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化学抗肿瘤药物经过半个多世纪的发展，已经进入靶向治疗药物时代。
小分子靶向药物在临床上的应用日益增多，在一些肿瘤类别中已经进入一线用药地位，比如肾癌、慢粒白、多发性骨髓瘤等。
本文对小分子靶向治疗药物做一综述。
小分子靶向治疗药物简介一、受体酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物靶点的酪氨酸激酶有两类，一类是受体酪氨酸激酶（RTKs），另一类是非受体酪氨酸激酶（nrRTKs）。
如图2，作为抗肿瘤药物靶点的RTKs是一种生长因子受体，其本质为跨膜蛋白，胞外结构域负责与生长因子结合，胞内结构域含有激酶活性。
当RTKs 与生长因子结合后，胞内的激酶活性被激活，继而使底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化，被磷酸化的蛋白质再引发多种信号通路的瀑布效应，并进一步引发基因转录，达到调节靶细胞生长与分化的作用。
图2 受体酪氨酸激酶（RTKs）的胞内信号转导途径按照其结合的生长因子的不同，又可以将RTKs分为多种类型，主要包括表皮生长因子受体家族、血小板衍生因子受体家族、成纤维细胞生长因子受体家族、胰岛素样生长因子受体家族、血管内皮生长因子受体家族。
受体酪氨酸激酶抑制剂：小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阻止RTKs酪氨酸激酶功能的激活。
当TKI进入肿瘤细胞后，与RTKs在胞内的ATP结合位点结合，从而抑制RTKs 的磷酸化，阻止激酶的激活，阻断受体下游信号通路的传导而发挥抗肿瘤作用。
从作用机制上看，受体酪氨酸激酶抑制剂作用于信号传导途径的最上游，同时阻断多条通路，具有治疗范围广、疗效高的优点。
目前上市的受体酪氨酸激酶抑制剂有两代。
第一代为单靶点酪氨酸激酶抑制剂，如吉非替尼、厄洛替尼。
表已上市的酪氨酸激酶抑制剂注：EGFR：表皮生长因子受体，属HER家族；VEGFR：血管内皮生长因子；PDGFR：血小板衍生因子；HER2：HER家族的一种受体；Abl-Bcr：一种非受体酪氨酸激酶；Raf：酪氨酸激酶的下游信号通路中的一种蛋白；Flt-3：Src：一种非受体酪氨酸激酶；c-kit：Ret：胶质细胞源性神经营养因子的受体吉非替尼为EGFR酪氨酸激酶抑制剂，主要用于非小细胞肺癌，对酪氨酸激酶基因编码区突变型肿瘤的有效率高达80%以上。
2024年小分子靶向药物市场需求分析引言随着科学技术的不断发展，小分子靶向药物作为一种新兴的药物研发方向，受到了越来越多的关注和研究。
小分子靶向药物具有高效、低毒、选择性强等特点，被认为是未来药物研发的重要方向之一。
本文旨在对当前小分子靶向药物市场的需求进行分析。
市场概况小分子靶向药物市场是一个快速发展的市场，因其独特的药理学特点和广泛的适用性而受到药品公司和研发机构的广泛关注。
截至目前，小分子靶向药物已在癌症、心血管疾病、神经系统疾病等多个领域取得了卓越的疗效，并且在新药研发领域占据了重要地位。
市场需求分析1. 癌症领域的市场需求癌症是当今世界上最主要的健康问题之一，也是小分子靶向药物市场最主要的应用领域之一。
癌症的高发和复发使得人们对更高效、更安全的治疗方法有着迫切需求。
小分子靶向药物通过靶向癌细胞的特定分子靶点，能够实现更精准地破坏癌细胞，具有较低的副作用和更好的生存率，因此在癌症治疗领域的需求非常旺盛。
2. 心血管疾病领域的市场需求心血管疾病是全球范围内的主要死因之一，而小分子靶向药物在心血管疾病的治疗中表现出了巨大潜力。
通过作用于心血管疾病的靶点，这些药物能够调控血液循环、降低血压、改善血管功能等，成为心血管疾病治疗领域的重要选择。
随着人口老龄化和生活方式的改变，心血管疾病的发病率持续增加，因此对小分子靶向药物的需求也在逐渐增加。
3. 神经系统疾病领域的市场需求神经系统疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等，给患者生活造成了巨大的困扰。
而小分子靶向药物通过靶向神经系统疾病的关键分子靶点，可以调节神经递质的水平，改善神经细胞的功能，有望成为神经系统疾病治疗领域的重要突破口。
随着神经系统疾病患者数量的增加，对小分子靶向药物的需求也在不断增长。
总结小分子靶向药物市场的需求将持续增加，特别是在癌症、心血管疾病和神经系统疾病领域。
这些药物具有高效、低副作用等优势，可以满足患者和医生对更精准、更有效的治疗的需求。
2009年世界排名前20畅销药物分析
1．立普妥再拔头筹
降血脂药物阿托伐他汀（Liptor，立普妥）仍为2009年世界头号畅销药品，全球年销售总额高达123亿美元，其中美国市场的销售额为112亿美元，世界其他国家的销售额为11亿美元。
尽管此药去年在美国市场的销售额有所下降，但在世界其他国家和地区的销售额均有所增长，从而抵消了其总销售额的下跌。
排名世界畅销药排名榜第2位和第3位的药品分别是氯砒格雷（Plavix）和益赛普（Enbrel）。
氯砒格雷是世界上第2只销售额超过百亿美元的药品。
Enbrel则继续在国际医药市场上牢牢占据第3名的位置。
2．生物药占前十只畅销药半壁江山
在10只世界畅销药中，生物工程药品占据“半壁江山”，数量为5只。
而在2009年世界畅销药排名榜前20位药品中，生物工程药品则占到8席。
3．国际市场五大类畅销药物继续保持
从2009年畅销药物排名榜可以看出，CNS、心血管、降血脂和抗肿瘤以及骨关节炎治疗药仍为国际市场五大类畅销药物，而抗感染药则从20世纪90年代占据排行榜的前20位被挤出50名以外，但这并不是说抗感染药不再重要，尽管它们在国际医药市场的排名情况下降，但在很多第三世界国家里，抗感染药仍为非常重要的药物大类。
另外，据IMS统计，中国、印度、俄罗斯和巴西这“金砖四国”的医药市场上既有欧美发达国家的现代文明病治疗药，也有第三世界国家多发病的各种治疗药，但因这些国家医药市场的总销售额不是很大，故在国际医药市场销售排行榜上难以占据很重分量。
全球药品市场分析全球领先的医药市场询问公司IMS Health于3月20日公布的报告显示，2022年全球药品市场销售额达到6430亿美元，按恒定汇率计算，较上年增长7个百分点，略高于上年6.8%的增长率。
从1999～2022年的总体趋势看，虽然全球药品销售额逐年增长，2022年也再创历史新高，但增长率已经趋缓，增长率最高位消失在1999年，为14.5%，以后逐年减缓，最低位为2022年的6.8%。
2022年，人口的老龄化、强劲的经济增长以及创新药物的上市依旧是拉动全球药物市场的“三驾马车”。
受到联邦医疗保险处方药物方案（Medicare Part prescription D）所致的药品处方量增长推动，美国药品市场增长8.3个百分点。
在创新药物的助推下，抗肿瘤药市场在2022年猛增20.5个百分点，成为各大治疗类别中增长最强劲者，也是全球药品市场增长的主要驱动力。
“我们仍旧看到市场的增长力气正在从成熟市场向成长中的市场转移，从基本治疗类别向生物技术类和专科医生驱动型治疗类别转移。
”IMS高级副总裁Murray Aitken指出，“抗肿瘤药和抗自身免疫性疾病药物的增长证明白这两类药物在满意患者尚未得到填补的治疗需求中的价值，为市场的增长带来了巨大机会。
”1999～2022全球经济增长和正在萌发、增长的医疗卫生需求也推动了该国医药市场的快速进展。
纵览全球，如今，药品市场总增长中的27%来自人均国民收入（Gross National Income）低于2万美元的国家，而这一数字在2022年时仅有13%。
血脂调整药依旧当先抗肿瘤药高速增长虽然美国默克公司的辛伐他汀（simvastatin，舒降之，Zocor）和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）的普伐他汀（pravastatin，普拉固，Pravachol）两大热销降血脂药在主要市场失去专利爱护，但是血脂调整药仍旧以352亿美元位居治疗类别榜首，占全球市场 5.8%的分额。
小分子药物的设计与开发小分子药物是一种药物，其化学结构分子量一般在500 Dalton以下，由于其小分子量，可以通过口服或注射等方式进入人体内部，便于吸收和分布，对于大多数人群都安全，且价格相对较低。
小分子药物是目前药物研究领域的主要研究方向之一，尤其近几年来也越来越受到广泛关注。
本文将结合国内外研究案例，向读者介绍一些小分子药物设计与开发的经验。
一、小分子药物的选药策略小分子药物的研发主要分为药物发现、优化、前期研发和临床开发四个阶段。
在药物发现阶段，通常采用结合设计和高通量筛选技术，以寻找潜在的治疗靶点。
优化阶段是通过结构优化、药效修饰、药代动力学探索等技术，来改进药物性质，以提高药物的生物利用度和效果。
而前期研发和临床开发，则是通过严格的药物质量控制、安全评价、药物动力学、药效学等方面的处理，来确保药物的质量和效果。
小分子药物的选药策略是非常关键的一个环节，需要综合考虑疾病的发病机制、药物毒副作用、药物渗透性和代谢动力学等因素。
同时，在药物的选药过程中，也要以市场前景和潜在利润作为考虑因素。
二、小分子药物的结构优化在小分子药物的设计过程中，结构优化是非常重要的一个步骤。
科学家们可以通过合成、药效和结构分析等研究手段，来优化小分子药物的化学结构，提高药效和减少不良反应。
例如，人们在陆续研究过程中发现，小分子药物结构中的不同取代基，对药效的影响十分明显。
多数情况下，取代基应具有水合性，这有利于小分子药物进入人体内部，并提高药效。
同时，取代基的极性和空间排列，也极大影响小分子药物的药效和兼容性。
三、小分子药物的药效优化在药效优化中，科学家们通常采用药物代谢印迹技术，对于药物分子结构进行分析，以寻找新的药物调节机制。
药物的代谢印迹技术，也称关键酶基因组学，其原理是制备出酶源可从体内外提取，与药物同时应用，记录药物分子与酶的交互作用，进一步找出酶分子的作用特点和作用机制。
同时，药物分子与蛋白发生作用也有可能导致药物分子蛋白发生改变，这也是优化药物效果的一个重要方向。
世界畅销抗肿瘤药销售及国产化概述近年来乳腺癌和前列腺癌的发病率呈上升趋势，胃癌发病率略有下降，但癌症总体发病率呈上升趋势。
全球约有几百种抗肿瘤药，抗肿瘤药市场近几年来销售呈逐年增长的势头，目前抗肿瘤药物占世界药品市场总销售额的4．6％，年平均增长率高于15％，大大高于全球其它大类药物的年均8％的增长率。
现就世界销售额领先的前20个抗肿瘤药品种的市场销售及国产化程度分别进行简要综述：▲利妥昔单抗／Rituximab，Rituxan／MabThera美国基因泰克公司研制，于1997年11月获得FDA批准在美国上市，用于早期淋巴瘤的治疗。
是全球第一种成功瞄准癌细胞蛋白质的单克隆抗体药物。
本品在美国市场由基因泰克公司和Biogen。
公司共同推广。
而罗氏公司除了在日本与全蘖工业(ZenyakuKogyo)有限公司分享市场外，在全球其他地方独家享有本品的经营权。
本品是治疗非霍奇金淋巴瘤的明星药，并且以其独特的药理，在治疗类风湿性关节炎方面获得重大的进展。
2006年3月，其被批准用于治疗中度至重度活动性类风湿性关节炎，这一新适应症通过批准为该药增加了10亿美元的收入。
2007年世界市场销售额高达52亿美元，比上年增长14％，在全球畅销药名列第7位。
目前国内已开发出几个具有自主知识产权的单抗新药，如成都华神生物技术有限责任公司与第四军医大学共同研发的碘[1311]美妥昔单抗，是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物；中信国健等少数企业也已初步形成产业化规模。
▲赫赛汀／Herceptin通用名曲妥珠单抗，由美国基因泰克公司研发，1998年9月首先获准在美国上市，用于治疗乳腺癌。
目前由罗氏、基因泰克和中外制药共同生产销售，2007年世界市场销售额达40亿美元，比上年增长24％，在2007年全球畅销药名列第15位。
国内由上海罗氏制药有限公司生产销售。
▲阿瓦斯丁／Avastin，bevacizumab通用名贝伐单抗，由瑞士罗氏公司研发，2004年2月获准上市，用于治疗结肠直肠癌。
21世纪全球十大最畅销药物时下最畅销的药品当属肿瘤药物。
回望制药公司现状，我们会发现在药物发展的各个时期，都会有最热卖的主角药物。
即将到来的美国临床肿瘤会议也将确证这一点。
通常药物需求的增加原因包括：国家对医疗健康预算的增加、中产阶级的增多与民众健康意识的提高、以及社会老龄化的日趋加剧。
然而癌症药物有自己的特点。
它们所治疗的疾病是人类最危险的疾病之一，因此患者对药物的需求也更为迫切，即使有些药物卖出天价，也会有自己的市场。
新近被批准上市的癌症药物多数针对某一特定基因进行治疗，因此这类药物往往有自己的最适患者，在这些患者身上药物的疗效可以被最大化，药品本身也容易卖出高价。
这种对癌症的生物治疗往往不需面对来自生物仿制药物的威胁，以赫赛汀为例，尽管已经上市许久，却并不用与生物仿制药物进行竞争。
美国政府部门表示这种现象将会改变，但直到目前为止却仍未有更多举措。
实际上，在这次的畅销药物排行榜上，前三位Rituxan，Avastin 和Herceptin分别批准于1997、2004和1998年。
对于已经被罗氏收购的研发公司Genentech公司来说，它们已经带来了长期的利润。
在排行榜上的最新药物是Genentech的Tarceva，在2004年11月通过了FDA的认证。
接下来我们将会看到这份排行榜，其中的药物在2011年在美国的销售额最少达到了5.64亿美金，而最畅销的药物则为其公司带来30亿美金的销售额。
第一名：Rituxan（美罗华）所属公司：Genentech2011年销售额：30亿美元研发公司：Genentech与IDEC公司共同开发FDA批准的适应症：1997年，非霍奇金淋巴瘤；2006年，类风湿性关节炎；2008年，类风湿性关节炎继发症；2010年，慢性粒细胞白血病；2011年，魏格纳肉芽肿。
Rituxan是首个用于治疗癌症的单克隆抗体，在此之前，这类现在已经被广泛使用的药物市场低迷。
Rituxan在癌症领域应用的成功改变了这一现状，为其他单克隆抗体治疗方法的研发扫清了障碍，包括它的姐妹产品，同样由Genentech公司研发的药物Campath和Avastin。
2024年小分子靶向药物市场前景分析引言小分子靶向药物是指能够选择性地作用于特定分子靶点的药物，其在疾病治疗领域具有广阔的应用前景。
随着现代药物研发技术的不断进步，小分子靶向药物的研究和开发也取得了长足的进展。
本文将对小分子靶向药物市场前景进行深入分析。
小分子靶向药物市场现状目前，小分子靶向药物市场正处于快速发展阶段。
2019年，全球小分子靶向药物市场规模超过1000亿美元，并且预计在未来几年将以年均增长率10%左右增长。
小分子靶向药物市场主要由几个主要领域组成，包括抗肿瘤药物、心血管药物、免疫调节药物等。
其中，抗肿瘤药物是目前小分子靶向药物市场的主要推动力。
随着肿瘤发病率的不断增加，人们对抗癌药物的需求也在不断增加。
小分子靶向药物市场优势小分子靶向药物相对于传统药物具有多重优势。
首先，相较于非靶向药物，小分子靶向药物具有更高的选择性和更低的毒副作用。
其次，小分子靶向药物可以通过口服给药，方便患者使用和管理，提高患者的依从性。
此外，小分子靶向药物通常具有较短的半衰期，减少了药物残留的时间，降低了药物治疗对人体的长期影响。
小分子靶向药物市场挑战小分子靶向药物市场也面临一些挑战。
首先，研发小分子靶向药物的成本较高，且成功率相对较低。
因此，研发企业需要投入大量的资金和人力资源来进行研发。
其次，小分子靶向药物的临床评价需要较长的时间，从研发到上市需要经过多个临床试验阶段，这增加了研发周期。
小分子靶向药物市场前景虽然小分子靶向药物市场面临一些挑战，但其未来的发展前景仍然非常乐观。
首先，随着生物技术的不断进步，新一代的小分子靶向药物将不断涌现，进一步提高药物的选择性和疗效。
其次，高通量筛选技术的发展将加速小分子靶向药物的研发速度，降低研发成本。
此外，人们对疾病治疗的需求不断增加，特别是在肿瘤治疗领域，小分子靶向药物将有更广泛的应用。
总的来说，小分子靶向药物市场在未来具有广阔的发展前景。
中长期内，小分子靶向药物市场将继续保持较高增长率，成为医药行业的重要组成部分。
2020年全球销售额top200的上市药物及结构美国Arizona大学的Jon Njardarson课题组发布了他们整理的2020年全球销售额top 200的上市药物及结构。
具体的pdf可以从这个网站下载：/content/top-pharmaceuticals-poster。
从网站查阅可发现，从2006年开始，该课题组就整理每年全球销售额top 200的上市药物及结构，并制作成poster供大众免费下载，以帮助公众了解化学尤其是有机化学在新药研发中发挥的重要作用。
图1. 2020年全球销售额top 200的上市药物及结构。
poster由Jon Njardarson课题组制作，生物药的image来自Pharmacodia公司，2020年销售数据来自DrugT opics & Pharmacompass top 200药物治疗的疾病涵盖肿瘤、免疫、糖尿病和心血管疾病等。
销量最高（209.47亿美元）的是治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病和克罗恩病等炎症和自身免疫性疾病的药物阿达木单抗（Humira，修美乐）。
Humira的靶点为肿瘤坏死因子-α（TNF-α），是通过噬菌体展示技术（该技术的发明人获得了2018年的诺贝尔化学奖）发现的全人源单克隆抗体。
销量排名最后（7.32亿美元）的是用于治疗低磷酸酯酶症（一种罕见的代谢疾病）的Strensiq，它是由两条肽链组成的糖蛋白。
参考文献：Nicholas A. McGrath, Matthew Brichacek, and Jon T. Njardarson "A Graphical Journey of Innovative Organic Architectures That Have Improved Our Lives". J. Chem. Ed. 2010, 87, 1348。
2024年西妥昔单抗市场规模分析1. 前言西妥昔单抗（Rituximab）是一种用于治疗非霍奇金淋巴瘤和其他一些自身免疫性疾病的重要药物。
该药物的研发和市场应用在过去几年里取得了显著的进展，对全球医疗行业产生了重大影响。
本文将对西妥昔单抗市场规模进行分析，旨在了解其当前的市场状况以及未来发展的趋势。
2. 西妥昔单抗市场规模的历史发展西妥昔单抗自2006年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤以来，其市场规模逐渐扩大。
在过去的十年中，西妥昔单抗的销售额稳步增长，成为非霍奇金淋巴瘤治疗领域的主要药物之一。
3. 西妥昔单抗市场规模的当前状况根据最新的市场数据，西妥昔单抗在全球范围内的市场规模不断扩大。
该药物的销售额在过去几年中保持着两位数的增长率，预计在未来几年内将继续保持良好的增长势头。
尽管面临着一些竞争性药物的挑战，但西妥昔单抗在非霍奇金淋巴瘤治疗市场中的份额仍然稳定。
4. 西妥昔单抗市场规模的发展趋势未来几年，西妥昔单抗市场规模有望进一步增长。
这归因于以下几个因素：•人口老龄化的趋势：随着全球人口老龄化的加剧，非霍奇金淋巴瘤等与年龄相关的疾病的发病率也会增加，从而提高了西妥昔单抗的需求。
•新适应症的扩展：西妥昔单抗的临床应用正在不断拓展，其在治疗其他一些自身免疫性疾病（如风湿性关节炎和系统性红斑狼疮）中的疗效也越来越被认可，这将进一步推动其市场规模的增长。
•新市场的开拓：西妥昔单抗市场正在逐渐向发展中国家扩展。
这些国家面临着疾病负担不断增加的压力，对于创新治疗方法的需求也在增加。
5. 结论西妥昔单抗作为一种重要的治疗非霍奇金淋巴瘤和其他自身免疫性疾病的药物，在全球范围内的市场规模不断扩大。
随着人口老龄化的趋势和新适应症的扩展，西妥昔单抗市场的发展前景广阔。
我们相信，随着科技进步和医疗水平的提高，西妥昔单抗的市场规模将继续保持增长，并为患者提供更好的治疗选择。
【一图看懂】全球销售额top20的小分子药物及药物设计思路根据美国Arizona大学的Jon Njardarson课题组整理的小分子药物销售额数据（/content/top-pharmaceuticals-poster），笔者总结了2021年全球销售额top 20的小分子药物的分子结构、靶点/机制、分子设计思路及对应参考文献。
以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书、药企官方公告以及公开的文献资料。
前面已介绍了销量top 10的药物，请查看：【一图看懂】全球销售额top 10的小分子药物及药物设计思路销售额top 11-20的小分子药物汇总药物具体信息介绍top 11 (50.15亿美元): Tagrisso (Osimertinib)基本信息：奥希替尼(Osimertinib)是由阿斯利康研发的第三代EGFR抑制剂，仅用时2年半就于2015年11月被FDA批准上市，2017年3月在中国获批，创下了进口抗癌新药进入国内的最快记录。
奥希替尼用于EGFR阳性NSCLC患者一线治疗。
2021年的销售额为50.15亿美元，2020年则为43.28亿美元。
分子设计思路：奥希替尼的设计过程是较为经典的共价抑制剂设计流程：1、借鉴WZ-4002的结构，高通量筛选得到核心分子骨架；2、基于结构确认共价头的位置和结合模式；3、通过构效关系提高分子的成药性，包括分子的活性、选择性、PK、毒理学和代谢等。
更多关于奥希替尼的研发故事请查看往期文章：共价抑制：抗癌药奥希替尼的药物设计（上）共价抑制：抗癌药奥希替尼的药物设计（下）top 12 (40.22亿美元): Invega (Paliperidone Palmitate)基本信息：棕榈酸帕利哌酮（Paliperidone Palmitate）是由强生研发的用于治疗成人精神分裂症和分裂情感性障碍的药物，该药物是一个前药，体内主要活性成分为帕利哌酮。
帕利哌酮的作用机制尚不很清楚，但一般认为它是多巴胺2型(D2)和5-羟色胺2型(5HT2A)受体的拮抗剂。
棕榈酸帕利哌酮总共有三款注射剂上市：1）Invega Sustenna，于2009年在美获批上市，每个月肌肉注射一次；2）Invega Trinza，于2015年在美获批上市，每3个月给药一次；3）Invega Hafyera，于2021年在美获批上市，仅需每6个月给药一次。
2021年的销售额为40.22亿美元，2020年则为36.53亿美元。
分子设计思路：帕利哌酮是“老药“利培酮的体内主要代谢产物，为了达到长效给药，研发人员通过前药和OROS（osmotic-controlled release oral delivery system，渗透控释口服给药系统）控释技术开发了棕榈酸帕利哌酮。
更多关于Invega的药物研发内容，可以参考这篇文章“【药物制剂】制药人独享的魅力，从利培酮到帕利哌酮的研发故事”top 13 (35.48亿美元): Entresto (Sacubitril, Valsartan)基本信息：Entresto是由诺华研发的于2015年上市的一款联合用药，成分为沙库巴曲 (Sacubitril）和缬沙坦（ Valsartan），用于减少患者因心力衰竭和高血压死亡和住院的风险。
沙库巴曲在体内会经酯酶水解为活性代谢物LBQ657，后者是脑啡肽酶（neprilysin，NEP，含Zn的金属蛋白酶）抑制剂，可以提高患者体内利钠肽和cGMP的水平从而舒张血管、排钠和利尿。
缬沙坦则是血管紧张素II 1型受体 (angiotensin II 1 receptor，AT1受体)的拮抗剂，早于1996年就在美国上市，用于治疗高血压和心衰。
2021年的销售额为35.48亿美元，2020年则为24.97亿美元。
分子设计思路：沙库巴曲和缬沙坦都是上个世纪就发现的分子实体，二者都参考了靶标的天然多肽配体的结构。
其中，缬沙坦属于me-better，是参考氯沙坦结构优化而来。
值得注意的是，Entresto 是沙库巴曲和缬沙坦的共晶复合物而非简单的混合物。
关于Entresto 的更多药物研发信息可以参考郭宗儒老师的文章《脑啡肽酶neprilysin 抑制剂沙库必曲的研制》。
top 14 (33.37亿美元): Lynparza (Olaparib)基本信息：奥拉帕利(Olaparib)是多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）的抑制剂，于2014年在欧洲和美国上市（最初由KuDOS Pharma研发，后来于2005年被阿斯利康收购），主要用于治疗有BRCA基因突变或同源重组修复基因突变（HRR）/缺乏的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌患者。
好莱坞明星安吉丽娜朱莉正是由于检测到BRCA突变及相关的家族癌症病史，决定预防性地切除乳房和卵巢。
PARP和BRCA是主要的DNA修复蛋白，当同时抑制这两个蛋白时会导致细胞死亡，而单独抑制其中一个则不会，这个现象被称为“合成致死”（synthetic lethality）。
2021年的销售额为33.37亿美元，2020年则为25.01亿美元。
分子设计思路：首先由高通量筛选得到核心骨架，随后通过对接得到binding mode（同时参考PARP-1与NAD+的相互作用），基于SBDD优化分子。
关于PARP抑制剂的更多药物研发信息可以参考这篇文章《新药研发有多难？看PARP抑制剂四十年开发沉浮史》。
top 15 (33.32亿美元): Pomalyst (Pomalidomide)基本信息：泊马度胺于2013年在美上市（由Celgene研发，目前已被BMS收购），与来那度胺同为“反应停“沙利度胺的类似物，用于治疗多发性骨髓瘤（MM）。
2021年的销售额为33.32亿美元，2020年则为30.7亿美元。
分子设计思路：从“老药“沙利度胺简单优化而来。
top 16 (33.24亿美元):Januvia (Sitagliptin)基本信息：西格列汀是全球第一个（2006年）上市的口服DPP-4（二肽基肽酶-4，Dipeptidyl peptidase-4，一种丝氨酸蛋白酶）抑制剂，由默沙东公司研发，用于改善II型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制。
体内的肠促胰素（包括GLP-1和GIP）可以促进胰岛素的分泌、同时抑制胰高血糖素的分泌，是天然的“降糖药”，但体内的DPP-4会将肠促胰素迅速分解失活。
DPP-4抑制剂可以有效抑制DPP-4的活性，使得肠促胰素发挥降糖功效。
T2D是最常见的糖尿病类型，约占所有糖尿病病例的90%，主要表现为胰岛素抵抗，治疗方式以饮食控制结合口服降糖药为主。
2021年的销售额为33.24亿美元，2020年则为33.06亿美元。
分子设计思路：借鉴前人发表的分子结构，同时通过高通量筛选+ SAR + SBDD优化分子活性得到lead，最后优化PK（代谢清除率和口服利用度）得到西格列汀。
top 17 (32.74亿美元): Farxiga (Dapagliflozin)基本信息：达格列净（Dapagliflozin）是由阿斯利康研发的于2012年在欧洲上市的口服降糖药，用于控制2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖和降低T2D患者的心血管风险。
此外，达格列净还可用于降低成人因心力衰竭死亡和住院的风险；2021年4月30号（美国时间），达格列净获批用于慢性肾病。
值得一提的是，达格列净与恩格列净（排名top 6）同是钠-葡萄糖协同转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂，且前者是FIC，目前已经有多个SGLT2抑制剂上市。
SGLT2主要在肾脏表达，负责从肾小管腔重新吸收过滤后的葡萄糖和钠，当SGLT2被抑制后，肾脏对葡萄糖和钠的重吸收都会减少。
2021年的销售额为32.74亿美元。
分子设计思路：天然产物根皮苷（常见于苹果根皮中）是SGLT1（主要在肠道表达）和SGLT2的抑制剂，目前上市的多个SGLT2选择性抑制剂都是在根皮苷结构的基础上进行优化改造。
top 18 (28.79亿美元): Genvoya (Elvitegravir, Cobicistat, Emtricitabine, Tenofovir Alafenamide)基本信息：Genvoya是由Gilead研发的，于2015年上市的用于治疗HIV的四合一复方新药。
其中，Elvitegravir是HIV整合酶抑制剂，阻止HIV DNA整合到宿主基因组；Cobicistat是CYP3A选择性抑制剂，本身没有抗HIV活性，在复方中作为药代动力学增强剂，常与Elvitegravir联用；Emtricitabine（恩曲他滨，FTC）和Tenofovir alafenamide（替诺福韦艾拉酚胺，TAF）都是核苷类似物，作为逆转录酶抑制剂。
2021年的销售额为28.79亿美元，2020年则为33.38亿美元。
分子设计思路：恩曲他滨早于2003年就上市，替诺福韦艾拉酚胺（作为替诺福韦的前药，用到了ProTide前药技术，降低了肾毒性）则是于2015年首次上市，二者都是核苷类似物。
Elvitegravir于2012年作为四合一复方新药Stribild的一部分首次上市，事实上Genvoya和Stribild的成分区别仅在Tenofovir disoproxil和Tenofovir alafenamide。
辉瑞的新冠分子也通过与CYP3A4抑制剂（利托那韦）共同给药来提高临床中PF-07321332治疗浓度，详情请查看往期文章：从SARS到SARS-CoV-2，辉瑞新冠口服药物的分子设计top 19 (27.87亿美元): Gilenya (Fingolimod)基本信息：芬戈莫德（Fingolimod）是神经鞘氨醇1-磷酸（Sphingosine-1-phosphate，S1P，属于GPCR）受体调节剂，于2010年上市（由诺华研发），用于治疗10岁及以上的多发性硬化症（Multiple Sclerosis，MS）。
MS是一种自身免疫疾病，免疫系统会攻击保护神经的髓鞘层，主要症状包括：行走困难、视神经病变、肌肉僵硬和痉挛等，甚至会失去大部分的运动能力。
目前MS的发病原因尚不明确，也没有治愈多发性硬化症的方法，现有的药物可以帮助缓解病情和降低复发率。
其中，美国的MS患者约有100万，中国约有3-5万患者。
一般认为是芬戈莫德的活性磷酸化代谢物阻断了淋巴细胞从淋巴结排出的能力，从而减少了淋巴细胞向中枢神经系统的迁移，减少淋巴细胞攻击神经髓鞘层的次数。
2021年的销售额为27.87亿美元，2020年则为30.03亿美元。
分子设计思路：90年代初期，日本科学家发现天然产物Myriocin （也称ISP-I，来源于真菌）具有免疫抑制的功效，但水溶性很差。
