பைடு நூலகம்
1.2 CPT-11的作用机制
(1)DNA复制过程中, 拓扑异构酶Ⅰ (Topo Ⅰ)可逆性地切开DNA单链,使得 扭转的DNA双链松解开,得以进行复制 后续步骤,然后重新组装形成DNA双链。
(2) CPT-11及其活性代谢产物SN-38与
Topo Ⅰ-DNA复合物结合,阻止DNA链 的重新组装,引起DNA双链的断裂,造 成细胞死亡。
(2)CPT-11经细胞色素P450酶(CYP)3A4代谢为 APC和NPC APC:7-乙基-10-[4-N-(5-氨基戊酸)-1-哌啶 基]-羰基喜树碱 NPC: 7-乙基-10- (4-氨基-1-哌啶基)-羰基喜树碱
图示:CPT-11及其主要代谢产物
影响严重程度的因素
迟发性腹泻属剂量限制性毒性
一些研究中提出了胆指数(biliary index ,BI) 的 概念,定义为CPT-11 的AUC 乘以SN-38 和SN38G两者AUC 的比值。结果表明,发生严重的 3~4 级腹泻的病人,其BI 值远远大于发生0~2 级腹泻的病人;同时建立了一个通过有限采点测 定药代动力学参数的模型,通过测定第一周的BI 值(以有限的采血点) ,判断病人是否存在发生严 重腹泻的危险,然后可以在治疗的剩余时间相应 地调整剂量,避免严重毒副作用的发生。
也有研究认为,根据建立的群体模型分 析,CPT-11 和SN-38G的AUC 与腹泻严重 程度相关,其中SN-38G的相关性较强。两 项研究得到不同的结论可能是因为给药 方案不同所致。
2.2机理
(1)SN-38直接作用于肠粘膜上皮细胞内 Topo Ⅰ,引起DNA双链断裂,细胞死亡, 导致肠结构和功能的损害。
3.6 改变药动学
原理:近30%CPT-11原型药物分泌进入 胆汁。丙磺舒可以减少CPT-11、SN-38、 SN-38G的胆汁分泌量,同时其血药浓度 提高。这样可以减少CPT-11的给药剂量, 从而进一步减轻对肠道组织的毒性。