艾力(伊立替康)副反应处理及基于UGT1A1基因的个体化治疗ppt课件
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艾力ppt课件
16.7,p=.032) (ASCO2006 ＃. 3513）
9
作用特点（二）
以CPT－11为基础的联合化疗方案+靶向药物显示 出更好的临床效益------晚期/转移性大肠癌
2007ASCO (#4000)报道:1217例患者的随机III期研究显示:
FOLFIRI联合西妥昔单抗一线治疗mCRC患者,能显著提高缓解率 (46.9%/38.7%,P=.005)并显著延长中位PFS(8.9M/8M,P=.036), 降低相关进展风险约15%,毒副反应可耐受。
CPT-11/5-FU+西妥昔单抗--2007ASCO报道:
A、是进展期,既往治疗过(2次以上)的mCRC的有效挽救治疗方案。 N=72,9例PR(13%),14例SD(21%),中位PFS:4M,中位OS:28M
（#14575）
B、难治耐药老年mCRC的有效安全的治疗选择。 N=67,15例ORR(23%),疾控率(53%),中位TTP:4.5M,中位OS:15M （#14528） FOLFIRI联合贝伐单抗对于重度. 治疗过的晚期mCRC有显著活性10
28.2个月。（ASCO2006 ＃3576）
.
11
作用特点（二）
以CPT－11为基础的联合化疗方案显示出较传统 方案更好的临床效益-----SCLC
IP化疗方案的显著抗肿瘤活性是SCLC治疗的新进展， 2005-2006的NCCN指南中，作为SCLC一线治疗的选择
A、(2007ASCO #7721)报道%,N=192,(ED:120,LD:76),初治患
作用特点（二）
以CPT－11为基础的联合化疗方案在新辅助化疗时 显示出更好的临床效益 ---晚期/转移性大肠癌
CPT-11/5-FU/CF方案作为新辅助化疗，治疗不可切除的大肠癌肝转移
开普拓UGT1A1 PIM结直肠癌个体化治疗-PPT课件
7
UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
8
UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
9
总结
• 结直肠癌治疗已进入个体化治疗时代 • UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后相关不 良反应具有重要价值 • UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
参考文献
• • • • • • • • • • • 1.Jensen SA, et al. BMC Cancer 2009; 9:25,doi:10.1186/1471-2407-9-25. 2.Stoehlmacher J, et al. Br J Cancer 2019;91:344-354. 3.Huang RS and Ratain MJ. CA Cancer J Clin 2009;59:42-55. 4.Roth AD, et al. Journal of Clinical Oncology 2019;28(3):466-474. 5.Deeken JF, et al. Cancer 2019;113:1502-1510. 6.王岩等.中华肿瘤杂志 2019;29(12):913-918. 7.Liu CY, et al. Cancer 2019;112:1932-1940. 8.Douillard JY, et al. Lancet 2000;35:1041-1047. 9.Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2019;23:4856-4865 10. Federico , et al. J Clin Oncol 2019:22(8):1382-1388 11. KRISTINE K, et al. Am J Health-Syst Pharm 20料
UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的研究进展
UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的研究进展伊立替康是一种用于治疗结直肠癌的化疗药物，但是在治疗过程中会出现不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等。
近年来，有研究发现伊立替康化疗不良反应和UGT1A1、SLCO1B1基因多态性相关。
UGT1A1基因位于16q22.1区域，编码乙酰化酚类物质的酬葡糖基转移酶，是伊立替康主要代谢酶。
研究表明，UGT1A1*28基因多态性与伊立替康的药动学和不良反应有关。
UGT1A1*28等位基因是该基因多态性中最为突出的，其特点是含有TA重复序列，导致UGT1A1基因转录水平降低，从而影响伊立替康的代谢。
研究发现，携带UGT1A1*28等位基因的患者在服用伊立替康后，肝毒性和血液系统毒性的发生率更高。
SLCO1B1基因位于12p12.2区域，编码乳酸激酶的信号分子，还参与多种药物的转运。
SLCO1B1基因rs4149056位点多态性与伊立替康的药代动力学和不良反应也有关，SLCO1B1rs4149056基因多态性常见基因型为CC、CT、TT。
研究发现，携带CT和TT基因型的患者在服用伊立替康后，药物的暴露度较高，肝毒性和其他毒性的发生风险也更高。
UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的关系已经得到了越来越多的研究支持。
因此，遗传检测可以帮助医生评估患者的药物代谢能力和潜在风险，在医学个体化治疗中发挥重要作用。
此外，对于患者，基因检测可以使他们更加清楚自己的药物反应类型，有利于提前预防和治疗不良反应。
总之，UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康治疗不良反应有关。
未来的研究将进一步探讨这些基因对其他化疗药物的药动学和不良反应是否也有影响，为个体化治疗提供更多支持。
艾力(伊立替康)副反应处理及基于UGT1A1基因的个体化治疗ppt课件
基因分型 野生型 杂合型
纯合型
用药建议
180mg/m2
180mg/m2 ，密切关注
降低剂量 相关日本研究建议150mg/m2*
结论：对于UTG1A1*28纯合型突变的患者，需要适当降低伊立替康的使用剂量，但根 据统计在中国此类患者仅占1.2-5%，大部分患者可以根据说明书推荐剂量使用。
*2012年CSCO徐建明《分子靶向时代的伊立替;康. 》
Are 6/6
--------10% 10% 40% 40% 50% 50%
;.
Based on data from Innocenti et al (2004)
毒R性isk反o应f T出ox现ici率ty （
10% 10% 50% 50% 12.5% 12.5% 0% 0%
23
中国人UGT1A1 6/6基因型发生率 明显高于白种人
;.
4
卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52
乙酰胆碱综合症的处理
应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外； 对哮喘的患者应小心谨慎 ； 有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使
用硫酸阿托品。
开普拓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ品说明书
;.
5
迟发性腹泻
➢ 如病人腹泻同时合并呕吐或发热，应住院治疗
;.
12h 48h STOP
8
中性粒细胞减少症特点
中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性； 中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的； 单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天； 单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治疗通常在7-8天后完全恢复正常。
GGrroouupp
艾力的不良反应处理
白细胞减少症和中性粒细胞减少症：FOLFIRI±BEV组为42.9%，
mXELIRI±BEV组为16.8%，P<0.0001 3/4级腹泻发生率：FOLFIRI±BEV组为3.2%，mXELIRI±BEV组为7.1%，
P=0.0443），
伊立替康在局部晚期直肠癌CRT中的应用研究
伊立替康不良反应处理 1 / 5 / 7 原则
伊立替康治疗Leabharlann 良反应的处理武汉市中心医院肿瘤科 卢驰
四种常用联合化疗方案的比较
FOLFOX XELOX FOLFIRI CAPIRI
临床诊疗中不同方案的选择
FOLFIRI = FOLFOX = XELOX
CAPIRI 适合给药方式与剂量在探索中 伊立替康治疗不受累积性神经毒性的影响 依据不同方案不良反应结合患者临床特征进行选 择
UGT1A1 的基因亚型
UGT1A1 G-3156A UGT1A1 *1 UGT1A1 *28 UGT1A1 *33 A(TA)6 TAA A(TA)7 TAA A(TA)5 TAA A(TA)8 TAA 启动子区
UGT1A1
UGT1A1 *34
UGT1A1 *6
211G>A
UGT1A1 *27
UGT1A1 *29
识别高危患者
高龄 体力评分差，白蛋白偏低 UGT1A1分型不佳 腹膜转移
存在肠梗阻风险
对于迟发型腹泻治疗药物的合理联合使用 对于粒缺特别是合并腹泻的及时处理
中心医院肿瘤科相关数据
——晚期结直肠癌CPT化疗毒副作用
不良反应
中性粒细胞减少 0-1级 2级 3-4级 CPT相关腹泻 0-1级 2级 105 27 67% 17% 77 34 49 48% 21% 31%
ugt1a1基因多态性与伊立替康所致不良反应的相关性分析
药学与临床研究 药 学 %&'()'*+,-.*'/ '01 2/.0.*'/ 3+4+'(*& 研 究
采用 6766 18/, 软件进行统计分析 组间基线 特征比较9&!*"* 基因多态性与不良反应相关性 分析均采用卡方 检 验 -3,/,. 为 差 异 具 有 显 著 性 在计算危险比:;和 ).<置信区间=>时如分母 频数出现 8则对该组数据所有频数加 8/. 处理再 采用卡方检验进行计算?%@
关键词 !&)$%$ 基因多态性伊立替康肿瘤不良反应 中图分类号 %&'(%&'&"$ 文献标志码 ) 文章编号 !'*$+*(,'#,#,,!+,#-+,-
伊立替康是一种水溶性喜树碱类似物!通过干 扰哺乳动物#$% 拓扑异构酶 & 而发挥抗癌活性!目 前已广泛用于结直肠癌"肺癌"胃癌"妇科肿瘤等实 体 肿 瘤 的 治 疗 '()# 在 实 际 应 用 中 ! 伊 立 替 康 的 疗 效 存 在较大的个体差异$伊立替康引起的严重不良反应% 尤其是中性粒细胞减少和迟发性腹泻在一定程度上 限制了其临床应用'*)$随着精准化和个体化给药研究 的深入发展! 伊立替康产生毒性的原因之一被认为 与人体内尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶&+,-.-/012' 1.-345634780 9:+;+,5/56<:!=>?@的活性下降有关$
*F
有 较 高 的 突 变 频 率 !可 达 (HGEFDG # '2!H) 因 此 !研 究 !"*$%$'() 和 !"*$%$'+ 的 基 因 多 态 性 对 预 测 伊 立替康的毒性具有重要意义# 本研究对我院 *D(HE *D(C 年使用伊立替康并送检的肿瘤患者血液样本 !"*$%$'() 和 !"*$%$'+ 基因多态性进行分析!并 探讨其与伊立替康不良反应的相关性#
UGT1A1
• UGT1A1*6：211G>A
– 在亚洲人群中突变率较高
• UGT1A1*28：-53(TA)6>7
– 在亚洲人群中突变率较低
4
UGT1A1*6分型与CPT-11毒性的相关性
作者 年份
n
疾病
与CPT-11毒性关系
Han
2006
81
非小细胞肺癌
UGT1A1*6纯合突变发生4度中性粒 细胞减少风险增加
卡培他滨2.0g/m2 2.0g Bid d1-7，Q14d。 • 伊立替康减量20%
13
病例分享——副反应
• 轻度胆碱能反应：唾液分泌增多； • 腹泻I度； • 无明显骨髓抑制。
14
病例分享——疗效
日期 2012-5-11 2012-5-30 2012-8-29 2012-9-20 2012-10-23
NPC
hCE2
hCE1 hCE2
Liver Cells
SN38
TOPO-1
UGT1A1 UGT1A9
SN38G
UGT酶（尤其UGT1A1）
SN38
在CPT-11代谢过程发挥重要作用
Diarrhea
UGT1A1 UGT1A10
Intestine
SN38G
b-Glucuronidase
3
UGT1A1*6/*28分型 与CPT-11毒性的相关性
8
病例分享——现病史（1）
• 5年余前因“腹胀、呕吐”诊断肠梗阻，保守治疗无效； • 2007-5-21行急诊剖腹探查术，术中见升结肠横结肠扩
张明显，横结肠近脾曲可及一长约6*5cm肿块，侵犯浆 膜。予横结肠癌根治切除、远端降结肠关闭、近端结肠 造口术。术后病理：(横结肠)粘液腺癌，浸润肠壁全层 至外膜外，系膜淋巴结（0/4）未见癌转移，上下切缘 未见癌。（pT4aN0M0/IIB期）； • KRAS、BRAF基因检测均为野生型； • 术后于2007-6至2007-12行FOLFOX方案化疗12周期； • 于2007-12行结肠造口还纳术；
– 在亚洲人群中突变率较高
• UGT1A1*28：-53(TA)6>7
– 在亚洲人群中突变率较低
4
UGT1A1*6分型与CPT-11毒性的相关性
作者 年份
n
疾病
与CPT-11毒性关系
Han
2006
81
非小细胞肺癌
UGT1A1*6纯合突变发生4度中性粒 细胞减少风险增加
卡培他滨2.0g/m2 2.0g Bid d1-7，Q14d。 • 伊立替康减量20%
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病例分享——副反应
• 轻度胆碱能反应：唾液分泌增多； • 腹泻I度； • 无明显骨髓抑制。
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病例分享——疗效
日期 2012-5-11 2012-5-30 2012-8-29 2012-9-20 2012-10-23
NPC
hCE2
hCE1 hCE2
Liver Cells
SN38
TOPO-1
UGT1A1 UGT1A9
SN38G
UGT酶（尤其UGT1A1）
SN38
在CPT-11代谢过程发挥重要作用
Diarrhea
UGT1A1 UGT1A10
Intestine
SN38G
b-Glucuronidase
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UGT1A1*6/*28分型 与CPT-11毒性的相关性
8
病例分享——现病史（1）
• 5年余前因“腹胀、呕吐”诊断肠梗阻，保守治疗无效； • 2007-5-21行急诊剖腹探查术，术中见升结肠横结肠扩
张明显，横结肠近脾曲可及一长约6*5cm肿块，侵犯浆 膜。予横结肠癌根治切除、远端降结肠关闭、近端结肠 造口术。术后病理：(横结肠)粘液腺癌，浸润肠壁全层 至外膜外，系膜淋巴结（0/4）未见癌转移，上下切缘 未见癌。（pT4aN0M0/IIB期）； • KRAS、BRAF基因检测均为野生型； • 术后于2007-6至2007-12行FOLFOX方案化疗12周期； • 于2007-12行结肠造口还纳术；
开普拓UGT1A1 PIM结直肠个体化治疗15页PPT
▪人类的UGTs被分为UGT1，UGT2 两个家族。编码UGT1家族的基因 复合体在染色体2q37上，UGT1的 基因至少包括13个亚型，并分为更 多的亚基：UGT1A1，UGT1A2直 到UGT1A12。
▪UGT1A1是伊立替康代谢中的关 键酶。
UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色
▪11. KRISTINE K, et al. Am J Health-Syst Pharm 2006;63: 2211-2217 6
12
开普拓简明处方资料
谢 谢！
谢谢你的阅读
❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
Risk of Toxicity
9.5% 50% 12.5% 0%
中国人UGT1A1 6/6基因型发生率明显高于白种人
▪ 王岩等，中华肿瘤杂志2007年12月第29卷第12期，913-16
8
UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
9
UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
开普拓UGT1A1 PIM结直肠个体化治 疗
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
▪UGT1A1是伊立替康代谢中的关 键酶。
UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色
▪11. KRISTINE K, et al. Am J Health-Syst Pharm 2006;63: 2211-2217 6
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❖ 知识就是财富 ❖ 丰富你的人生
71、既然我已经踏上这条道路，那么，任何东西都不应妨碍我沿着这条路走下去。——康德 72、家庭成为快乐的种子在外也不致成为障碍物但在旅行之际却是夜间的伴侣。——西塞罗 73、坚持意志伟大的事业需要始终不渝的精神。——伏尔泰 74、路漫漫其修道远，吾将上下而求索。——屈原 75、内外相应，言行相称。——韩非
Risk of Toxicity
9.5% 50% 12.5% 0%
中国人UGT1A1 6/6基因型发生率明显高于白种人
▪ 王岩等，中华肿瘤杂志2007年12月第29卷第12期，913-16
8
UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
9
UGT1A1基因型表达不同使中国人较欧美人种 具有更好的耐受性
开普拓UGT1A1 PIM结直肠个体化治 疗
51、没有哪个社会可以制订一部永远 适用的 宪法， 甚至一 条永远 适用的 法律。 ——杰 斐逊 52、法律源于人的自卫本能。——英 格索尔
53、人们通常会发现，法律就是这样 一种的 网，触 犯法律 的人， 小的可 以穿网 而过， 大的可 以破网 而出， 只有中 等的才 会坠入 网中。 ——申 斯通 54、法律就是法律它是一座雄伟的大 夏，庇 护着我 们大家 ；它的 每一块 砖石都 垒在另 一块砖 石上。 ——高 尔斯华 绥 55、今天的法律未必明天仍是法律。 ——罗·伯顿
伊立替康相关不良反应与UGT1A1基因多态性的关系
Ｔ Ａ ６ 厂 ｒ Ａ ６ 、 Ｔ Ａ ６ ／ Ｔ Ａ ７ 、 Ｔ Ａ ７ ／ Ｔ Ａ ７基 因 型 出现 的频 率 及 其 与 伊立 替康 相 关 不 良反 应 之 间 的 关 系 。结 果
测到 Ｕ Ｇ Ｔ １ ＡＩ 纯 合子 Ｔ Ａ ６ ／ Ｔ Ａ ６ ２ ３例 （ ７ １ ． ８ ８ ％） ， 杂合 突变 型 Ｔ Ａ ６ ／ ＴＡ ７ ９例 （ ２ ８ ． １ ２ ％） ， 未发 现纯合子 Ｔ Ａ ７ ／ Ｔ Ａ ７型 患 者 。 Ｔ Ａ ６ ／ Ｔ Ａ ６和 Ｔ Ａ ６ 厂 ｒ Ａ ７基 因 型 患 者 出 现 Ⅲ度 以 上 延 迟 性 腹 泻 、 血 小板 减 少 、 白细 胞 减 少 及 呕吐 等 不 良反 应 的发 生 率 均
ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ． Ｇｅ ｎｏ ｍｅ ＤＮＡ ｗａ ｓ ｅ ｘ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ｅ ｄ ｆ ｒｏ ｍ ｐｅ ｉｐ ｒ ｈ ｅ ｒ ａ ｌ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｔ ｏ ｅ ｘ ａ ｍｉ ｎ ｅ ｔ ｈｅ ｆ ｒｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｙ ｏ ｆ ＵＧＴＩ Ａ１
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ ＲＡ ＣＴ：Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｈ ｉ ｐ ｂ ｅ ｔ ｗ ｅ ｅ ｎ ｉ ｉ ｒ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ — ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ ａ ｄ ｖ ｅ ｒ ｓ ｅ ｅ ｆ ｆ ｅ ｃ ｔ ｓ
ｈ ｅ ｒ ａ ｌ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｓ ａ ｍｐ ｌ ｅ ｓ （ １ ｍ Ｌ ）ｗ ｅ ｒ ｅ ｔ ａ ｋ ｅ ｎ ｆ ｒ ｏ ｍ ３ ２ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｗ ｉ ｔ ｈ ｍａ ｌ ｉ ｇ ｎ ａ ｎ ｔ ｔ ｕ ｍ ｏ ｒ ｓ ｂ ｅ ｆ ｏ ｒ ｅ ｉ ｒ ｉ ｎ ｏ ｔ ｅ ｃ ａ ｎ
UGT1A1检测与个体化治疗及吉尔伯特综合征诊断
29
精选2021版课件
Gilbert 综合征患者血UGT1A1 基因检测
Gilbert 综合征属于先天性非溶血性黄疸，是一种胆红素 代谢障碍性疾病。国外发病率3% ～ 10%，表现为没有溶 血及潜在肝病情况下非结合胆红素升高，其发生主要由于 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶( UGT ) 活性降低所致。 UGT1A1 基因编码的蛋白主要在肝脏中表达，促进胆红素 与葡萄糖醛酸结合，在GS 发病中起关键作用。
不良反应、进行个体化治疗的工具
27
精选2021版课件
基因指导下伊立替康治疗CRC患者 的剂量
转移性结直肠癌患者
UGT1A1基因表型检测
野生型
高剂量或标 准剂量伊立
替康
杂合子型
标准剂量伊 立替康
28
纯合子型
低剂量伊立 替康
精选2021版课件
讨论
1、由于开普拓上市时的一期剂量爬坡实验未进行基因分型， 是否导致了开普拓的剂量在6/6型及6/7型患者中被低估； 2、个体化治疗时代，UGT1A1基因检测是否可以指导患者 使用更加合适的剂量，从而为患者争取到更佳的治疗效果； 3、如何探索更合适的剂量？
具有UGT1A1*28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并 监测血液毒性。之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊 立替康的初次给药剂量。但是，在这一患者群中具体应该使用多少的初 始剂量并未明确，后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况 (相关的临床研究正在进行中）。
以上表述说明，即便基因型为7/7的患者也并非开普拓的绝对禁忌，而且 首剂不需减量；是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量。
UGT1A1表型与总胆红素水平
治疗前总胆红素 (mg/dl)
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➢ -使用伊立替康24小时之后出现的与药物相关的腹泻 – 这种腹泻如不正确及时处理会非常严重甚至会威胁到生命安全
➢ -迟发性腹泻会使患者发生以下情况： – 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 – 出现软便，稀便，或水样大便 – 频繁的腹痛和/或腹部胀气 – 胃部疼痛 – 感觉乏力，虚弱
;.
6
延迟性腹泻
伊立替康副反应的处理暨 UGT1A1基因型指导下的个体化治疗
;.
1
伊立替康常见不良反应
腹泻 中性粒细胞减少 胃肠道反应 其他
;.
开普拓® 产品说明2 书
腹泻
➢ 化疗期间可能会发生两种类型的腹泻： – 早发性腹泻 – 迟发性腹泻
;.
3
乙酰胆碱综合症
➢ 以下症状统称急性乙酰胆碱综合症： 早发性腹泻（24小时内，多数较轻，且迅速消失） 出汗 流涎 视力模糊 腹痛 流泪等
(late diarrhea)发生的时间与给药方案有关，3周给药方案、每周给药方案分别平均为 第5或第11天 如果腹泻时间持续5-7天，常可导致患者致死性脱水和电解质紊乱 近期研究表明，腹泻与脱水是接受本品治疗患者早期死亡的关键因素 一般认为是由于肠粘膜损害引起的离子运转异常，导致向肠腔分泌水和电解质过多而引 发的
;.
13
UGT1A1基因型指导下的 伊立替康个体化治疗
;.
14
最大的挑战: 药物个体反应的差异
• 每个人是不同的… • 大多数病人的治疗方案是相同的… • 医药费: 数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗 • 死亡/病重: 2.2 亿严重的病例和超过100万的死亡例数
;.
15
个体化治疗
运用新型分子分析方法，根据病人的遗传特
➢ 如病人腹泻同时合并呕吐或发热，应住院治疗
;.
12h 48h STOP
8
中性粒细胞减少症特点
中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性； 中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的； 单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天； 单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治疗通常在7-8天后完全恢复正常。
UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。
;.
羧酸酯酶 胃肠道蓄积， 导致腹泻、中性 粒细胞减少
无活性 肾脏清除
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UGT1A1基因突变功能意义
UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变改变UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN38蓄积
Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007,
UGT1A1基因多态性
野生型TA6/6 杂合突变型TA6/7 纯合突变型TA7/7
;.
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注意事项
本品不能静脉推注，静滴亦不能少于30min.或超过90min； 一旦溶解稀释后应立即使用。如严格无菌条件（如层流工作台上）进行溶解稀释， 首次打开后可在室温下保存12小时，在2--8℃保存24小时； 在准备和操作时需谨慎，如皮肤接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗。如粘膜 接触药液，立即用清水冲洗。
胃肠道反应
伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐； 联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为2.1%和2.8%）； 处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗 ；
开普拓产品说明书
;.
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胃肠道反应的处理
请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法： 采用“少量多餐”的进食方式 避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物 喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃 下床之前吃些饼干 可喝些清汤或果汁 经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味 尽量休息好 嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等
Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772
;.
7
处理方式
迟发性腹泻的治疗 首次
白天
晚上
易蒙停 易蒙停
易蒙停
易蒙停 易蒙停
➢ 同时口服补充大量水和电解质 ➢ 如虽按上述治疗腹泻仍持续超过48小时
a.预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程7天 b.住院接受胃肠外支持治疗 c.改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽）
;.
9
中性粒细胞减少症的处理
减少用药剂量； 推荐使用G-CSF （集落刺激因子）； 如并发腹泻需口服广谱抗生素； 合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素； 使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数； 中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用伊立替康；
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开普拓®
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个体化医学比传统医学的优势—— 伊立替康UGT1A1基因检测的意义
1、提高治疗的针对性及有效性，避免不良反应： 通过UGT1A1检测，可以帮助医生确定： 哪些患者适用伊立替康？ 需要选择UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的剂量选择？ 对于UGT1A1*6和UGT1A1*28突变型的患者，尽量使用最低剂量的伊立替康。
征以及所处环境的特点来帮助医师和病人选择最 有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚 至预防疾病的发生，从而实现最佳的医学治疗效 果
;.
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UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶
UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶)能催化 多种可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的 极性，使其更好的被从体内清除。
人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家 族。 UGT1的基因至少包括13个亚型： UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。
2、降低治疗风险，争取宝贵的医治时间： 建议术后未化疗之前进行基因检测，可以帮助患者在第一时间确定自身对伊立替
受程度，避免由于盲目用药而引起不良药物反应，争取最佳治疗时机。 3、大幅节省医疗费用：
避免由于发生了严重的不良反应才发现药物不适用所引起的药物及治疗费用浪费。
康的耐
;.
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UGT1A1*28
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4
卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52
乙酰胆碱综合症的处理
应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外； 对哮喘的患者应小心谨慎 ； 有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使
用硫酸阿托品。
开普拓产品说明书
;.
5
迟发性腹泻
➢ -迟发性腹泻会使患者发生以下情况： – 每天大便的次数超过化疗前的正常大便次数 – 出现软便，稀便，或水样大便 – 频繁的腹痛和/或腹部胀气 – 胃部疼痛 – 感觉乏力，虚弱
;.
6
延迟性腹泻
伊立替康副反应的处理暨 UGT1A1基因型指导下的个体化治疗
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1
伊立替康常见不良反应
腹泻 中性粒细胞减少 胃肠道反应 其他
;.
开普拓® 产品说明2 书
腹泻
➢ 化疗期间可能会发生两种类型的腹泻： – 早发性腹泻 – 迟发性腹泻
;.
3
乙酰胆碱综合症
➢ 以下症状统称急性乙酰胆碱综合症： 早发性腹泻（24小时内，多数较轻，且迅速消失） 出汗 流涎 视力模糊 腹痛 流泪等
(late diarrhea)发生的时间与给药方案有关，3周给药方案、每周给药方案分别平均为 第5或第11天 如果腹泻时间持续5-7天，常可导致患者致死性脱水和电解质紊乱 近期研究表明，腹泻与脱水是接受本品治疗患者早期死亡的关键因素 一般认为是由于肠粘膜损害引起的离子运转异常，导致向肠腔分泌水和电解质过多而引 发的
;.
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UGT1A1基因型指导下的 伊立替康个体化治疗
;.
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最大的挑战: 药物个体反应的差异
• 每个人是不同的… • 大多数病人的治疗方案是相同的… • 医药费: 数以万计的钱花在没有疗效的药物治疗 • 死亡/病重: 2.2 亿严重的病例和超过100万的死亡例数
;.
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个体化治疗
运用新型分子分析方法，根据病人的遗传特
➢ 如病人腹泻同时合并呕吐或发热，应住院治疗
;.
12h 48h STOP
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中性粒细胞减少症特点
中性粒细胞减少症是伊立替康剂量限制性毒性； 中性粒细胞减少症是可逆转和非蓄积的； 单药治疗或联合治疗中，到最低点的中位时间为8天； 单药治疗通常在第22天完全恢复正常，联合治疗通常在7-8天后完全恢复正常。
UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶。
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羧酸酯酶 胃肠道蓄积， 导致腹泻、中性 粒细胞减少
无活性 肾脏清除
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UGT1A1基因突变功能意义
UGT1A1*28 和UGT1A1*6突变改变UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN38蓄积
Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007,
UGT1A1基因多态性
野生型TA6/6 杂合突变型TA6/7 纯合突变型TA7/7
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注意事项
本品不能静脉推注，静滴亦不能少于30min.或超过90min； 一旦溶解稀释后应立即使用。如严格无菌条件（如层流工作台上）进行溶解稀释， 首次打开后可在室温下保存12小时，在2--8℃保存24小时； 在准备和操作时需谨慎，如皮肤接触药液，立即用肥皂和清水彻底冲洗。如粘膜 接触药液，立即用清水冲洗。
胃肠道反应
伊立替康单药治疗时，使用止吐药后约10%患者发生严重的恶心及呕吐； 联合治疗时，严重的恶心和呕吐发生率较低（分别为2.1%和2.8%）； 处理：每次注射伊立替康前推荐进行止吐治疗 ；
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胃肠道反应的处理
请让有胃肠道反应的患者尝试下列方法： 采用“少量多餐”的进食方式 避免辛辣、味道浓烈或油腻的食物 喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒缓患者的胃 下床之前吃些饼干 可喝些清汤或果汁 经常漱口，避免坚硬食物或让人恶心的气味 尽量休息好 嘱患者精神放松，分散注意力，如听音乐、聊天等
Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15(12):1766-1772
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处理方式
迟发性腹泻的治疗 首次
白天
晚上
易蒙停 易蒙停
易蒙停
易蒙停 易蒙停
➢ 同时口服补充大量水和电解质 ➢ 如虽按上述治疗腹泻仍持续超过48小时
a.预防性口服广谱抗生素喹诺酮类药物疗程7天 b.住院接受胃肠外支持治疗 c.改用其它抗腹泻治疗（如生长抑素八肽）
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中性粒细胞减少症的处理
减少用药剂量； 推荐使用G-CSF （集落刺激因子）； 如并发腹泻需口服广谱抗生素； 合并发热需住院治疗并静脉给予广谱抗生素； 使用伊立替康治疗期推荐每周进行全血细胞计数； 中性粒细胞恢复到1,500个/mm3以前不能再使用伊立替康；
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个体化医学比传统医学的优势—— 伊立替康UGT1A1基因检测的意义
1、提高治疗的针对性及有效性，避免不良反应： 通过UGT1A1检测，可以帮助医生确定： 哪些患者适用伊立替康？ 需要选择UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患者的剂量选择？ 对于UGT1A1*6和UGT1A1*28突变型的患者，尽量使用最低剂量的伊立替康。
征以及所处环境的特点来帮助医师和病人选择最 有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚 至预防疾病的发生，从而实现最佳的医学治疗效 果
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UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶
UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶)能催化 多种可溶性脂质葡糖醛酸化，增加底物的 极性，使其更好的被从体内清除。
人类的UGTs被分为UGT1，UGT2两个家 族。 UGT1的基因至少包括13个亚型： UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。
2、降低治疗风险，争取宝贵的医治时间： 建议术后未化疗之前进行基因检测，可以帮助患者在第一时间确定自身对伊立替
受程度，避免由于盲目用药而引起不良药物反应，争取最佳治疗时机。 3、大幅节省医疗费用：
避免由于发生了严重的不良反应才发现药物不适用所引起的药物及治疗费用浪费。
康的耐
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UGT1A1*28
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卢惠明等. 南方护理学报. 2002; 9(2): 51-52
乙酰胆碱综合症的处理
应使用硫酸阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外； 对哮喘的患者应小心谨慎 ； 有急性严重乙酰胆碱综合征既往史的患者，下次给予伊立替康时，应预防性使
用硫酸阿托品。
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迟发性腹泻