氨基酸及氨基酸类药物

第二章氨基酸类药物第二节氨基酸的生产方法掌握直接发酵生产氨基酸的操作要点；通过赖氨酸发酵生产的工艺过程，熟悉赖氨酸的发酵生产和产品的分离纯化工艺过程教学基本内容：2.2 直接发酵法2.2.1 直接发酵法的原理工业上，发酵实质上是利用微生物细胞中酶的作用，将培养基中有机物转化为细胞或其它有机物的过程。

初生氨基酸：微生物通过固氮作用、硝酸还原及自外界吸收氨使酮酸氨基化成相应的氨基酸，或微生物通过转氨酶作用，将一种氨基酸的氨基转移到另一种酮酸上，生成的新氨基酸也称为初生氨基酸。

次生氨基酸：在微生物作用下，以初生氨基酸为前体转化成的其它氨基酸。

大多数氨基酸均可通过以初生氨基酸为原料的微生物转化作用而产生。

有些氨基酸可以以有机化合物和氨盐为前体，在相应酶作用下而产生。

发酵法中氨基酸的碳链主要来自糖代谢中间产物，如草酰乙酸、α-酮戊二酸、赤藓糖-4-磷酸、磷酸烯醇丙酮酸、丙酮酸、3-磷酸甘油酸及分枝酸等。

2.2.2 直接发酵法分类按照生产菌株的特性，直接发酵法可分为5类：1. 使用野生型菌株直接由糖和铵盐发酵生产氨基酸，如谷氨酸、丙氨酸和缬氨酸的发酵生产；2. 使用营养缺陷型突变株直接由糖和铵盐发酵生产氨基酸，如赖氨酸（高丝氨酸缺陷）、亮氨酸（苯丙氨酸缺陷）等；3. 由氨基酸结构类似物抗性突变株生产氨基酸，如赖氨酸（S-（2-氨基乙酸）-L-半胱氨酸（AEC）等；4. 使用营养缺陷型兼抗性突变株生产氨基酸，如高丝氨酸（蛋氨酸、赖氨酸缺陷，α-氨基-β-羟基戊酸AHV抗性）等；5. 以氨基酸的中间产物为原料，用微生物将其转化为相应的氨基酸，这一方法主要用于很难避开其反馈调节机制，而难以用直接发酵法生产的氨基酸。

如现已成功地用邻氨基苯甲酸作为前体物生产L-色氨酸，用甘氨酸作为前体工业化生产L-丝氨酸。

发酵法生产氨基酸的基本过程包括培养基配制与灭菌处理，菌种诱变与选育，菌种培养、灭菌及接种发酵，产品提取及分离纯化等步骤。

生化药物的概述一、生化药物的定义：生化药物一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。

二、生化药物的种类：1、氨基酸类药物（1）单氨基酸白氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、异白氨酸、丝氨酸、色氨酸、丙氨酸、赖氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、门冬氨酸、精氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、胱氨酸、酪氨酸、谷氨酸。

（2）氨基酸衍生物N-乙酰-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、S-氨基甲酰半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、谷胺酰胺、S-羟色氨酸、二羟基苯丙氨酸。

（3）复合氨基酸注射液有3S、6S、9S、11S、13S、14S、15S、17S、18S 复合氨基酸注射液。

S代表氨基酸的种类。

2、多肽类药物（1）垂体多肽促肾上腺皮质激素（39肽）、促胃液素（5肽）、加压素（9肽）、催产素（9肽）、α-促黑素（13肽）、-促黑素（18肽）、人-促黑素（22肽）。

（2）消化道多肽促胰液素（胰泌素，27肽）、胃泌素（14肽，17肽和34肽三种）、胆囊收缩素（33肽和39肽、另外还有4肽和8肽）、抑胃肽（43肽）、血管活性肠肽（28肽）、胰多肽（36肽）、神经降压肽（13肽）、蛙皮肽（10肽和14肽）。

（3）下丘脑多肽促甲状腺素释放激素（3肽）、促性腺激素释放激素（10肽）、生长激素抑制激素（14肽和28肽）、生长激素释放激素（10肽）、促黑细胞激素抑制激素（3肽和5肽）。

（4）脑多肽由人及动物脑和脑脊液中分离出来的多肽、蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽（均为5肽），由猪或牛垂体、下丘脑、十二指肠得到系列与脑啡肽相关的多肽，有新啡肽（25肽），-内啡肽（31肽），脑活素（由二个肽以上组成的复合物）等。

（5）激肽类血管紧张肽I（10肽）II（8肽）、III（7肽）等活性肽。

（6）其它肽类谷脱甘肽（3肽）、降钙素（32肽）、睡眠肽（9肽）、松果肽（3肽）、素高捷疗（分子量为3000的肽为主成分，亦称血活素），胸腺素（肽）有：a1胸腺素（28肽）、胸腺生长肽2（49肽）、循环胸腺因子（9肽）、胸腺体液因子（31肽）。

20种氨基酸的分类氨基酸是构成蛋白质的基本单元，共有20种不同的氨基酸。

这些氨基酸可以根据它们的化学性质和功能分为不同的类别。

下面将对这20种氨基酸进行分类介绍。

1. 碱性氨基酸碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。

它们的特点是在水溶液中呈现出碱性，可以与酸性氨基酸中的羧基结合形成盐桥，从而稳定蛋白质的结构。

2. 酸性氨基酸酸性氨基酸包括天冬酰胺酸和谷氨酸。

它们的特点是在水溶液中呈现出酸性，可以与碱性氨基酸中的氨基结合形成盐桥，从而稳定蛋白质的结构。

3. 疏水氨基酸疏水氨基酸包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸和脯氨酸。

它们的特点是在水溶液中不溶，通常位于蛋白质的内部，与其他疏水氨基酸相互作用，形成蛋白质的核心结构。

4. 极性氨基酸极性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨氨酸、组氨酸和赖氨酸。

它们的特点是在水溶液中呈现出极性，可以与其他极性氨基酸或水分子相互作用，形成蛋白质的表面结构。

5. 硫氧化氨基酸硫氧化氨基酸只有一种，即半胱氨酸。

它的特点是含有硫原子，可以与其他半胱氨酸形成二硫键，从而稳定蛋白质的结构。

6. 芳香氨基酸芳香氨基酸包括酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。

它们的特点是含有芳香环结构，可以与其他芳香氨基酸或其他分子相互作用，形成蛋白质的结构。

7. 硫代氨基酸硫代氨基酸只有一种，即甲硫氨酸。

它的特点是含有硫原子和氨基，可以与其他硫代氨基酸或其他分子相互作用，形成蛋白质的结构。

8. 稀有氨基酸稀有氨基酸包括脯氨酸、异亮氨酸和甲硫异亮氨酸。

它们的特点是在自然界中很少出现，通常只存在于某些特殊的蛋白质中。

9. 磷酸化氨基酸磷酸化氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。

它们的特点是可以被磷酸化修饰，从而影响蛋白质的功能和结构。

10. 糖基化氨基酸糖基化氨基酸包括赖氨酸和赖氨酸酰胺。

它们的特点是可以被糖基化修饰，从而影响蛋白质的功能和结构。

11. 氨基酸前体氨基酸前体包括色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。

氨基酸及其衍生物在医药中的应用生物技术092班 叶鑫业 09266225氨基酸类药物得基本概念（一）氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系必需氨基酸—人和哺乳动物自身不能合成，需要由食物供应，称为必需氨基酸。

赖氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，苏氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸等8种。

（二）治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物谷氨酸及其盐酸盐，谷氨酰胺，乙酰谷酰胺铝，甘氨酸及其铝盐，硫酸甘氨酸铁，维生素U 及组氨酸盐酸盐等。

（三）治疗肝病的氨基酸及其衍生物精氨酸盐酸盐，磷葡精氨酸，鸟天氨酸，谷氨酸钠，蛋氨酸，乙酰蛋氨酸，瓜氨酸，赖氨酸盐酸盐，及天冬氨酸等。

（四）治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物谷氨酸钙盐及镁盐，氢溴酸谷氨酸，色氨酸，5－羟色氨酸、左旋多巴等。

（五）用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物偶氮丝氨酸，氯苯丙氨酸，磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。

（六）其它氨基酸类药物的临床应用氨基酸类药物的生产方法一、水解法（一）基本原理1.蛋白质水解方法酸水解法、碱水解法、酶水解法2.氨基酸分离方法溶解度法、特殊试剂沉淀法、吸附法、离子交换法3.氨基酸精制方法结晶，重结晶（二）水解法过程L －胱氨酸的制备二、发酵法L －异亮氨酸的制备3）除菌体，酸化发酵结束后，发酵液加热至100℃并维持10min ，冷却过滤，滤液加工业硫酸和草酸至pH3.5，过滤除沉淀。

4）离子交换、吸附分离上述滤液每分钟以树脂量1.5％的流速进H ＋型732离子交换柱（φ40 ×100cm), 以100L 去离子水洗柱，再以60℃,0.5mol/L 氨水按3L/min 的流速进行洗脱。

分部收集洗脱液。

5）浓缩赶氨6）脱色、浓缩、中和7）精制，烘干R C H NH 2COOH R C H COO-CH 3+三、酶法转化天冬氨酸和丙氨酸的制备工艺过程1）菌种培养大肠杆菌（E. coli）AS 1.881 的培养斜面培养基为普通肉汁培养基摇瓶培养基成分（％）：玉米浆7.5，反丁烯二酸2.0，硫酸镁（7水）0.02，氨水调pH6.0，煮沸后过滤，500ml三角烧瓶中装液量50-100ml。