员，就像人体内的“警察”，负责识别并消灭异常细胞，比如癌细胞。

但是，T细胞可不是随便就干活的，它需要接收到“敌人”的信号才会行动。

这个信号就是抗原。

当T细胞遇到带有特定抗原的细胞时，它会识别这个抗原，并开始准备攻击。

1.2 免疫检查点的作用T细胞的活化并不是一帆风顺的。

为了防止T细胞误伤友军或者过度活跃导致自身免疫性疾病，人体内还存在一套“刹车系统”——免疫检查点。

这些检查点就像是T细胞身上的“安全带”，时刻提醒它别太激动。

其中最重要的两个检查点就是CTLA4和PD1。

CTLA4主要在T细胞活化的早期阶段发挥作用，而PD1则主要在后期。

当T细胞遇到癌细胞时，这些癌细胞会通过表达一种叫做PDL1的蛋白来与PD1结合，从而给T细胞发送一个“别打了”的信号。

这样，T细胞就被抑制住了，无法发挥应有的攻击力。

1.3 抗肿瘤免疫检查点抑制剂如何解除“刹车”那么，抗肿瘤免疫检查点抑制剂是如何解除这个“刹车”的呢？其实，这些药物的原理并不复杂。

它们就像是T细胞的“鼓励师”，告诉T细胞不要害怕，尽管去攻击那些坏蛋细胞。

具体来说，抗CTLA4抗体和抗PD1/PDL1抗体就是通过阻断这些抑制性信号来激活T细胞的。

一旦这些“刹车”被解除，T细胞就会重新获得攻击力，对肿瘤细胞发起猛烈的攻击。

二、核心观点一：重塑T细胞功能，增强免疫响应抗肿瘤免疫检查点抑制剂的第一个核心作用就是重塑T细胞功能，增强免疫响应。

如前所述，这些药物能够解除T细胞的“刹车”，让T细胞重新获得攻击力。

实体肿瘤外周血细胞免疫功能实验室检测专家共识摘要外周血细胞免疫功能检测在实体肿瘤免疫治疗受益者筛选、免疫相关不良反应监测、肿瘤疗效及预后评估等方面受到临床关注。

为促进临床有效选择和解读实体肿瘤诊疗相关的外周血细胞免疫功能指标，中国医师协会检验医师分会、北京医师协会医学检验专科医师（技师）分会、国家癌症中心、国家肿瘤区域医疗中心、国家医学检验临床医学研究中心（中国医科大学附属第一医院）组织相关领域的学术专家，对外周血细胞免疫功能指标包括T淋巴细胞亚群精细分型、髓源性抑制细胞和细胞因子的临床应用价值进行了充分总结，并撰写了专家共识，同时对外周细胞免疫功能实验室检测指标和方案或方法给出了推荐和参考方向，以期为实体肿瘤患者的精准诊疗提供帮助。

T细胞介导的细胞免疫应答是宿主抗肿瘤免疫最主要的途径，也是肿瘤发生免疫逃逸形成免疫抑制的关键靶点。

肿瘤微环境的局部细胞免疫，以及基于脾脏、淋巴结和血循环的外周细胞免疫的功能状态与肿瘤发生发展和治疗转归密切相关［1］。

基于外周血的细胞免疫功能检测在筛选免疫治疗受益者、监测免疫相关不良反应（immune-related adverse events，irAE）及评估肿瘤疗效和预后方面的作用越来越受到临床关注。

如何正确选择和解读实体肿瘤诊疗相关的外周血细胞免疫功能指标，目前国内外尚无统一规范。

为此，中国医师协会检验医师分会、北京医师协会医学检验专科医师（技师）分会、国家癌症中心、国家肿瘤区域医疗中心、国家医学检验临床医学研究中心组织在肿瘤免疫监测和流式细胞术分析淋巴细胞亚群领域经验丰富的专家，结合国内外进展，撰写实体肿瘤外周血细胞免疫功能实验室检测的专家共识，旨在帮助临床合理选择免疫指标评估外周血细胞免疫功能，以辅助实体肿瘤的精准诊疗。

鉴于细胞免疫功能在实体肿瘤免疫治疗中的重要价值，共识编写工作组关注细胞免疫应答从启动到发挥效应功能的全过程，针对参与细胞免疫应答的效应细胞、辅助细胞、负向免疫调节细胞等多种细胞亚群和免疫分子进行了临床研究证据的整合，筛选出在肿瘤免疫治疗监测、预后评估中具有指导价值的外周血细胞免疫功能实验室指标，并结合临床检验实践归纳为T淋巴细胞亚群精细分型，髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）亚群分析和细胞因子水平检测三大类，并对这些指标的检测方案和临床应用选择作出了推荐。

肿瘤免疫学Tumor immunology肿瘤免疫学：是研究肿瘤抗原的种类和性质、对肿瘤的免疫监视，抗肿瘤免疫应答，肿瘤的免疫逃逸机制，免疫诊断、免疫防治和免疫治疗的科学。

Tumor marker：TM肿瘤标记/肿瘤标志物：是在肿瘤发生发展过程中，由肿瘤细胞释放或异常表达的相关物质，或者宿主对肿瘤细胞反应性释放的一类物质，是肿瘤细胞区分正常细胞的生物学分子特征。

TMB：Tumor mutation burden肿瘤突变负荷：是肿瘤标本中体细胞蛋白编码突变的总数的量度，近年来出现的可以帮助预测不同癌症（黑色素瘤、肺癌和膀胱癌等）对免疫治疗的反应一种定量指标。

Tumor antigen：肿瘤抗原，在正常细胞恶变过程中，出现的新的或异常表达（表达上调）抗原的总称，可被免疫系统识别，诱发抗肿瘤免疫应答。

Cancer testis antigen：CTA肿瘤睾丸抗原，机体睾丸或胎儿卵巢等生殖细胞内存在一类特殊的抗原，由于此类抗原基因在其它组织内未被激活而不表达，可在多种肿瘤组织内表达，且能诱导CTL识别和杀伤，称之为“肿瘤睾丸抗原（CTA）”。

如黑色素瘤B抗原（B melanoma antigen BAGE）、黑色素瘤抗原（melanoma antigen MAGE）和NY-ESO-1等。

Neoantigen：新抗原1：就是癌细胞特有的、正常细胞没有的、能激起人体免疫系统的新生抗原合适的靶抗原，是肿瘤免疫治疗的关键性核心问题。

2：是指肿瘤细胞基因突变产生的或致瘤病毒整合进基因组产生的所特有的抗原，属于肿瘤特异性抗原。

Tumor specific antigen，TSA：肿瘤特特异性抗原，肿瘤细胞特有的而不在正常细胞上表达的新抗原。

（天医2008，7.2.1）Tumor associated antigen，TAA：肿瘤相关性抗原，正常组织细胞低表达，而肿瘤细胞明显高表达的抗原，无严格的肿瘤特异性，如胚胎抗原即属此类。

甲状腺肿瘤患者生化免疫检验中化学发光免疫测定技术的应用发布时间：2023-04-25T12:09:14.475Z 来源：《医师在线》2022年12月24期作者：王黎好[导读]甲状腺肿瘤患者生化免疫检验中化学发光免疫测定技术的应用王黎好（永康市第二人民医院；浙江永康 321307）摘要：目的 分析评价甲状腺肿瘤患者深化免疫检验中化学发光免疫测定技术的应用效果。

方法 本次将我院在2021年1-12月收治的80例疑似甲状腺肿瘤患者作为研究的对象，均进行生化免疫检验，即依次对患者实施化学发光免疫测定法（CLIA）、免疫放射分析法（RIA），进一步对两种检测技术方法的效果。

结果 （1）CLIA测定技术方法检出甲状腺球蛋白水平、甲状腺球蛋白个数均明显高于RIA测定技术方法（P＜0.05）。

（2）在FT3、FT4、TSH三项甲状腺激素指标水平检出水平方面，CLIA测定技术方法均明显高于RIA测定技术方法（P＜0.05）。

（3）以病理学检查结果为“金”标准，CLIA测定技术方法的敏感度、特异度、准确性分别为95.31%、93.75%、95.00%，均分别明显高于RIA测定技术方法的70.31%、62.50%、68.75%，两组数据差异有显著统计学意义（P＜0.05）。

结论 疑似甲状腺肿瘤患者在生化免疫检验中，采取化学发光免疫测定技术的效果显著，敏感度、特异度、准确性均颇高；因此，值得推广及应用。

关键词：甲状腺肿瘤；生化免疫检验；化学发光免疫测定技术；应用效果甲状腺肿瘤，为外科常见的一种疾病，发病初期一般无明显症状，但由于疾病对患者的身心健康影响较大，从患者病情改善，生活质量提高角度考虑，需采取及时有效的诊疗干预方案[1]。

本次将我院在2021年1-12月收治的80例疑似甲状腺肿瘤患者作为研究的对象，主要分析评价生化免疫检验中化学发光免疫测定技术在其中的应用效果，现将研究成果作如下报道。

1.资料和方法1.1一般资料本次纳入研究的80例疑似甲状腺肿瘤患者，纳入时间为我院2021年1-12月，经临床检查显示颈部存在大小不一的包块，知情签署相关诊疗干预同意书，均经医院医学伦理委员会审批通过；此外，排除合并其他严重脏器疾病、严重精神障碍及不配合本次实验者。