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缓释与控释制剂的制备

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缓释与控释制剂知识点梳理.

缓释与控释制剂知识点梳理.

第十二章缓释与控释制剂★一、定义:1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick's第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用（Erosion）：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用（Osmosis）：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

第8章 缓、控释制剂

第8章 缓、控释制剂

（一）设计口服缓释、控释制剂应考虑的因素
1．药物的理化性质 (1) pKa、解离度和水溶性 对于弱酸或弱碱性药物，由于非解离型药物容易通 过脂质生物膜，因此了解药物的pKa和吸收的关系 很重要。一般而言，水溶性较大的药物较适合．溶 解度小于0.1mg／ml的药物制成缓、控释系统时， 常需要同时考虑增加溶出及生物利用度问题。溶解 度与胃肠道生理pH关系密切的药物很难控制释药 速率，通常不易制成良好的缓、控释制剂。
(3)体内稳定性 药物在胃肠道的稳定性对设计口服缓、控释制剂 十分重要。某些药物因胃肠液的pH变化或酶的作 用而不稳定，活性降低或活性丧失。在胃酸环境 中不稳定的药物可采用保护手段，将药物设计成 定位释药系统，使药物在小肠释放，避开胃酸环 境，对于在小肠生理环境下不稳定或经肠壁代谢 的药物，不适于设计成缓、控释制剂和定位释药 系统，应考虑改变给药途径。 此外，适于制成缓、控释系统的药物大多数 为固体药物。与其他剂型相似，设计缓控释系统 也应考虑药物的晶型、粒度、溶解速率对释药特 性的影响。
三、常用口服缓、控释制剂类型
骨架型：亲水凝胶(胃内滞留)型，溶蚀型，不溶 型，粘附片，漂浮片； 缓释控释颗粒（或小丸或微囊）压制片 膜控型：包衣片（肠衣、微孔膜等），膜控释小 丸等 缓控释胶囊（小丸、颗粒、小片等） 渗透泵型控释制剂； 液体缓释制剂（离子交换树脂、乳剂、混悬剂 等）； 迟释制剂（肠溶、结肠定位、脉冲给药）
利用渗透压原理可制成口服渗透泵片和渗透植入剂，它们均能 在体内均匀恒速地释放药物。 现以单室泵型口服渗透泵片为例说明其原理和构造：其结构为 一中等水溶性药物及具高渗透压的渗透促进剂或其他辅料压制 成固体片芯，外包控速半渗透膜，然后用激光在片芯包衣膜上 开一个或一个以上的释药小孔，口服后胃肠道的水分通过半透 膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，加之具高渗透 压辅料的溶解，故膜内的溶液为高渗溶液，渗透压可达4053— 5066kPa，而体内渗透压仅为760 kPa。由于膜内外存在大的渗 透压差，药物溶液则通过释药小孔持续泵出，其流出量与渗透 进入膜内的水量相等．直到片芯的药物溶尽。

缓释与控释制剂

缓释与控释制剂

式中 , dM/dt为溶出或释放速度，k为膜的穿透常数， 为渗透压差，A 为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的 、k、A、 L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。
渗透压原理原理：利用渗透压原理制备 的控释制剂，能恒速释放药物
释药孔
半透膜
渗透活性物质（药室）
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是 骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
四. 利用渗透作用(Osmosis)
利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗 透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用 水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。 在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯， 使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液 由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。 渗透压释药原理可进一步用下式说明：
溶解度小、吸收无规则或吸收差，或吸收 易受影响的药物
第二节 缓释、控释原理的方法
一、溶出原理
Noyes-Whitney方程
降低S
溶出饱和层 Cs
dC SD (Cs C ) dt Vh 降低Cs
药 物 粒 子
dC/dt:溶出速度 D：扩散系数 S：表面积 V：溶出介质体积 溶出介质 h：扩散层厚度 Cs：药物饱和溶液浓度 C C：时间t时药物浓度
Eudragit L-100 Eudragit S-100 Eudragit E 30D Eudragit E100

缓释制剂、控释制剂(教案)

缓释制剂、控释制剂(教案)

缓释与控释制剂教案第十三章缓释与控释制剂第一节概述[目的要求]1. 掌握缓释、控释制剂的概念、特点。

2. 熟悉缓释和控释制剂的处方设计。

3.了解缓释和控释制剂的分类。

[讲授重点]1.缓释、控释制剂的概念、特点。

[讲授难点]1. 缓释和控释制剂的特点。

教学过程内容讲解：一、缓释、控释制剂的定义【五分钟】1、缓释制剂：【重点★】系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

释药速度符合一级速度过程。

2、控释制剂：【重点★】系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。

释药速度符合零级速度过程。

二、缓释、控释制剂特点【三分钟】1、优点：释药徐缓、可减少用药的总剂量、减少服药次数、减少药物毒副作用、总体费用降低、某些可以按要求定时或定位释放药物。

2、缺点：调节灵活性差、药物突释和跳跃释放、工艺复杂设备费用昂贵。

三、缓释、控释制剂的处方设计1、药物的选择2、药物剂量的设计3、安全性四、缓释、控释制剂的分类【一分钟】速度控制型给药系统、方向控制型给药系统、时间控制型给药系统、应答式给药系统第二节缓释、控释制剂的设计与制备[目的要求]1.掌握骨架型制剂的定义；熟悉其类型；2.了解不溶性骨架片、溶蚀性骨架片的制备方法；熟悉各类的概念；3.了解膜控型缓释、控释制剂的制备方法；4.熟悉渗透泵片的类型、释药原理、处方组成、影响释药的因素；[讲授重点]1.骨架型制剂的定义及释药原理2. 透泵片的定义、组成、释药原理。

[讲授难点]1. 渗透泵片的释药原理。

教学过程内容讲解：一、骨架型缓释、控释制剂【重点★】【五分钟】（一）不溶性骨架片（二）蜡质骨架片（三）亲水凝胶骨架片二．膜控型缓释、控释制剂【五分钟】(一)包衣膜处方组成(二)膜控型缓释、控释制剂的释药机制(三)膜控型缓释、控释制剂的种类常见的膜控型缓释、控释制剂主要有微孔膜包衣片、膜控释小片、膜控释小丸、肠溶膜控释片等。

缓、控释制剂

缓、控释制剂
通过减少药物的溶解度，增大药物粒径， 以降低溶出速度达到长效。 利用溶出原理达到缓控释作用的方法：

1、制成溶解度小的盐或酯 2、与高分子化合物生成难溶性盐 3、控制粒子大小
24
(二)控制扩散速度

通过包衣膜扩散（贮库型）： 含水性孔道的包衣膜
1.水不溶性包衣膜 2.含水性孔道的包衣膜
dM/dt=ADΔ C/L
胃内漂浮型给药系统
是指口服后可维持自身密度小于胃内容物 密度，从而在胃中呈漂浮状态的制剂。 骨架材料：亲水凝胶（HPMC、MC、HPC、 HEC、CMC、PVP、PVA） 助漂成分：疏水的、密度小的物质（酯类 、蜡类、脂肪酸、脂肪醇类）
胃内漂浮型给药系统
单层胃漂浮片：溶解性较好的药物；
药物释放主要是一级速度过程

7
第一节
概述
控释制剂
(controlled-release preparations)

系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放药物，其与相应的普通制剂相比，给药频 率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓
释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制
剂。
茶碱、乳糖、 HPMC 粉碎过筛
软材 乳钵中混合
缓释片 整粒 加润滑剂
60~70℃ 干燥 干颗粒
54
例：对乙酰氨基酚缓释片
乙酰氨基酚 82kg 硬脂酸 12.4kg 10%的乙基纤维素乙醇溶液 25kg 硬脂酸镁 适量 取对乙酰氨基酚82kg，在搅拌下加入 12.4kg硬脂酸，加热至50～60℃熔融，加 入10%的乙基纤维素乙醇溶液25kg，搅拌 10～15min使成团块，制粒，35～40℃干 燥，整粒，加入硬脂酸镁混合压片。

药剂学笔记：缓释、控释制剂

药剂学笔记：缓释、控释制剂

缓释制剂：指有药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效的⽬的的制剂。

⼀级 控释制剂：指药物能在设定的时间内⾃动以设定速度释放，使⾎药浓度长时间恒定地维持在有效浓度范围内的制剂。

包括控制释药的速度、⽅向、时间，靶向，透⽪制剂都是。

零级 缓释、控释制剂释药原理和⽅法 ⼀、溶出原理：减少药物溶解度，降低药物的溶出速率。

1、制成溶解度⼩的盐或酯 2、与⾼分⼦化合物⽣成难溶性盐 3、控制粒⼦⼤⼩ 4、将药物包藏于溶蚀性⾻架中 5、将药物包藏于亲⽔性⾼分⼦⾻架中 ⼆、扩散原理：药物释放以扩散作⽤为主有以下⼏种： 1、⽔不 2、溶性膜材包⾐的制剂， 3、零级释放。

4、包⾐膜中含有部分⽔溶性聚合物， 5、接近零级。

6、⽔不 7、溶性⾻架⽚：符合higuchi⽅程缓控释⽅法： 1、增加粘度2、包⾐ 3、制成微囊4、制成不溶性⾻架⽚剂 5、制成植⼊剂 6、制成药树脂7、制成乳剂 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理：渗透泵型⽚剂的释药速率与ph⽆关，在胃中与在肠中的释药速率相等。

接近零级五、离⼦交换作⽤ 缓释、控释制剂的设计 ⼀、影响⼝服缓释、控释制剂设计的因素： （⼀）理化性质：1、剂量：⼀般05.-1.0g 2、pka、解离度和⽔溶性3、分配系数 4、稳定性 （⼆）⽣物因素：1、⽣物半衰期：1-12h 2、吸收3、代谢 ⼆、缓释、控释制剂的设计： （⼀）药物的选择： 2-8h为宜 （⼆）设计要求： 1、⽣物利⽤度：胃与⼩肠 12h，⼤肠24h 2、峰浓度与⾕浓度 （三）、缓控释剂辅料：阻滞剂、⾻架材料、增粘剂 缓释、控释制剂的处⽅和制备⼯艺 ⼀、⾻架型缓、控释制剂： （⼀）⾻架⽚的处⽅与⼯艺：1、凝胶⾻架⽚ 2、蜡质类⾻架⽚ 3、不溶性⾻架⽚ （⼆）缓、控释颗粒（微囊）压制⽚ （三）胃内滞留⽚ （四）⽣物粘附⽚ （五）⾻架型⼩丸 ⼆、膜控型缓释、控释制剂：1、微孔膜包⾐⽚ 2、膜控释⼩⽚ 3、肠溶膜控释⽚ 4、膜控释⼩丸 三、渗透泵⽚：由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂组成。

缓、控释制剂的设计与制作(药物制剂技术课件)

药物新剂型 缓、控释制剂技术
一、基本概念
缓释制剂的概念 定义：指用药后能在较长时间内持续释放药物以
达到长效作用的制剂。
控释制剂的概念
定义：指药物能在预定的时间内自动以恒定速度释放，使 血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。
广义地讲，控释制剂包括释药的速度、方向和时间，靶 向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
于胰岛素 制成乳剂 制成植入剂
缓控释制剂释药机制
2. 溶蚀与扩散、溶出结合
骨架溶蚀 溶出控制 扩散控制 生物溶蚀型骨架系统 化学键合型骨架系统 膨胀型控释骨架系统
缓控释制剂释药机制
3. 渗透压原理（控释）
以口服渗透泵片剂为例说明其原理和构：
渗透泵型片剂剖面图
缓控释制剂释药机制
4. 离子交换作用 树脂+ —药物－+ X－→树脂+—X－+药物－ 树脂－—药物++ Y+ →树脂－—Y+ + 药物+ X－和Y+为消化道中的离子
一般半衰期为3-8小时的药物。 一般 一次剂量0.5-1.0g的药物。
五、缓释、控释制剂释药机理
（一）溶出原理
通过减少药物的溶解度、降低药物的溶出速度
缓释
1. 药物包在溶蚀性骨架中 2. 药物包于水溶性凝胶骨架中 3. 制成溶解度小的盐或酯 4. 与难溶性化合物生成难溶性盐 5. 控制粒子大小
（二） 缓控释制剂释药机制
六、缓释、控释制剂的处方和制备工艺
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片 1）亲水性凝胶骨架片 释药：扩散（水溶性药物） 2）蜡质骨架片 释药：蜡质类材料被消化、溶蚀 3）不溶性骨架片 释药：消化液渗入、溶解药物、孔道扩散

缓释、控释制剂概述与实验

由于膜内外存在大的渗透压差，药 物通过释药小孔持续泵出，其流出量与 渗透进入膜内的水量相等。
缓释、控释制剂概述和实验
（四）渗透压原理
片芯中药物未完全溶解时，释药速率 按恒速进行，
当片芯中药物浓度逐渐低于饱和浓度， 释药速率也逐渐下降
缓释、控释制剂概述和实验
（五）离子交换作用
离子交换树脂可与荷正电或荷负电药 物结合形成不溶性聚合物（药物树脂）。
2、生物因素
（1）生物半衰期 通常口服缓释制剂的目的是要在较长
时间内使血药浓度维持在治疗的有效范 围内，因此，药物必须以与其消除速度 相同的速度进入血液循环。
缓释、控释制剂概述和实验
2、生物因素
半衰期短的，可设计制成缓释或控释 制剂延长作用时间、减少用药频率。
但半衰期很短（＜1h）的药物，要维 持缓释作用，单位药量必须很大，故不 适宜制成缓释制剂。
药物树脂可进一步制成胶囊剂、片剂 或混悬剂供口服，在胃肠液中与内源性 离子发生离子交换反应，药物被交换而 释放。
缓释、控释制剂概述和实验
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计 的因素 1、理化因素
（1）剂量大小 对口服给药系统的剂量大小有一个
上限，一般认为0.5～1.0g的单剂量是 常规制剂的最大剂量。
缓释、控释制剂概述 和实验
缓释、控释制剂概述和实验
§17-1 概述
缓释制剂 （sustained-release preparations）
系指药物在规定的溶剂中，按要求缓 慢地非恒速释放（主要是一级速度过 程）、且每日用药次数与相应普通制剂 比较至少减少一次或用药的间隔时间有 所延长的制剂。
缓释、控释制剂概述和实验
③可减少用药的总剂量。

缓释和控释制剂ppt课件

控释制剂:系指药物能在预定的时间内自动以预 定速度释放,使血药浓度长时间恒定维持在有效 浓度范围的制剂. 药物释放过程:零级或接近零级速度释放.
.
3
17.1.2 缓释、控释制剂的特点
（l）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以 减少服药次数。
（2）维持平稳的血药浓度，避免或减小峰谷现象
（3）可减少用药的总剂量，可用最小剂量达到最 大药效。
（2）体内吸收
（3）组织分布
（4）药物代谢
.
19
4．生理学特征
胃肠排空 肠蠕动 粘膜表面积 有效吸收部位 特殊吸收部位 食物的性质和量等生理因素
.
20
17.3.2 缓释、控释制剂的设计
1,药物的选择:
最适半衰期:2-8小时. 半衰期小于1h或大于12h的药物,剧毒药,
抗生素类不宜制成缓控释制剂.
包衣膜阻滞材料:不溶性高分子,肠溶性 高分子材料.如EC,CAP等.
增稠剂:明胶,PVP,CMC等.
.
22
17.4 缓释、控释制剂的处方和制备工艺
17.4.1 骨架型缓释、控释制剂
1、亲水性凝胶骨架片 一种为将高分子骨架材料加入适量的稀释剂
如乳糖，再加入药物混匀，制颗粒压片；
另一种是将高分子骨架材料加入适量的稀释 剂如乳糖，制颗粒，再加入药物压片。
4、骨架型微丸
.
25
5、胃内漂浮型滞留片
不崩解的亲水性凝胶骨架片 该制剂口服接触胃液后，表面水化形
成凝胶，体积膨胀，比重减小而能漂 浮于胃液上。 胃内滞留片(胃内漂浮片)系指一类能滞 留于胃液中,延长药物在消化道内的释 放时间,改善药物吸收的片剂.
.
26
17.4.2 膜控型缓释、控释制剂

第十九章-缓控迟释制剂

• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定 位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释 药系统。
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
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（二）生物降解型给药系统
采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇 酸（PGA）共聚物 本给药系统为小球形（直径1.5mm） 例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素 释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、 多肽、抗癌药、疫苗的微球
（三）骨架型给药系统 如：胰岛素EVA植入剂 （四）静脉注射泵型给药系统
控制渗透泵片释药的关键因素
（一）通过半透膜包衣的渗透压 差（厚度） （二）包衣膜对水的渗透性（孔 径、孔率） （三）释药孔的大小
缓释、控释制剂 的
处方和制备工艺
（一）骨架型
骨架型缓释、控释制剂是指药物和一 种或多种惰性固体骨架材料通过压制 或融合技术制成的制剂 主要用于控制制剂的释药速度 多数可用常规的生产设备和工艺 常为口服剂型
植入输注泵：如肝素植入输注泵 渗透压微泵
（四）脉冲给药系统
——它不同于零级释药的控释制剂，其目的不 是维持稳定的血药浓度，而是根据人体的生物 节律特点，按照生理和治疗的需要而定时定量 释药的一种新型给药系统
单次释药的多用于口服；多次释药的可用于注 射、埋植、透皮和结肠靶向等
口服脉冲给药系统 渗透泵定时释药系统 包衣脉冲系统 膜包衣定时爆破系统 压制包衣技术
缓释制剂 控释制剂 ——指用药后能在较 ——指药物从制剂中 长时间内持续缓慢 按一定规律缓慢、 释放药物以达到延 恒速释放，使机体 长药效目的的制剂 药物浓度保持相对 （体外释放符合一 恒定，体内释药不 级过程） 受PH影响（体外释 放符合零级过程）
缓释、控释制剂的特点
对t1/2短的或需要频繁给药的药物， 可减少次数（每天一次），大大提高 病人的顺应性（心血管疾病、心绞痛、 高血压、哮喘等）； 使血药浓度平稳，利于降低药物的毒 副作用； 可用最小剂量达到最大药效；
缓释、控释制剂主要类型
（一）骨架型，包括亲水凝胶骨架片、溶蚀性 骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片 （二）膜控型，包括微孔膜包衣片、肠溶膜控 释片等 （三）渗透泵控释制剂 （四）多层缓释、控释片 （五）注射控释制剂 （六）植入型制剂 （七）经皮给药系统 （八）脉冲式释药系统或自调式释药系统
释药原理
不适宜制成缓释、控释的药物
t1/2〈1或〉24h的药物 一般t1/2为4~6为宜
一次剂量很大（普通 一般适宜剂量为 剂量>1g）的药物 普通剂型的2~4倍 溶解度太小，吸收无规则或差或受机体生 理条件影响的的药物；具有特定吸收部位 的药物（如VitB6) 在治疗过程中，需要使血药浓度出现峰谷 的药物（如青霉素等某些抗生素类）
骨架型制剂的类型
骨架型制剂
骨架片
生物黏附片
胃内滞留片
骨架小丸剂
不溶性骨架片
I. 释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚 合物或无毒塑胶，药物为水溶性 II. 制备方法： ——药物与高聚物混匀后直接粉末压片； ——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，制 粒压片； ——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中，待溶 剂蒸发后，药物外层留一层聚合物，再制 粒压片
第十二章 其他剂型
缓释与控释制剂
给药系统（DDS） 控速释药系统 控释制剂 缓释制剂 经皮给药系统（TDDS/TTS） 靶向给药系统
与普通制剂相比，缓释、控释制 剂有何优势？
——较缓慢、持久地传递药物，减少 用药次数，血药浓度峰谷波动少，胃 肠道刺激反应轻，疗效安全的优点。
缓释、控释制剂的定义
含药层
格列吡嗪 HPMC PVP
促释层
氯化钠 HPMC
半透膜
PEG
羧甲基纤维素钠 醋酸纤维素
丙酮：水
硬脂酸镁
氧化铁
硬脂酸镁
（三）植入型给药新剂型
可完全避免首过效应 作用时间长，不需频繁给药 应用控释给药方式，血药水平平稳 植入药物后刺激、疼痛较小，一旦取出，机 体可以恢复 缺点：植入时需开一个创口，用特殊的注射器将 其推入，在药效终了仍需手术取出
骨架材料和敷料
亲水凝胶 （HPMC、HPC、CMC-Na)； 敷料（PVP、PVA） 其他敷料：添加疏水性而相对密度小的酯类、 脂肪醇类、脂肪酸类和蜡类提高滞留能力 添加可压性好的干燥乳糖、MCC可加快释 药速度； 还可加表面活性剂增强亲水性
制备方法
一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片 的工艺 用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留 压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作 用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片 剂内部保持有适当的空隙，有利于密度 <1和利于水化作用
举例
1) 口服胃肠道黏膜黏附片（如普萘洛尔 生物黏附片） 2) 子宫黏膜黏附片（如抗癌药物博莱霉 素片或鸭嘴形栓剂） 3) 口腔黏膜黏附片（如将胰岛素制成半 球状黏附片，可持效6h） 4) 口疮黏附片（如醋酸去炎松制成双层 黏附薄片）
（二）渗透泵片
单室泵型片：为水溶性药物及具高渗
透压 的渗透促进剂或敷料压制成片芯， 外包一层控速半渗透膜，然后激光打 孔； 由于以上片剂不适用于难溶性药物，故开 发了双层渗透泵型片剂
是一种不崩解的亲水性骨架片，又称胃漂 浮片 与胃液接触时，亲水胶体产生水化作用， 在片剂的表面形成一层水不透性胶体屏障 膜，控制了药物与溶剂的扩散速度 为提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小 的酯类、脂肪酸（醇）等
胃内滞留片的药物要求
1. 药物剂量范围小 2. 在酸性条件下稳定，且宜于在酸性下 溶解吸收的药物 3. 胃酸分泌抑制剂（雷尼替丁） 4. 胃部治疗药物（呋喃唑酮） 5. 在小肠上部特定部位最佳吸收的药物 （VitB2)
举例
地西泮胃内漂浮控释片
地西泮 HPMC 单硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸镁
生物黏附片
——是指其有生物黏附性、能黏附于黏膜 并释放药物达到治疗目的的制剂 构成：具有生物黏附性聚合物和药物混 合组成片芯，再用此聚合物围成外周， 再加覆盖层 材料：聚羧乙烯、CMC-Na、HPC等
实例——氨茶碱缓释片
制备：
取单硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，边 搅拌边加入氨茶碱与MCC，在继续搅拌 下让其冷却，粉碎凝结物，制粒加硬镁压 片
胃内滞留片
——是一类能滞留于胃液中，延长药物释 放时间，改善药物吸收的制剂（一般口服 片在胃的滞留时间是2~3h,胃滞留片可达 5~6h）
胃滞留片的释药原理
双层渗透泵型片剂：
上层——由药物、促渗透剂组成 下层——由促渗透聚合物驱动剂组成 再在双层片外包衣，用激光打孔
释药原理：水分子经半透膜进入药室，难 溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中， 在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸 水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放
双个室，上面 的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包 半透膜 水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生 压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物 和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分 别以两种零级速度释药的两个渗透泵片 （如复方片剂）
渗透泵片的处方组成
半透膜包衣材料（水 醋酸纤维素、EC、乙 不溶性聚合物） 烯-醋酸乙烯共聚物 渗透压活性物质 氯化钠、乳糖、果糖、 葡萄糖、甘露糖 （调室内渗透压） 促渗透推动聚合物 PVP、羧乙烯聚合物、 （助渗透剂） 可可豆酯、吐温等 其他 助悬剂、粘合剂、润 滑剂、润湿剂
实例——格列吡嗪渗透泵片
溶出原理（溶出公式） 扩散原理 溶蚀与扩散、溶出结合 渗透压原理 离子交换作用
溶出原理
将药物包藏于溶蚀性骨架中（以蜡质类、 脂肪酸及其酯为材料） 将药物包藏在以亲水凝胶为骨架的片剂 （HPMC、HPC、卡波普等） 制成溶解度小的盐或酯（一般以油注射液 供肌内注射） 与高分子化合物生成难溶性盐或酯 控制微粒大小
凝胶塞控制的脉冲给药
其他 结肠靶向脉冲给药 注射型脉冲给药
埋植型
磁性控制的脉冲给药
脉冲经皮给药
超声波控制的脉冲给药
扩散原理
包缓释、控释衣（部分小丸为速释部分， 部分为缓释部分包上阻滞层） 制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚 乙烯、硅橡胶等） 制成微囊 增加黏度减少扩散速度（缓释液体制剂） 制成乳剂 制成植入剂
渗透压原理
——利用渗透压原理制成的控释制剂 能均匀恒速地释放药物，比骨架型缓 释制剂更优越。 （如口服单室渗透泵型片剂）
实例——呋喃妥因赖氨酸片
处方：呋喃妥因赖氨酸盐 乳糖 聚甲基丙烯酸甲酯 微晶纤维素 PVP 硬镁
凝胶骨架片
材料：天然凝胶（明胶、海藻酸钠、西 黄蓍胶）纤维素衍生物（HPMC、 HPC、CMC-Na）聚合物（聚乙烯醇） 非纤维素多糖（壳多糖、半乳糖） 释药过程——扩散、溶解 制备工艺有直接压片或湿法制粒压片
实例——吲哚洛尔缓释片
处方：吲哚洛尔 乳糖 MCC HPMC 聚山梨酯80 硬镁
生物溶蚀性骨架片
材料——蜡质、脂肪酸及其酯 释药过程——扩散、溶蚀，若加致孔剂 （PVP、PEG）能使释药速度加快 制备方法： ——溶剂蒸发技术，药物加入熔融的蜡质相中， 将溶剂蒸发，干燥混合成团，制粒，压片或 包胶囊 ——混合技术，药物和十六醇在60度混合，团 块用玉米脘乙醇溶液制粒
皮下植入给药系统分类
植入制剂 管型给药 生物降解型 骨架型 静脉输注型
（一）管形给药系统
1. 用于避孕方面：主要为孕激素（炔诺酮、 甲地孕酮等） 如：左炔诺孕酮植入剂，在妇女臂上植入， 有效期5年 2. 抗肿瘤方面：用硅橡胶控释抗肿瘤药如 环磷酰胺等 3. 治疗关节炎方面：用硅橡胶控释抗炎、 解热镇痛药