生物制药(修正版)
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生物制药(完整版)第一章绪论1、生物技术药物:一般来说,采用DNA重组技术或其他生物技术研制的蛋白质或核酸类药物。
2、生物药物按其功能用途可以分为三类:(1)治疗药物;(2)预防药物;(3)诊断药物。
3、生物技术药物的特性:(1)分子结构复杂;(2)具有种属特异性;(3)治疗针对性强,疗效高;(4)稳定性差;(5)基因稳定性;(6)免疫原性;(7)体内的半衰期短;(8)受体效应;(9)多效性和网络效应;(10)检的特异性4、生物技术制药的特性:高技术;高投入;长周期;高风险;高收益。
第二章基因工程制药1、基因工程制药的药物都是用传统方法很难生产的珍贵稀有的药品,主要是医用活性蛋白和多肽类,包括:(1)免疫性蛋白,各种抗原和单克隆抗体。
(2)细胞因子,如各种干扰素,白细胞介素,集落刺激生长因子,表皮生长因子及凝血因子。
(3)激素,如胰岛素,生长激素,心钠素。
(4)酶类,如尿激酶,链激酶,葡激酶,组织型纤维蛋白溶酶原激活剂及超氧化物歧化酶等。
2、我国科学家经过8年刻苦攻关,成功地研制出世界上第一个采用中国健康人白细胞中克隆的A1B型干扰素基因,组建杂交质粒,传染大肠杆菌使之高效表达的人A1B干扰素。
3、基因工程技术是将所要重组对象的目的基因插入载体,拼接,转入新的宿主细胞,构建成工程菌,实现遗传物质的重新组合,并使目的基因在工程菌内进行复制和表达的技术。
4、基因工程药物制造的主要步骤:获得目的基因—组建重组质粒—构建基因工程菌—培养工程菌—产物分离纯化—除菌过滤—半成品检定—成品检定—包装。
5、简单叙事反转录法克隆基因的主要步骤:mRNA的纯化;CDNA第一链的合成;CDNA第二链的合成;CDNA克隆;将重组体导入宿主细胞;CDNA文库的鉴定;目的CDNA 的分离和鉴定。
6、目前克隆真核基因常用的方法:化学合成和反转录法。
7、基因表达的微生物宿主细胞分为两类:原核生物,目前常用的有大肠杆菌,枯草芽孢杆菌,链霉菌。
国内外生物制药的现状摘要:生物技术药物(biotech drugs)又称为生物药物(biopharmaceu-tics)。
它是以生物信息学、功能抗原学、组合化学等高科技作为依托,融合了医学、生物学、药物学等先进技术,依靠突破分子生物、生物物理、分子遗传学等基础学科而形成的产业。
当今,世界生物制药技术产业正处于投资收获期,得到了迅速发展。
生物技术药品在医药、日化产品、保健食品等领域得到广泛的应用。
特别是在改造传统制药产业发挥重要作用,它在新药物的开发研究和生产过程中广泛的运用,现代生物制药技术成为当今最为重要的技术之一。
关键词:生物制药、产业、技术、市场生物制药是以基因工程为基础的现代生物工程,即利用现代生物技术对DNA 进行切割、连接、改造,生产出传统制药技术难以获得的生物药品。
而现代生物技术是以基因为源头,基因工程和基因组工程为主导技术,与其他高技术相互交叉、渗透的高新技术。
比尔·盖茨预言:下一个首富可能是从事生物技术的投资者。
生物制药可以分为二类:一类是生化药物,主要是运用生物化学方法从生物体中分离.纯化得到的一些生物活性物质,如维生素、酶、核酸、激素等;另一类是生物医药,主要是以微生物、生物组织、人或动物的血液等原料采用物理方法和生物化学工艺制得的生物活性制剂、血液制品、抗血清、抗毒素等。
由于生物药品具有疗效好、副作用小、且可大规模生产、润极高、无环境污染等优点,受到各国政府重视,行业前景十分广阔。
一、生物制药市场概况1、国外生物制药市场国际生物技术药品市场发展迅猛。
2000年全球医药产业市场预计共3000~3250亿美元,其中生物制药市场240~260亿美元,占全球医药市场的8%,而市场占有率仍以EPO促红细胞生成素(erythropoi—etine)为最大,占全球整个生物技术市场28%;其次为胰岛素(insulin)占18%;干扰素(interferon)及集落刺激因子各占15%,人生长激素占11%;纤维蛋白溶酸原活化剂占4%,其它药品类占9%。
《现代生物制药技术》课程标准修改
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江西省医药学校教学文件
类别:课程标准类(普通中专)文件编号:普专KC0001
药学类专业
《现代生物制药技术》
课程标准
起草人袁建华日期 2011 年 8 月 31 日审核人日期年月日批准人日期年月日
实施日期年月日
江西省医药学校《现代生物制药技术》课程标准
编写人:袁建华
1、课程设计目标
通过《现代生物制药技术》课程,使学生掌握现代生物制药技术基础理论知识和实践操作,培养学生良好的实践动手能力和健康心理品质,树立生物制药无菌意识,掌握一定的生物制药操作技能。
2、课程内容要求
课程设计进程与安排表。
生物技术制药试题1. 生物技术制药:生物技术制药是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果,从生物体、生物组织、细胞、体液等,综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法进行药物制造的技术。
2. 基因表达:基因表达(gene expression)是指细胞在生命过程中,把储存在DNA顺序中遗传信息经过转录和翻译,转变成具有生物活性的蛋白质分子.生物体内的各种功能蛋白质和酶都是同相应的结构基因编码的。
3. 质粒的分裂不稳定:通常将质粒不稳定性分为两类:一类是结构不稳定性,也就是质粒由于碱基突变、缺失、插入等引起的遗传信息变化;另一类是分离不稳定性,指在细胞分裂过程中质粒不能分配到子代细胞中,从而使部分子代细胞不带质粒(即P-细胞)。
在连续和分批培养过程中均能观察到此两类现象发生。
一般情况下具有质粒的细胞(即P+细胞)需要合成较多的DNA、RNA和蛋白质,因此其比生长速率低于P-细胞,从而P-细胞一旦形成能较快速地生长繁殖并占据培养物中的大多数。
4. 补料分批培养:发酵培养基发酵培养基是供菌种生长、繁殖和合成产物之用。
它既要使种子接种后能迅速生长,达到一定的菌丝浓度,又要使长好的菌体能迅速合成需产物。
因此,发酵培养基的组成除有菌体生长所必需的元素和化合物外,还要有产物所需的特定元素、前体和促进剂等。
但若因生长和生物合成产物需要的总的碳源、氮源、磷源等的浓度太高,或生长和合成两阶段各需的最佳条件要求不同时,则可考虑培养基用分批补料来加以满足。
5. 人-鼠嵌合抗体:嵌合抗体( chimeric atibody )是最早制备成功的基因工程抗体。
它是由鼠源性抗体的 V 区基因与人抗体的 C 区基因拼接为嵌合基因,然后插入载体,转染骨髓瘤组织表达的抗体分子。
因其减少了鼠源成分,从而降低了鼠源性抗体引起的不良反应,并有助于提高疗效。
6. 悬浮培养:非贴壁依赖性细胞的一种培养方式。
生物制药定义全文共四篇示例,供读者参考第一篇示例:生物制药是利用生物技术和生物工程技术生产用于预防、治疗和诊断疾病的药物的过程。
与传统的化学合成药物相比,生物制药具有更高的生物相容性和更精准的靶向作用,可以更有效地治疗疾病。
生物制药的主要特点是利用生物体生产药物。
通常情况下,生物制药的生产过程包括以下几个步骤:通过基因工程技术将药物基因导入到一种生物体中,例如细菌、真菌、植物或哺乳动物细胞。
随后,通过培养和发酵,使这些生物体产生目标物质。
通过提取、纯化和加工等过程,将目标物质提取出来,制成最终的药物产品。
生物制药在医药领域的应用非常广泛。
目前,生物制药已经成为治疗很多疾病的主要手段,如癌症、糖尿病、风湿病、炎症性肠病等。
在癌症治疗中,生物制药一直被认为是最领先的治疗方法之一。
单抗药物是一类广泛应用于癌症治疗的生物制药,通过靶向特定的癌细胞表面受体或抗原,实现更精准的治疗效果,降低对健康细胞的损害。
生物制药的发展不仅推动了医药技术的进步,也为患者提供了更好的治疗选择。
与传统的化学合成药物相比,生物制药具有更低的毒副作用和更好的疗效,特别适用于治疗一些难治性疾病。
生物制药的研发周期较长、成本较高,也使得这些药物具有更高的市场附加值和竞争优势。
生物制药也面临一些挑战。
生物制药的生产过程相对复杂,需要高度精准的控制和监测,以确保产品的质量和安全性。
生物制药的价格较高,也是限制其普及和应用的因素之一。
加强生物制药的研发和生产技术,降低生产成本,提高产品质量,是未来生物制药发展的重点。
第二篇示例:生物制药是指利用生物技术和生物工程技术生产药品的过程,即利用生物学的原理和方法,通过对生物大分子(如蛋白质、抗体等)的研究和利用,生产制造出具有治疗作用的药品。
生物制药是传统药物制造的一种新型方式,具有精准、高效、安全的特点,被认为是未来医药产业的重要发展方向之一。
生物制药的起源可追溯至20世纪50年代,当时科学家们开始利用细菌和真菌等微生物来生产抗生素。
13442309《生物制药学》课程教学大纲二、课程简介本课程为生物技术专业的专业限选课。
主要内容包括生化制药工艺、生物制品制造与相关的生物医药药品的生产工艺,主要讨论各类生物药物的来源、结构、性质、制造原理、工艺过程、生产技术操作和质量控制,是一门理论与实践紧密结合的综合性制药工艺学。
从事各种生物药物的研究、生产和制剂的综合性应用技术科学,是一门崭新的综合性科学。
三、课程性质本课程为生物技术专业的专业限选课。
生物化学、分子生物学和生物工程技术的快速发展、生物制药工业已成为制药工业的一个新门类。
生物技术的日新月异、生物医药产品层出不穷。
生化制药、微生物制药和生物技术制药已有很大的扩充、发展与融合。
生物技术产业(BT)与信息产业(IT)、新材料(NT)一起被称为21世纪三大朝阳产业,而生物制药是生物技术产业中发展最快的领域,受到世界各国的高度重视。
本课程包括三大部分:生物制药工艺基础、生物分离工程技术和重要生物药物制造工艺。
四、课程教学总体目标通过各个教学环节,使学生了解生物药物的来源及其原料药物生产的重要途径和工艺过程,掌握生物药物的一般提取、分离纯化原理与方法,了解主要生物药物的结构、性质、用途和生产方法、生产工艺原理与过程。
通过本课程的学习,学生应具备生物药物研究、生产、开发的基本知识、基本理论与基本技能,具有应用现代生物技术研究、开发生物药物的初步能力。
五、理论教学内容及要求第一章生物药物概述【教学目标】(1)了解:生物制药工业的历史、现状和发展前景;(2)理解:生物制药产业在生物技术产业的地位、重要性;(3)掌握:生物药物的概念、特点和研究范围。
【学时分配】2学时【授课方式】讲授2学时【授课内容】第一节生物药物与生物制药工艺学一、生物药物及相关概念二、生物制药工业的历史与现状三、生物制药工艺学的性质与任务第二节生物药物的特性、分类与用途一、生物药物的特性二、生物药物的分类三、生物药物的用途【教学重点和难点】(1)重点:生物药物的概念、特点和研究范围(2)难点:【授课方法与手段】(1)教学方法:讲授法,兼有提问、设问启发。
第一章概述一、药物、药品的概念药物:用于预防、治疗或诊断疾病或调节机体生理功能、促进机体康复保健的物质。
药品:直接用于临床的药物产品,是特殊商品。
二、中国三大药源:中药、化学药、生药三、生物药物的概念是以生物体、生物组织或其成份为原料(包括组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢、排泄物)综合应用生物学、物理化学与现代药学的原理与方法加工制成的药物。
四、生物药物的分类1、天然生化药物:氨基酸类药物(谷氨酸、胱氨酸)、多肽和蛋白质类药物(催产素、胰岛素)、酶和辅酶类药物(胃蛋白酶、胰蛋白酶、SOD、)、核酸类药物(DNA、RNA、阿糖腺苷)、多糖类药物(肝素、透明质酸)、脂类药物(卵磷脂、胆固醇、血红素)2、微生物药物:抗生素(青霉素、红霉素、土霉素)、酶抑制剂(β-内酰胺酶抑制剂)、免疫调节剂(环孢菌素A)3、基因工程药物:重组多肽与蛋白质类激素(重组人胰岛素、重组人生长素)、重组溶栓类药物(重组水蛭素)、细胞因子类(干扰素、白介素)4、基因药物:如重组疫苗、DNA片段、核酶5、生物制品:预防制品(乙肝疫苗、卡介苗、白喉类毒素)五、生物制药工艺学的任务1.生物药物的来源及其原料药物生产的主要途径和工艺过程;2.生物药物的一般提取、分离、纯化、制造原理和生产方法;3.各类生物药物的结构、性质、用途及其工艺和质量控制。
六、生物药物的特点及要求特点:1.在化学构成上十分接近于体内的正常生理物质,容易为机体吸收利用;2.在药理上具有更高的生化机制合理性和特异治疗有效性;3.在医疗上具有药理活性高、针对性强、毒性低、副作用小、疗效可靠;4.化学与生物学性质不稳定,对各种理化因素敏感,生物活性易受影响。
5、生物药物的有效成分在生物材料中浓度都很低,杂质的含量相对比较高。
6、生物药物常常是一些生物大分子,不仅分子量大,组成、结构复杂,而且具有严格的空间构象,以维持其特定的生理功能。
要求:1.必须有严格的制造管理要求(GMP)质量管理要求;2.对制品的有效期、贮存条件、使用方法必须做出明确规定;3.对有效成分应拟定其生物活性检测方法;4.对制品的均一性、有效性、安全性和稳定性等都有严格要求。
第二章工艺基础一、生物活性物质存在的特点1.生物活性物质在生物体材料中含量较低、杂质含量很高。
2.生物材料中的生化组成数量大,种类多,目的物与杂质的理化性质接近,分离纯化困难二、组织与细胞的破碎方法1.物理方法:磨切法、压力法、震荡法、冻融法2.化学法:用稀酸、稀碱、浓盐、有机溶剂、表面活性剂处理细胞。
3.生物法:组织自溶溶法:利用组织中自身酶的作用改变,破坏细胞结构,释放出目的物的方法。
酶解法:用外来酶处理生物材料三、提取概念提取:利用制备目的物的溶解特性,将目的物与细胞的固形成分或其他结合成分分离,使其由固相转入液相或从细胞内的生理状态转入特定溶液环境的过程。
提取分固-液提取(浸渍和浸煮)和液-液提取(萃取)。
四、活性物质的保护措施1. 采用缓冲系统2. 添加保护剂3. 抑制水解酶的作用4. 其他避免紫外光、强烈搅拌、过酸、过碱或高温五、生物制药中分离、制备方法的特点1.生物材料组成复杂;2.含量极微:3.活性成分离开生物体后,易变性,破坏;4.分离几乎都在溶液中进行;5.分离多采用温和的“多阶式”方式进行,即“逐级分离”。
操作时间长,手续繁琐。
生物产品最后均一性的评估,要采用多种方法。
第三章氨基酸药物一、氨基酸概念羧酸分子中一个或一个以上氢原子被氨基取代后生成的化合物称为氨基酸。
二、氨基酸类药物的制备方法及其比较制备方法:1.水解法2.发酵法3.酶转化法4.化学合成法比较:三、氨基酸输液的组成与要求1. 所有氨基酸均为L-型。
2. 必须含有8种必需氨基酸和两种半必需氨基酸。
3. 必需氨基酸和非必需氨基酸应按一定比例。
4. 有些氨基酸输液还需要加入山梨醇、木糖醇、维生素、无机离子等,以补充能量,提高营养价值和氨基酸利用率四、L-胱氨酸水解工艺路线五、L-赖氨酸发酵工艺路线及其控制要点要点:首先,必须防止产生菌在发酵培养中的回复突变。
其次要控制好通气、pH、温度等发酵条件。
糖浓度在5-7%左右,如超过12%,赖氨酸生成显著受到影响;pH控制在4.5-7.5,以氨水调节;氧的控制也很重要,供氧不足,细胞膜构造引起变化,磷脂含量增加,赖氨酸排出能力降低;温度控制在30℃。
六、L-脯氨酸合成工艺路线第四章多肽与蛋白质类药物一、蛋白质提纯的一般方法1.根据蛋白质等电点的不同来纯化蛋白质。
2.根据蛋白质分子形状和大小不同来纯化蛋白质。
3.根据溶解度的不同来纯化蛋白质。
4.根据电离性质的不同来纯化蛋白质。
5.根据蛋白质功能专一性的不同来纯化蛋白质。
6.根据蛋白质疏水基团与相应的载体基团结合来纯化蛋白质。
7.根据蛋白质在溶剂系统中分配的不同来纯化蛋白质8.根据蛋白质受物理、化学等作用因素的影响来纯化蛋白质。
9.根据蛋白质的选择性吸附性质来纯化蛋白质。
10.根据酶对蛋白质的作用来纯化蛋白质。
二、多肽类药物的分类1.多肽激素如甲状旁腺激素(PTH),降钙素(CT),胰高血糖素2.多肽类细胞生长调节因子表皮生长因子(EGF)、转移因子(TF)、心钠素(ANP)等。
3.含有多肽成分的其他生化药物骨宁、血活素等。
三、胸腺素及胸腺肽生产工艺路线胸腺素:胸腺肽:四、蛋白类药物的分类1.蛋白质激素(1)垂体蛋白质激素(2)促性腺激素(3)胰岛素及其他蛋白质激素2.血浆蛋白质如白蛋白,免疫丙种球蛋白。
3.蛋白质类细胞生长调节因子干扰素α、β、γ,FL 4.粘蛋白如胃膜素等。
5.胶原蛋白如明胶,阿胶。
6.碱性蛋白质硫酸鱼精蛋白,存在于鱼类成熟的精子中,强碱性。
7.蛋白酶抑制剂如胰蛋白酶抑制剂,亦称抑肽酶。
8.植物凝集素 PHA、ConA。
五、胰岛素提取工艺路线及其工艺要点控制(1)胰脏质量是胰岛素生产中的关键。
采摘胰脏要注意保持腺体组织的完整,避免摘断,要立即深冻。
胰尾部分含胰岛素含量较高。
并贮存不宜过久(2)第一次提取用86%乙醇,与胰糜混合后,其最终百分浓度为70%左右,不仅能完全溶解胰岛素,而且能抑制蛋白水解酶的活力。
(3)草酸是弱酸,较温和,控制pH在2.5,不仅胰岛素较稳定,还能抑制蛋白水解酶的活力。
(4)提取温度控制在10-15℃,因为温度偏高会增强酶对胰岛素的破坏作用,会使油脂含量增加,影响分离工序。
(5)碱化时pH控制在8.2-8.4,pH低了除碱性蛋白不完全,且不易过滤,但在碱性条件下,胰岛素不稳定,其蛋白分解酶活力增加,因此pH不应过高,操作应尽快进行。
(6)浓缩能直接影响胰岛素的收率,采用离心薄膜浓缩,能缩短受热时间,避免效价损失。
(7)浓缩除去乙醇后,油脂与水呈乳浊液,采取速热速冷,先热后冷,可将乳浊液破坏分成两相,分离油脂,也可除去部分杂蛋白。
(8)在常规的结晶胰岛素中,尚含有一些杂蛋白抗原成分,如胰岛素原,胰高血糖素等。
美英药典主要控制两个指标,即分子量大于胰岛素的蛋白质和胰岛素原,(胰岛素原等大分子杂质使病人使用后出现付作用,产生抗体引起皮下脂肪萎缩)。
第五章酶类药物一、选用酶类药物原料应注意事项(1)不同酶的用料选择(2)注意不同生长发育情况及营养状况(3)从原料来源是否丰富考虑;(4)从简化提纯步骤着手(5)如用动物组织作原料,则此动物宰杀后应立即取材。
二、影响酶产生的一些因素(1)温度一般发酵温度比种子培养时略高些,这样对产酶有利。
(2)pH 可用糖或淀粉调节,pH低则可用氨来调节。
(3)通气(供氧)临界氧浓度。
氧必须是溶解于培养基中的氧。
(4)搅拌增加液体湍流速度,减少气泡周围液膜厚度。
有利于促进细胞的新陈代谢。
(5)泡沫和消沫剂由于培养基中蛋白质分子排在气泡表面形成一层吸附膜,聚集成泡沫层之故。
(6)添加诱导剂和抑制剂诱导酶诱导酶的合成,诱导酶是该酶作用底物或者是其类似物。
抑制剂促进酶的形成。
加入适量表面活性剂。
三、酶类药物动物材料的预处理方法1、机械处理实验室常用的是玻璃匀浆器和组织捣碎器。
2、反复冻融冷到-10℃左右,再缓慢溶解至室温,如此反复多次。
3、丙酮粉将组织糜或匀浆悬浮于0.0lmol/L,pH6.5的磷酸缓冲液中,在0℃下一边搅拌,一边徐徐倒入10倍体积的-15℃无水丙酮内,10分钟后,离心过滤取其沉淀物,反复用冷丙酮洗几次,真空干燥即得丙酮粉。
丙酮粉在低温下可保存数年。
四、酶类药物的提取方法1、水溶液法:常用稀盐溶液或缓冲液提取。
一般在低温下操作。
在酸性条件下稳定的酶要在酸性条件下提取。
一般来说,碱性蛋白酶用酸性溶液提取,酸性蛋白酶用碱性溶液提取。
盐浓度一般以等渗为好,相当于0.15mol/L NaCl的离子强度是最适宜于酶的提取。
2、有机溶剂法:某些结合酶如微粒体和线粒体膜的酶,由于和脂质牢固结合,为此必须除去结合的脂质,且不能使酶变性,最常用的有机溶剂是丁醇。
3、表面活性剂法:表面活性剂能与蛋白质结含而分散在溶液中,故可用于提取结合酶。
五、酶类药物的分类(一)促进消化酶类(二)消炎酶类(三)与纤维蛋白溶解作用有关的酶类(四)抗肿瘤的酶(五)其它药用酶六、酶类药物的要求1、在生理pH下,具有较高活性和稳定性。
2、对其作用的底物具有较高的亲和力。
3、在血清中的半衰期较长。
4、纯度高,尤其是对注射用的酶类药物纯度要求更高。
5、免疫原性质较低或无免疫原性。
6、有些酶需要辅酶或ATP和金属离子,才能进行酶反应。
七、胰蛋白酶生产工艺路线八、L-天门冬酰胺酶发酵生产工艺路线及其控制要点第六章核酸类药物一、核酸类药物的分类具有天然结构的核酸类物、自然结构核酸类物质的类似物和聚合物二、核酸类药物的生产方法1、直接提取法从生物材料中直接提取。
2、水解法从相应的生物材料中水解而得。
(1)酶水解法(2)碱水解法(3)酸水解法3、化学合成法4、酶合成法5、发酵法三、啤酒酵母提取RNA工艺路线及工艺控制四、工业用DNA的提取五、发酵法生产肌苷酸的工艺及其工艺控制要点工艺要点:1、菌株选育:变异芽孢杆菌2、一级种子培养葡萄糖2%,蛋白胨1%,酵母浸膏1%,玉米浆0.5%尿素0.5%,氯化钠0.25%;pH值7温度:32度左右,转速100r/min,18h3、二级种子培养(50L发酵罐,定容25L)培养基:一级种子培养基接种量:3%温度:32度左右,转速320r/min,12~15h通风量:1:0.25V/(V.min)菌体浓度:OD650nm=0.784、发酵(50L发酵罐,定容35L)培养基:淀粉水解糖10%,干酵母水解液1.5%,豆饼水解液0.5%,硫酸镁0.1%,氯化钾0.2%,磷酸氢二钠0.5%,尿素0.4%,硫酸铵1.5%,消泡剂0.5mL/L,pH7接种量:0.9%温度:32度左右,转速320r/min,93h通风量:1:0. 5V/(V.min)5、提取精制第七章糖类药物一、糖类药物的分类单糖:葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖、维生素C等低聚糖:蔗糖、麦芽糖、乳糖、乳果糖多糖:香菇多糖、肝素等糖的衍生物:6-磷酸葡萄糖、1,6-二磷酸葡萄糖、磷酸肌醇二、糖类药物的功能(低聚糖、多糖)(一)低聚糖的功能:1、低热值、能防肥胖;2、抑制腐败菌生长繁殖;3、促进肠道中有益菌群双岐杆菌的增殖;4、抗肿瘤等。