SET结合蛋白调控SET表达的机制及意义

595欢迎关注本刊公众号·综　述·《中国癌症杂志》2019年第29卷第8期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.8基金项目：国家自然科学基金资助项目（N5FC81471852）。

通信作者：许平波　E-mail: xupingboshanghai@ 细胞的生长增殖依赖于细胞周期的正常运行，从间期的DNA 合成前期（G 1期）、DNA 合成期（S 期）与DNA 合成后期（G 2期），到细胞分裂期（M 期）；每个环节对于细胞正常生长和功能的维持都很重要，任何环节出现错误，都会导致细胞生长和功能的异常，进而导致肿瘤的发生［1］。

SET8亦称PR-set7、SETD8或KMT5A ，是哺乳动物中唯一的组蛋白单甲基转移酶。

SET8定位于细胞核的染色体上，调节细胞周期的运行，SET8和组蛋白单甲基化在G 2期最为丰富，而G 1期和S 期会降到最低［2-4］；它作用于组蛋白以及非组蛋白的甲基化，维持细胞周期运行、调节细胞增殖和侵袭以及细胞代谢等，对于维持细胞的功能至关重要。

研究发现很多肿瘤中SET8都高表达，如乳腺癌［5-6］、小细胞肺癌［7］、前列腺癌［8］、甲状腺癌［9］、肝癌［10］、肾癌［11］和卵巢癌［12］等。

肿瘤作为一种由基因和环境共同作用而导致的慢性代谢性疾病，与转录后修饰调节的失调密切相关，本文选取表观遗传学中的一个位点-SET8，阐述其在肿瘤发生、发展中的作用及其机制。

1 SET8的分子生物学特征 在GeneCards 数据库中检索发现，SET8（K M T 5A ）是包含S E T 区［S u （v a r ），Enhancer of zeste ，Trithorax ］的甲基转移酶之一，其编码基因定位于12q24.31，包含25 586个碱基对。

研究发现SET8可分为保守的SET 区、Cdk1/Cyclin B 区、D Box 区、PIP Box 区以及非保守区域，相互调节、相互作用的因子分别结合在SET8的功能区域，与之相互作用，调节细胞组蛋白单甲基转移酶SET8在肿瘤中的调节作用申雪芳，花 晴 综述，许平波 审校复旦大学附属肿瘤医院麻醉科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海200032【摘要】 SET8（PR-set7、SETD8或KMT5A ）是目前发现的唯一的组蛋白H4赖氨酸20单甲基转移酶，调节细胞周期的正常运转。

植物SET蛋白
宋江华;曹家树
【期刊名称】《细胞生物学杂志》
【年(卷),期】2007(29)3
【摘要】SET蛋白是一类包含保守的SET结构域、与组蛋白甲基化密切相关的蛋白质。

组蛋白修饰作为调控基因表达的重要因素,在植物体基因转录调控中发挥关键的作用。

有关SET蛋白的研究为深入了解组蛋白修饰的机制提供了重要信息。

植物SET蛋白具有保守的结构特征及进化机制,参与众多细胞核内的反应过程,如染色体的浓缩和分离,基因的转录,以及DNA的复制和修复等,调控植物基因的表达,影响植物体的发育。

【总页数】5页(P384-388)
【关键词】SET蛋白;组蛋白密码;甲基化;基因表达
【作者】宋江华;曹家树
【作者单位】浙江大学蔬菜研究所
【正文语种】中文
【中图分类】Q51
【相关文献】
1.SET蛋白对精母细胞株(GC-2spd)增殖和组蛋白乙酰化的影响 [J], 张蓓;朱倩;许波群;徐文丹;杨晓玉;高超;高莉;刘嘉茵;崔毓桂
2.SET结合蛋白调控SET表达的机制及意义 [J], 徐嗣亮;朱倩;刘嘉茵
3.包含SET和MYND结构域的蛋白3系别混合型白血病基因5对急性期川崎病叉头螺旋翼状转录因子3基因组蛋白甲基化的影响 [J], 梅洁花;李成荣;王勤;王国兵;温鹏强;徐明国;唐根;崔冬;刘琮;马东礼
4.组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET8对蛋白的甲基化修饰及与肿瘤相关性的研究进展[J], 刘奔;张熙凝;陈可欣
5.组蛋白甲基化酶Set2片段调控SET结构域催化活性的探讨 [J], 王梦铌;杜海宁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

目前发现的人源性蛋白赖氨酸甲基化转移酶约150余种，根据催化基序不同主要分为SET 结构域与PR 结构域两类。

SET结构域绝大多数赖氨酸甲基转移酶KMT的催化基序由相对保守的约130aa组成。

SET 结构域由最早发现表达这个结构域的3个果蝇的调节因子基因而命名，即Su(var)3-9, Enhancer of zeste(E(z))和trithorax(trx)。

SET结构域能从S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 转移1-3个甲基基团到目标赖氨酸ε-氨基基团上，分别使赖氨酸发生单甲基化、二甲基化、三甲基化。

Ezh2也同样含有SET结构域。

SET8(PR-SET7、SETD8、KMT5a)SET8于2002 年由 Nishioka 等在人类子宫颈癌传代细胞 HeLa 中发现并克隆，是现今发现唯一能够特异性单甲基化H4K20的赖氨酸甲基转移酶, 仅存在于多细胞生物体中, 从蠕虫到人类细胞具有高度同源性。

人类PR-SET7 基因经过可变剪切可表达出两个蛋白 PR-SET7a 和 PR-SET7b。

在人体内, PR-SET7主要以b 型存在, 并以同型二聚体的形式发挥作用。

PR-SET7 蛋白质序列从C端至N 端依次包含高度保守的SET 结构域、PIP 结构域、细胞周期蛋白激酶(Cdk)磷酸化共有序列, 在空间结构上形成 C-侧翼、SET-I、核心 SET 结构域和 N-侧翼。

N-侧翼(粉红色)、核心SET 构域(浅蓝色)、SET-I(深蓝色)、C-侧翼(棕色)PR-SET7的转甲基化机制模型PR-SET7的单甲基化活性是由其SET 结构域中保守的酪氨酸残基Tyr334和Tyr245决定的。

作为亲水氨基酸, Tyr334和 Tyr245 可与 PR-SET7 的单甲基化赖氨酸产物形成氢键, 从而阻止该产物再次被甲基化。

PR-SET7 的 PIP 结构域可与 PCNA（(Proliferating cell nuclear antigen，复制因子增殖细胞核抗原，PCNA 存在于细胞核内，为 DNA 聚合酶δ 的辅助蛋白）结合, 进而诱导CRL4Cdt2 (Cullin4 E3 泛素连接酶复合物)将 PR-SET7泛素化并降解。

肝细胞癌中组蛋白甲基化酶SET结构域分支型1的表达及其临床意义杨　静1，马景涛1，艾力•伊敏2，闫　骏3摘要　目的：分析肝细胞癌中组蛋白甲基化酶SET结构域分支型1（SETDB1）的表达及其临床意义。

方法：选取90例肝细胞癌患者，分别采集其肝细胞癌组织和癌旁组织，采取qRT-PCR法对其中SETDB1的水平进行检测，并进行组间对比分析。

结果：肝细胞癌组织中SETDB1阳性率明显高于癌旁组织（P<0.05）；肝细胞癌组织中SETDB1相对表达量明显高于癌旁组织（P<0.05），肿瘤直径为6 cm及以上者的癌组织SETDB1水平明显高于肿瘤直径不足6 cm者（P<0.05）；MVI分型中，M1+M2型的癌组织SETDB1水平明显高于M0型（P<0.05)；pTNM分期中，Ⅲ+Ⅳ期患者癌组织SETDB1水平明显高于I +II期（P<0.05）。

结论：肝细胞癌中组蛋白甲基化酶SETDB1的水平明显升高，且肿瘤直径较大、M1+M2型、pTNM分期较高患者的肝细胞癌内SETDB1的水平明显升高。

关键词：肝细胞癌；组蛋白甲基化酶SETDB1；表达情况；临床意义中图分类号：R 735.7; R 730.2 文献标识码：A 文章编号：1007-6948(2021)02-0167-04doi：10.3969/j.issn.1007-6948.2021.02.001Expression of Histone Methylase SETDB1 in Hepatocellula Carcinoma and its Clinical Significance　YANG Jing, MA Jing-tao, AI LI Yi-min, et al.　Department of Pathology, Tianjin Ninghe Hospital, Tianjin (301500), ChinaAbstract: Objective　To analyze the expression of histone methylase SETDB1 in hepatocellular carcinoma and its clinical significance.　Methods　90 patients with hepatocellular carcinoma were selected and from which 90 hepatocellular carcinoma tissues and 90 paracancerous tissues were collected. The qRT-PCR method was adopted to detect the level of SETDB1 among them and to expand the comparison between groups.　Results　The positive rate of SETDB1 in cancer tissues was significantly higher than that in adjacent tissues (P<0.05). The relative expression of SETDB1 in hepatocellular carcinoma tissues was significantly higher than that in adjacent tissues (P<0.05). The tumor diameter was 6 cm and above. The level of SETDB1 in cancer cells was significantly higher than that of tumors less than 6 cm in diameter (P<0.05). In MVI classification, the level of SETDB1 in cancer cells of M1+M2 stage was significantly higher than that of M0 stage (P<0.05). In pTNM staging, the level of SETDB1 in cancer cells of stage Ⅲ+Ⅳ was significantly higher than that in stage I+II (P<0.05).　Conclusion　The level of histone methylase SETDB1 in hepatocellular carcinoma was significantly increased, and the tumor diameter was larger. M1+M2 stage and pTNM stage were relatively large. In patients with high levels, the level of histone methylase SETDB1 in hepatocellular carcinoma significantly increased.Key words: Hepatocellular carcinoma; histone methylase SETDB1; express the situation; clinical significance肝细胞癌为我国消化系统恶性肿瘤中的常见类型，属于原发性肝病范围，在原发性肝癌中占比90%左右[1]，其死亡率相对较高，在现阶段全球范围内癌症相关死亡原因中占据第三位[2]。

SET基因与急性白血病的研究进展石东旭李建厂滨州医学院附属医院，山东256603通信作者：李建厂，Email：【摘要】SET在调控基因转录、染色质重塑、DNA修复及其复制、迁移和细胞周期进程发挥重要作用。

而SET基因在急性白血病的肿瘤细胞中异常表达，使肿瘤细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻。

对SET的靶向治疗有助于改善急性白血病患者的预后。

本文就SET基因在急性白血病中的研究进展进行综述。

【关键词】SET基因；急性白血病；发病机制；靶向治疗Progress in the relationship between SET gene and acute leukemiaShi Dongxu,Li JianchangAffiliated Hospital of Binzhou Medical University,Binzhou256603,ChinaCorresponding author:Li Jianchang,Email:【Abstract】SET plays an important role in regulating gene transcription,chromatin remodeling,DNA repair,replication,migration,and cell cycle progression.However,the abnormal expression of SET gene in acute leukemia tumor cells results in uncontrolled proliferation, differentiation disorder,and blocked apoptosis of tumor cells.Targeted therapy for SET can improve the prognosis of patients with acute leukemia.This article reviews the research progress of SET gene in acute leukemia.【Key words】SET gene;Acute leukemia;Pathogenesis;Targeted therapy急性白血病是造血干细胞的恶性克隆性疾病，主要是骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞大量增殖并抑制正常造血，可广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器。

setbp1 基因
setbp1基因是人类基因组中的一个基因，也称为SET结合蛋白
1基因。

该基因编码一种蛋白质，它在细胞核中发挥重要作用。

SETBP1基因突变已被发现与各种疾病和症状相关联，包括白血病、
先天性发育迟缓和智力障碍等。

SETBP1基因在调控细胞增殖和分化中起着关键作用。

它被发现
与一些血液系统疾病有关，如肿瘤的发生和发展。

此外，SETBP1基
因突变也与先天性疾病有关，例如先天性发育迟缓和智力障碍。

研究人员对SETBP1基因的突变进行了广泛的研究，以了解其在
疾病发展中的具体作用。

他们还在探索是否可以利用这些研究成果
来开发更好的治疗方法，特别是针对与SETBP1基因突变相关的疾病。

除了与疾病相关，SETBP1基因在正常的细胞生物学过程中也扮
演着重要角色。

它参与调节基因表达和细胞信号传导等生物学过程，对维持细胞的正常功能至关重要。

总的来说，SETBP1基因是一个备受关注的基因，其突变与多种
疾病相关。

对于这一基因的研究有助于我们更好地理解疾病的发病机制，并有望为相关疾病的治疗提供新的思路和方法。

2020.11科学技术创新SET 蛋白在肿瘤中的作用及其治疗潜力赵娜郭长缨*（中国药科大学，江苏南京210000）SET ，根据其功能也称为模板激活因子-I β（TAF-I β），蛋白磷酸酶抑制剂2（I2PP2A ），IGAAD 和PHAPII ，在人体组织中普遍表达，是一种涉及多功能的癌蛋白，主要包括凋亡，基因转录与复制，DNA 损伤修复，核小体装配，组蛋白伴侣和雄激素合成等。

与在不同细胞类型中变化的SET-α相比，SET-β的表达更广泛且相对恒定。

SET-β启动子不含TATA ，并且富含G /C 。

MYC ，SP1，RUNX1和GATA2形成调节SET-β转录激活的多蛋白转录复合物，同时近端启动子区域中4个锌指和X 连锁因子（ZFX ）结合位点对于SET-β的反式激活至关重要[1]。

SET 首先被鉴定为与急性未分化白血病患者的CAN 基因融合的易位基因，对该融合基因的研究揭示了SET 与癌症发生及其转移之间的联系。

另外，由于其在细胞功能中的作用，其失调，尤其是过表达，还能导致阿尔茨海默症，多囊卵巢综合征[2]等。

SET 被普遍认定为一种细胞核蛋白，在稳态条件下，SET 蛋白的一部分以随机的方式转移到细胞质中。

已经鉴定6AKVSKK 11和168KRSSQTQNKASRKR 181为SET 蛋白的核定位信号。

除核定位信号，SET β的亚细胞定位受磷酸化，K68位SUMO 酰化[3]，蛋白酶切割（例如GZMA 和AEP ）及其酸性尾部的调控。

最近，在了解SET 的生理和病理功能方面已经取得了重大进展。

在这种情况下，我们将SET 与功能病理的联系及其作为潜在治疗靶标的前景作一综述。

1SET 与肿瘤SET 在快速分裂的细胞中表达高，并且能起癌基因的作用，促进肿瘤发生[4，5]，且SET 蛋白已被证明在不同类型恶性肿瘤中过表达，例如乳腺癌[6]，卵巢癌[7]，肝癌[8]，非小细胞肺癌[9]等。

SET 在肿瘤发生与进展中发挥重要作用的可能机制如下：1.1PP2A 抑制剂PP2A 通过负调节许多致癌相关信号通路，在肿瘤转化中发挥关键作用[10]，并可作为治疗靶标。

SETD2与肿瘤的研究进展杨吉安;陈谦学【摘要】组蛋白甲基化转移酶SETD2是重要的表观遗传学调节因子,在调节组蛋白甲基化、基因转录和维持基因稳定性等生物学过程中发挥重要作用.近年来多项大规模高通量基因组学研究结果显示SETD2基因在多种人类肿瘤中存在突变,其蛋白表达水平高低可能与患者预后相关.进一步研究发现SETD2在多种人类肿瘤中可能发挥抑癌因子的作用,是潜在的表观遗传学治疗靶点.然而SETD2在肿瘤中的作用尚不十分明确且与其相关的作用机制有待更深入的研究.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2017(046)009【总页数】4页(P185-187,41)【关键词】表观遗传学;组蛋白甲基化;SETD2肿瘤;抑癌因子【作者】杨吉安;陈谦学【作者单位】430060 武汉大学人民医院神经外科;430060 武汉大学人民医院神经外科【正文语种】中文【中图分类】R3表观遗传学调节能引起基因活性的可遗传改变却不改变基因DNA序列本身，广泛地参与发育、代谢等诸多生命过程的调节。

表观遗传学调控异常与疾病特别是肿瘤的发生、发展有着非常密切的联系。

组蛋白修饰是表观遗传学调节中的最重要机制之一，通过磷酸化、乙酰化、泛素化、甲基化和其他多种修饰方式活化或抑制基因的表达，一直是被关注的热点[1]。

SETD2是唯一的组蛋白3第36号位赖氨酸三甲基化转移酶。

近年来大规模高通量基因组测序分析结果提示组蛋白甲基化转移酶SETD2在多种人类肿瘤中存在突变，进一步研究表明其表达水平高低与肿瘤患者的预后相关。

本文就近年来SETD2与肿瘤的研究进展作如下综述。

SETD2基因又称为也称为HYPB，HSPC069，HBP231或KMT3A等,位于人类第3号染色体短臂的2区1带(3p21.31)，长度大约为147kb, 包括23个外显子和22个内含子。

SETD2基因最初在人类CD34+造血干/祖细胞(HSPCs)内发现并被克隆，被命名为HSPC069。

❖基因表达（gene expression）是指将来自基因的遗传信息合成功能性基因产物的过程。

基因表达产物通常是蛋白质，但是非蛋白质编码基因如转移RNA（tRNA）或小核RNA（snRNA）基因的表达产物是功能性RNA。

基因表达可以通过对其中的几个步骤，包括转录，RNA剪接，翻译和翻译后修饰，进行调控来实现对基因表达的调控。

基因调控赋予细胞对结构和功能的控制，基因调控是细胞分化、形态发生以及任何生物的多功能性和适应性的基础。

基因调控也可以作为进化改变的底物，因为控制基因表达的时间、位置和量可以对基因在细胞或多细胞生物中的功能（作用）产生深远的影响。

➢转录原核生物的转录是通过单一类型的RNA聚合酶进行的，需要一个称为Pribnow盒的DNA序列以及sigma因子（σ因子）以开始转录。

原核蛋白编码基因的转录产生的是可以翻译成蛋白质的信使RNA（mRNA）真核生物的转录由三种类型的RNA聚合酶进行，每种RNA聚合酶需要一种称为启动子的特殊DNA序列和一组DNA结合蛋白（转录因子）来启动该过程。

RNA聚合酶I负责核糖体RNA（rRNA）基因的转录。

RNA聚合酶II（Pol II）转录所有蛋白质编码基因以及一些非编码RNA加工：RNA（例如snRNA，snoRNA 或长非编码RNA）。

RNA聚合酶III转录5S rRNA，转移RNA（tRNA）基因和一些小的非编码RNA（例如7SK）。

当聚合酶遇到称为终止子的序列时，转录结束。

真核基因的转录会产生RNA的初级转录本（pre-mRNA），必须经过一系列加工才能成为成熟RNA（mRNA）。

RNA的加工包括5端加帽、3端多腺苷酸化和RNA剪接。

RNA加工可能是真核生物细胞核带来的进化优势。

➢RNA的成熟多数生物体中的非编码基因（ncRNA）被转录为需要进一步加工的前体。

核糖体RNA（rRNA）通常被转录为含有一个或多个rRNA的前体rRNA，前体rRNA后来在特定位点被大约150种不同的snoRNA切割和修饰。

SETDB1在卵巢癌中的表达及临床意义董红玲【摘要】Objective To investigate the expression and clinical significance of SETDB1 in human ovarian carcinoma.Methods 44 ovarian carcinoma tissues and matched tumor-adjacent tissues were collected from January,2010 to December,2012.The mRNA expression of SETDB1 was detected by qRT-PCR,and the protein expression of SETDB1 was detected by immunohistochemistry.The correlation between SETDB1 and clinic pathological features was analyzed by chi-square test,and the Kaplan-Meier survival curves were drawn to describe the prognostic effects of SETDB1 expression.Results The expression of SETDB1 was up-regulated in ovarian carcinoma tissues compared to those matched tumor-adjacent tissues(P ＜ 0.05).Positive expression of SETDB1 was associated with lymphatic metastasis (P ＜0.05) and advanced FIGO stage (Ⅲ + Ⅳ,P ＜0.05).Both the 3-year overall survival rate and tumor-free survival rate were lower in SETDB1 positive expression group than SETDB1 negative expression group (P ＜ 0.05).Conclusion Positive expression of SETDB1 in human ovarian carcinoma is related to the poor prognosis.SETDB1 has a potential to predict the prognosis for ovarian carcinoma patients.%目的研究SET结构域分支型1(SET domain bifurcated 1,SETDB1)在人卵巢癌中的表达情况以及对患者预后的影响.方法收集2010年1月～2012年12月间于笔者医院妇产科行手术切除的卵巢癌及对应癌旁组织共44例,运用qRT-PCR技术检测SETDB1 mRNA在卵巢癌及对应癌旁组织中的表达水平,免疫组化染色检测SETDB1蛋白的表达情况,通过卡方检验分析SETDB1蛋白表达与患者临床病理资料间的相关性,采用Kaplan-Meier生存曲线分析SETDB1蛋白表达水平对患者3年生存预后的影响.结果卵巢癌组织中SETDB1显著高表达(P＜0.05);卵巢癌组织SETDB1蛋白阳性表达与淋巴结转移(P＜0.05)及较晚的FIGO分期(Ⅲ+Ⅳ,P＜0.05)具有显著的相关性;与SETDB1蛋白表达阴性患者相比,SETDB1蛋白阳性表达的患者3年总生存率及无病生存率均显著降低(P＜0.05).结论卵巢癌中SETDB1表达水平异常升高并与患者不良预后密切相关,SETDB1对卵巢癌患者可能具有一定的预后评价作用.【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2017(046)003【总页数】5页(P145-148,152)【关键词】SETDB1;卵巢癌;表达;临床意义【作者】董红玲【作者单位】430015 武汉,江汉大学附属医院妇产科【正文语种】中文【中图分类】R735.7卵巢癌(ovarian carcinoma)是我国女性常见的生殖系统恶性肿瘤之一，其恶性程度高，易发生远处转移，病死率较高[1]。

ｍＲＮＡ．ＴｈｅｃｏｎｔｅｎｔｏｆＣＤ３＋，ＣＤ４＋，ＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｓｉｎｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｂｌｏｏｄｗａｓｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙｆｌｏｗｃｙｔｏｍｅｔｒｙ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＴｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｏｆｍｉＲ ３４ａｍＲＮＡｉｎｍｏｄｅｌｍｉｃｅｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈａｔｉｎｔｈｅｂｌａｎｋｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０ ０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｎｅｇａｔｉｖｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｔｏｔａｌｂｅｈａｖｉｏｒａｌｓｃｏｒｅｏｆｍｉｃｅａｆｔｅｒｍｉＲ ３４ａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｎｔｅｒ ｖｅｎｔｉｏｎｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄ（Ｐ＜０ ０５）．Ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｏｖａｌｂｕｍｉｎ ｓｐｅｃｉｆｉｃＩｇＥｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅ ｄｕｃｅｄ（Ｐ＜０ ０５），ｗｈｉｌｅＩＬ ６，ＩＬ ８，ＩＬ １０，ＭＭＰ ２，ＭＭＰ ９ａｎｄＶＣＡＭ １ｍＲＮＡｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄ（Ｐ＜０ ０５），ＩＬ ３５ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０ ０５），ａｎｄＣＤ３＋，ＣＤ４＋／ＣＤ８＋ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ（Ｐ＜０ ０５）．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｂｌａｎｋｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＩＬ ２ａｎｄＩＦＮ γｉｎｔｈｅｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐｄｅｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０ ０５）；ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＩＬ ２ａｎｄＩＦＮ γｉｎｔｈｅｍｉＲ ３４ａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｇｒｏｕｐａｎｄＮＣｇｒｏｕｐｉｎｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０ ０５）；ｔｈｏｓｅｉｎｄｅｘｅｓｏｆｍｉＲ ３４ａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｇｒｏｕｐａｎｄＮＣｇｒｏｕｐｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄ，ａｎｄｔｈｅｒｅｗｅｒｅｓｔａ ｔｉｓｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ（Ｐ＜０ ０５）；ｔｈｅｒｅｗａｓｎｏｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｍｏｄｅｌｇｒｏｕｐａｎｄＮＣｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎ ｃｌｕｓｉｏｎ　ｍｉＲ ３４ａｉｓｈｉｇｈｌｙｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｍｉｃｅｗｉｔｈａｌｌｅｒｇｉｃｒｈｉｎｉｔｉｓ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｍｉＲ ３４ａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｃａｎｓｉｇｎｉｆｉ ｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｔｈｅｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｏｆｍｏｄｅｌｍｉｃｅ，ａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｉｍｍｕｎｅｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ａｌｌｅｒｇｉｃｒｈｉｎｉｔｉｓ；ｍｉＲ ３４ａ；ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ；Ｔｃｅｌｌｓ网络出版时间：２０２２－０５－２８１４：４９　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０６５．Ｒ．２０２２０５２６．１０１７．０１５．ｈｔｍｌＳＥＴＤ２在肾透明细胞癌中的表达及对患者预后的影响胡庆庆，刘浩然，王建忠摘要　目的　探究组蛋白甲基化转移酶（ＳＥＴＤ２）在肾透明细胞癌（ｃｃＲＣＣ）中的表达及其对患者预后的影响，讨论其可能的调控机制。

第50卷 第2期厦门大学学报(自然科学版)V ol.50 N o.2 2011年3月Journal of Xiam en U niversity (Natural Science)M ar.2011MEN 1基因生物学功能研究进展金光辉*,曾德泉,徐 斌(厦门大学医学院基础医学部,福建厦门361005)收稿日期:2010 11 15基金项目:国家自然科学基金项目(81071926);厦门市科技计划项目(3502Z20104001)*通信作者:gh jin@摘要:M EN 1基因是多发性内分泌肿瘤1型综合征(M EN1)的关键致病基因之一.其编码蛋白menin 在细胞核中与混合谱系淋巴瘤基因(M L L )等大量关键转录因子相互作用,直接参与组蛋白甲基化修饰等表观遗传调控过程,对靶基因转录和细胞表型的维持起关键的调控作用.M E N 1基因突变导致的menin 表达或核转位异常将引起一系列信号通路紊乱,进而引起内分泌系统疾病如M EN 1.近年来,随着研究的深入,发现menin 参与调控的组蛋白3的赖氨酸4残基(H 3K 4)甲基化修饰与内分泌系统肿瘤以及非内分泌系统如血液系统肿瘤的发生密切相关;我们最近的研究结果显示,menin 通过赖氨酸27残基(H 3K 27)组蛋白甲基化修饰调控的多效生长因子等关键信号通路是调节肺癌表型的重要机制之一,提示menin 在内分泌系统之外的广泛的生物学作用.综述了本实验室及国际上关于menin 生物学功能的经典及最近的研究,重点介绍menin 在非内分泌系统肿瘤发生发展中的关键作用及其调控的组蛋白修饰特点、规律.同时根据我们新近的研究,提出menin 在其他系统疾病发生中的可能作用.这些新发现将有助于进一步深入揭示menin 介导的表观遗传学调控在疾病发生中的关键作用,为以menin 为靶点的疾病治疗提供崭新思路.关键词:多发性内分泌肿瘤综合征;menin;混合谱系淋巴瘤基因;PcG中图分类号:Q 291 文献标志码:A 文章编号:0438 0479(2011)02 043708 多发性内分泌肿瘤1型综合征(the m ultiple en docrine neoplasia type 1,M EN1)是一种以甲状旁腺、胰岛和垂体前叶肿瘤等内分泌器官肿瘤为特征的家族性常染色体显性疾病,又称Wermer 综合征.其致病关键基因MEN 1(小鼠为M en 1)定位于染色体11q13,于1997年首次鉴定和克隆,编码610个氨基酸的蛋白质menin,为多组织表达性核蛋白[1].分析menin 蛋白氨基酸序列未发现任何功能性结构域,也没有发现与其他任何已知基因的同源性,因此对其如何抑制肿瘤发生至今知之甚少.M en 1基因纯合缺失(M en 1 / )可引起严重的发育障碍,包括神经管闭合障碍、心脏及肝脏发育缺陷等,并引起胚胎期(11.5~13.5d)死亡,提示MEN 1基因在细胞生长和发育中的关键作用[2].至2008年已发现1336个来自M EN 1患者的M EN 1基因突变[3].国内这一领域研究开展较少,Jiang 等对中国人群8个M EN1患者家庭进行MEN 1基因突变分析,发现了4个我国人群特有的ME N 1突变体,以及已报道的3种突变类型[4].在动物实验中,小鼠M en 1杂合性失活可使小鼠发生甲状旁腺肿瘤,后期还发生了与人类M EN1综合征类似的表型[5],提示m enin 可能在M EN1综合征发病过程中扮演着关键的抑癌基因的作用.此外,最近的研究结果表明,m enin 表达异常与白血病[6 9]、糖尿病[10 11]等疾病发生也密切相关,提示M EN 1基因生物学功能的广泛性.与在内分泌肿瘤发生中的抑癌作用相反,在部分血液系统肿瘤如混合谱系淋巴瘤发生过程中,m enin 显著促进白血病发生,起着典型的原癌基因的作用[6 9].近5年的研究结果证实[6 11],menin 可以与混合谱系淋巴瘤基因(mix ed lineag e leukemia,MLL)等关键的组蛋白修饰酶相互作用,通过组蛋白3赖氨酸4(histone 3lysine 4,H 3K4)三甲基化等组蛋白修饰机制上调H ox 家族基因,促进淋巴瘤发生;而在内分泌系统中,menin 与MLL 相互作用则可以促进细胞周期蛋白依赖蛋白激酶抑制蛋白p 18Ink 4c(p 18)和p 27K ip 1(p 27)的表达,从而抑制胰岛瘤发生.因此,深入探讨在不同系统中menin 的生物学作用规律及其表观遗传调控机制,将对阐明和鉴定关键基因调控的表观遗传学在疾病发生过程中的关键作用具有深远的意义.本文围绕着menin 调控的组蛋白甲基化等表观遗传学修饰与靶基因转录调控、细胞表型以及疾病发生的关系,将本实验室及国内外MEN 1基因研究领域进展进行综述.1 M EN 1基因及其编码蛋白meninmenin 主要分布在细胞核中,如染色质和核基质,为进化过程中的保守蛋白,在人类、小鼠(98%)、大鼠(97%)、斑马鱼(75%)以及果蝇(47%)等不同种属生物中具有较高的同源性[12 15].目前发现超过1336种MEN 1基因突变类型,散布于外显子2,3,7,8,9,10,而并不限于某一特定的功能域;但是外显子2占据了50%的突变,提示可能是M EN 1基因突变的 热点 [16].研究发现,内含子4的突变是最常见的生殖细胞MEN 1基因的突变类型,占总突变的10%;而生殖细胞和体细胞M EN 1基因突变模式相似,80%的突变会造成编码的menin 截尾或缺失,这是由于终止密码子、框移突变和大片段缺失造成的,其余20%的突变是框内突变或同义突变;截尾突变聚集于外显子2,错义突变多集中于外显子3内部和附近[16].然而,至今在生殖细胞和体细胞M EN 1基因突变中尚未发现基因型和表型间的显著相关性.ME N 1基因突变往往引起m enin 蛋白质稳定性降低,分子机制研究发现,突变体menin 可以与热休克蛋白H SP70及其泛素化酶配体CH IP 相互作用,而CH IP 则促进m enin 突变体迅速通过泛素化途径降解;野生型m enin 则不与H SP70相互作用,避免了泛素化途径的快速降解[17].menin 蛋白显著的生物化学特性之一是可以直接与双链DNA (dsDNA)结合[18].menin 的功能域包括两个亮氨酸拉链区及细胞核定位信号(nuclear locali zation signal,NLS )NLSa (第546~572氨基酸)、NLS1(第479~497氨基酸)和NLS2(第588~608氨基酸),该核定位序列可精确调控m enin 蛋白的正确核定位以及与DNA 的相互作用,这种结合为细胞增殖调控所必需[18 19].ME N 1基因截尾突变可造成这两种信号的一种或全部丢失,因此大部分截尾突变的menin 不能正常定位于细胞核中,而是出现于细胞质;而且截尾突变的menin 比野生型menin 降解更快,这表明NLS 对menin 由细胞质向细胞核的有效转运起关键作用,并与m enin 的稳定性有关[20].单独的细胞核定位信号的突变,并不能阻断menin 向细胞核的转运,但能影响menin 对如I GFB P 2和casp ase 8等靶基因的转录抑制作用[19,21 23].这些研究表明,m enin 作为支架蛋白调控基因的表达,其核定位信号不仅仅使menin 定位于核内,在调控基因转录方面同样发挥着重要的作用.目前关于menin 结构与功能的研究多集中于m enin 入核后所介导的对靶基因转录调控的作用,m enin 是否在细胞质或细胞膜中起生物学作用尚不清楚,也没有引起足够的重视.我们的研究结果表明,在特定情况下通过Wester n blot 或免疫荧光技术可观察到m enin 在细胞质甚至靠近细胞膜中的分布;同时在细胞质中menin 可以抑制原癌基因K r as 的活性形式,而不影响K r as 的转录和表达.以上发现提示menin 具有在细胞质中通过蛋白质 蛋白质相互作用而调节关键蛋白活性的潜在的关键生物学功能,这一领域研究的深入将会加深我们对m enin 蛋白生物学功能和在疾病发生中的关键调控作用提供崭新的思路,有待于深入探讨.2 menin 调节的组蛋白修饰与细胞表型menin 调控的组蛋白甲基化修饰与靶基因转录调控、疾病发生的关系是目前这一领域研究的热点.以染色质共价修饰为主要标志的表观遗传网络作为整合细胞内外环境因素与基因组遗传信息的媒介,直接调控基因表达,决定细胞增殖、分化与功能特化,在生命活动中起到不可或缺的作用[24].表观遗传调控研究因其作用广泛、影响深远,已成为后基因组时代关注的关键问题,是目前生命科学研究中炙手可热的课题.近年来的研究结果表明,m enin 通过与M LL 等组蛋白修饰酶系统相互作用,通过影响H 3K4甲基化修饰和染色质结构等表观遗传学机制调节关键靶基因,广泛参与细胞周期、细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡以及DNA 损伤修复等关键细胞表型调控过程[25].2.1 menin 与细胞增殖MEN 1基因最早发现是在内分泌系统肿瘤中,是抑癌基因,但是m enin 如何影响细胞表型尚未完全阐明.M en 1基因定点敲除的小鼠胚胎成纤维细胞(MEF 细胞)的细胞增殖明显加速,外源导入M EN 1基因则可抑制细胞增殖[26];Men 1基因缺失或突变可明显促进胰岛细胞增殖[27].分子机制研究发现,menin 与JunD 、Pem 、NF B 、Smad 3以及ASK(activato r of s phase kinase)等调节细胞增殖的关键的转录因子相互作用,对细胞增殖起负调控作用[25].如ASK 是Cdc7/ASK 激酶复合物的重要组分,在DNA 复制过程中所必需,野生型menin 可以与ASK 相互作用,可完全抑制ASK 诱导的细胞增殖作用,而人类M EN1肿瘤来源的突变体m enin 则不能与ASK 相互作用,从而失去抑制细胞增殖的作用[26].H eppner 等发现,m enin 能与NF B 蛋白结合,抑制p65介导的NF B 转录位点438 厦门大学学报(自然科学版) 2011年的活化以及(12 )14酸佛波酯( 13 )乙酸盐(PMA)诱导的NF B的活化[28].此外,Men1敲除细胞G0/G1到S期过渡加速,是通过抑制CDK(cyclin dependent kinase)抑制蛋白p27转录和增加CDK2活性而实现的[27].Men1敲除小鼠胰岛异常增大,Men1缺失导致胰腺细胞中p27Kip1转录水平下降.这些结果阐明了menin抑制 细胞增殖的部分机理,并为通过抑制CDK2通路治疗M EN1肿瘤、通过提高 细胞增殖治疗I型糖尿病提供了新的思路.组蛋白甲基化修饰等表观遗传调控直接调控基因的表达,决定细胞增殖、分化等关键表型.有研究表明, menin调控基因的转录表达部分是通过影响染色体重建而实现的[25].M LL属于T rithorax家族基因,在靶基因正性调控中起重要作用[24].野生型M LL在蛋白水解酶Taspase1作用下剪切为M LL N和M LL C两部分,MLL C端含具有组蛋白甲基转移酶活性的保守的SET结构域[29].M LL通过其N端的RXRFP保守序列与menin相互作用,通过使H3K4三甲基化上调H ox等基因的表达,为白血病发生和造血干细胞分化所必需[30 31].染色质免疫共沉淀(Chrom atin im muno precipitation,ChIP)研究发现,menin直接结合在p18和p27基因的启动子区,显著上调该区域的H3K4三甲基化水平,从而促进p18和p27等抑癌基因转录并抑制胰岛细胞增殖[32 33].然而,在血液系统中,me nin M LL复合物则通过上调H ox等关键基因的表达而促进白血病的发生[30 31].因此,在不同的细胞或组织中,m enin可能通过相同的组蛋白修饰机制调控不同的靶基因转录而发挥不同的生物学功能.我们最近的研究表明,menin通过Poly com p(PcG)家族基因调控的H3K27三甲基化修饰与维持肺癌恶性表型密切相关[34 35].PcG家族基因在表观遗传调控过程中与M LL 相拮抗,参与重要的负性组蛋白修饰机制[24].PcG蛋白能够形成各种复合物如PRC1和PRC2,EZH2和SU Z12形成复合物PRC2,EZH2(enhancer of zeste ho molo g2)是一个含SET结构域的蛋白,能够特异性催化H3K27的三甲基化,改变染色质结构而抑制基因的表达[24].在肺腺癌中,menin能够增加PcG介导的靶基因启动子区域的H3K27的三甲基化水平,抑制多效生长因子(PT N)的转录及其介导的细胞增殖[34].2.2 menin与细胞迁移细胞迁移是肿瘤细胞转移的前提,众多的关键基因和信号通路参与了对细胞迁移的调控[36].研究发现,在胰岛 细胞中menin与细胞骨架蛋白IQGAP1(IQ m otif containing GTPase activating pro tein1)相互作用,抑制GT P Rac1与IQGA P1的结合,增加E cadherin/ catenin与IQGAP1的结合,从而增强细胞间的粘连,抑制胰岛瘤细胞的迁移[37].我们通过临床标本研究发现,在原发性肺腺癌中menin表达量显著降低,且其低表达与肺癌细胞淋巴结转移呈正相关,提示menin可能对肺癌的转移起重要调控作用[34].已证实,PTN通过结合细胞表面的蛋白酪氨酸磷酸化酶受体Z1(protein tyrosine phosphatase receptor Z1,PT PRZ1)而激活其另一个结合受体ALK,与M APK介导的细胞增殖、细胞迁移等信号传递有关[38].PTN与PT PRZ1结合后能够使其酪氨酸磷酸酶的活性丧失,进而下游的许多基因酪氨酸磷酸化增强,其中包括ALK与 catenin[39].ALK磷酸化可促进细胞增殖,而 catenin磷酸化后与E cadherin的结合减少,由此减弱细胞间的粘连,进而提高细胞的迁移[40].我们发现,m enin过表达能够抑制M EF、B16F10以及A549等多种细胞迁移,通过shRNA特异性沉默menin表达则促进细胞迁移;进一步的研究发现,menin通过H3K27组蛋白甲基化修饰抑制PT N转录,同时抑制其受体ALK及PT PRZ1的转录和表达[34 35].深入研究发现,Integrin、FAK(focal adhesion kinase)等关键的黏附分子参与了m enin PT N介导的细胞迁移的调控过程,阐明了m enin通过调控细胞迁移而影响肿瘤恶性表型的重要生物学功能[35].2.3 menin与DNA损伤修复、细胞凋亡研究发现,menin通过与先天性骨髓发育不全综合征相关基因FANCD2相互作用在DNA损伤修复以及细胞存活等生命活动中起重要调控作用,如 射线照射可增强menin/FANCD2相互作用;menin集中在染色质和核基质区域,与核基质的关联可被 射线激活[41].我们研究发现,m enin参与顺铂诱导的恶性黑色素瘤细胞凋亡,部分机制与menin抑制 H2A.X 磷酸化有关.M en1敲除可拮抗TN F 诱导的细胞凋亡,M en1 / M EF细胞补充menin则恢复了对T NF 的敏感性[23].menin通过调节caspase8的表达间接地影响细胞凋亡,menin能够结合到casp ase8的基因位点,并上调caspase8的表达,从而增强细胞对T NF 或辐射诱导的凋亡的敏感性,但对基础水平的细胞凋亡影响不大[42].人类MEN1肿瘤来源的两个menin 突变体(L22R和A242V)则丧失了对caspase8的mRNA转录调控作用,从而抵抗TNF 诱导的细胞凋亡作用[42],提示menin抑制内分泌肿瘤至少部分是通过调控caspase8的表达而实现的.另有发现,在小439第2期 金光辉等:ME N1基因生物学功能研究进展细胞肺癌、神经内分泌肺癌细胞中caspase8的表达由于启动子区域的DNA 甲基化而被不同程度地抑制.用一种能够抑制DNA 甲基化的核酸类似物(5 aza 2deox ycy tidine)处理这些细胞,能够使caspase8表达正常并恢复对caspase8依赖的细胞凋亡的敏感性[43].以上结果表明,m enin 能够介导细胞凋亡,并在抑制肿瘤发生的过程中发挥着重要作用,而m enin 对caspase8的调控可能是通过减少casp ase 8启动子区的DNA 甲基化抑或是影响启动子区组蛋白H 3K4的甲基化水平,有待进一步深入研究.3 menin 的生物学功能3.1 menin 与内分泌系统疾病MEN1综合征是一种常染色体显性疾病,以家族性甲状旁腺、胰岛和垂体前叶肿瘤为特征,也可伴随肾上腺皮质肿瘤、类癌、脂肪瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤发生[25].此外,menin 水平降低可导致垂体前叶肿瘤、甲状旁腺肿瘤和胰岛素瘤.T heodoropoulou 等研究发现,正常人的垂体前叶内分泌细胞核内m enin 表达量高,但其表达水平与分泌激素的细胞类型无关;而在垂体腺瘤中menin 的免疫活性明显低于正常垂体,且menin 水平变化较大[44];提示散发性垂体腺瘤细胞中menin 表达降低可能是垂体肿瘤发生的机制之一.转化生长因子 (transfor ming gro w th factor ,T GF )抑制垂体瘤细胞增殖,但是menin 失活则拮抗TGF 介导的细胞增殖抑制[45].这是因为在TGF 诱导的信号通路中,Smad3入核后需与DNA 结合才能发挥其转录调控作用,但这一过程需要借助于m enin 使其结合到DNA 上,menin 失活则抑制了Sm ad3与DNA 相互作用[45].另有研究发现,甲状旁腺内分泌细胞表达TGF ,在继发性甲状旁腺功能亢进患者的甲状旁腺细胞中加入T GF ,可抑制甲状旁腺细胞增殖和甲状旁腺激素(PTH )分泌.但是加入反义寡核苷酸特异性抑制menin 时,甲状旁腺细胞对T GF 的反应明显减弱;同时TGF 不影响MEN1患者的甲状旁腺细胞的增殖和PT H 分泌[46],提示TGF 对甲状旁腺细胞的作用需要menin.Namihira 等研究发现,大鼠垂体GH 3细胞中,menin 显著抑制人催乳素(hPRL)启动子的转录活性,当导入突变的ME N 1基因时,hPRL 启动子活性抑制被部分逆转[47].提示m enin 能够抑制hPRL 启动子活性和细胞增殖,并在泌乳素瘤发生中起重要作用.M EN 1基因缺失或突变可明显促进胰岛细胞增殖[27].进一步研究表明,menin 与M LL1的N端相互作用,通过M LL1的C 端招募Ash2L 、Rbbp5(retinoblastom a binding pro tein 5)以及WDR5(WD repeat do main 5)等形成H M Tase 复合物,结合在CDKs 的抑制因子p 27和p 18的基因组启动子区域而影响H 3K4甲基化水平,进而调控其转录,为胰岛细胞增殖所必需;而部分肿瘤来源突变体则缺失H MT ase 调节活性,提示M EN 1突变引起的组蛋白甲基化等表观遗传修饰紊乱是胰岛瘤发生的重要机制之一[32 33].最近的研究发现,menin 表达异常与糖尿病发生密切相关.Kar nik 等研究发现,m enin 可抑制孕鼠胰岛 细胞生长并促进妊娠糖尿病的发生,妊娠刺激胰岛 细胞增殖,同时伴随胰腺m enin 的减少[11].此外,Men 1基因敲除可以改善streptozotocin 诱导的小鼠糖尿病症状,同时也可以改善遗传性db/db 糖尿病小鼠的高血糖症,其分子机制与menin 在胰岛细胞中调控多个关键的细胞增殖相关信号通路有关[10].3.2 menin 与造血系统MLL 在正常的骨髓造血分化中发挥着重要的作用[48];此外,在各种人类急性白血病例中发现M LL 通过染色体易位突变可以与超过60多种的基因融合形成各种MLL 融合蛋白,例如M LL AF4、M LL AF9等,M LL 融合蛋白能够促使H ox 基因等表达失调及白血病的发生[19].MLL 蛋白由N 端和C 端两个亚基组成,具有复杂的结构域,N 端有3个AT 弯钩基序和1个富含半胱氨酸区(Cxx C 基序),是哺乳动物DNA 甲基转移酶同源区,能够与DNA 结合;M LL 和T RX 之间的保守区位于内部锌指同源结构域和C 端SET 区,参与蛋白 蛋白交互作用和染色质修饰[24].研究发现,M en 1基因条件敲除引起小鼠造血功能缺陷[49 50].menin 与MLL 相互作用调节H ox 基因转录,对造血过程和维持外周血白细胞数量、正常稳态是必需的[49];体内外实验发现,M en 1敲除小鼠骨髓造血祖细胞克隆形成能力显著下降,但是当H oxa9和M eis1共同过表达可恢复克隆形成能力[50].Jin 等发现,cMy b 通过m enin 与M LL 结合,参与对H o xa9的转录调控[8].最近的研究发现,在MLL AF9诱导的白血病发生过程中,menin 既可以与野生型的M LL 相互作用,也可以与MLL AF9相互作用,共同通过H 3K4三甲基化和H 3K79二甲基化修饰促进H ox a9和周期蛋白CyclinA 的表达,在白血病的发生过程中起关键作用[9].利用ChIP 分析把m enin 、M LL 以及H 3K4甲基化等联系起来,阐明了menin 依赖性基因转录调控的明确机制,提示了崭新的治疗思路,即通过阻断menin 功能可能对混合谱系白血病具有潜在治疗作用.440 厦门大学学报(自然科学版) 2011年3.3 menin与肺癌肺癌是一种常见的肺部恶性肿瘤,目前肺癌的发病率和病死率在全球范围内均居首位,是严重危害人类健康的恶性疾病.但相对于乳腺癌、前列腺癌等其他主要类型的恶性肿瘤,至今仍缺乏对各类肺癌发生分子机制及信号通路的认识.已证实,部分关键原癌基因如K r as、A L K(anaplastic lym phoma kinase)、EGFR (epiderm al grow th factor receptor)以及抑癌基因p53等异常表达或突变是肺癌发生的重要分子机制[51 52].至今尚不清楚抑癌基因MEN1是否与非内分泌型肿瘤如肺癌的发生有关,其生物学意义尚在讨论中.Debelenko等报道[53],小鼠M en1LOH可诱发散在型肺类癌,同时在1例发生肺类癌的MEN1综合征患者基因组中检测到复合型MEN1基因点突变.最近的遗传学研究结果表明,M en1+/ 或M en1+/ ; p18 / 小鼠发生非小细胞型肺癌(non small cell lung cancer,NSCLC)概率显著提高,其部分机制与Men1敲除后上调支气管上皮细胞中Rb蛋白磷酸化水平有关[54].我们实验室围绕着menin与肺癌的关系进行了大量、系统的探索.研究结果表明,menin可以显著抑制肺癌细胞的细胞增殖和细胞迁移.如外源性menin 过表达可显著抑制A549等肺癌细胞增殖,而A242V、L22R等肿瘤来源突变体则丧失或部分丧失抑制细胞增殖功能.通过临床调查研究发现,临床来源N SCLC 中约77%的肺腺癌m enin蛋白表达量明显低于癌旁正常组织,其中约23%肺癌患者中未检测到m enin表达;然而在10例磷癌标本中未观察到肿瘤组织与癌旁组织间明显的menin表达差异[34].且肺癌组织中的menin低表达与肺癌细胞淋巴结转移呈正相关,提示menin失活或表达改变可能是一些特异性肺癌如非小细胞型肺癌发生的重要分子基础之一.通过基因序列分析,我们并未找到肺癌中ME N1基因典型的突变形式,而我们最近的研究结果表明,K Ras/DNM T1介导的M EN1基因启动子DNA甲基化是导致其表达沉默的重要机制之一.进一步深入阐明M EN1基因表达沉默的分子机制,将对以ME N1通路为靶点的肺癌早期诊断和治疗提供崭新的思路,其精确的DNA 甲基化调控规律仍需要进一步深入研究.我们通过基因芯片筛选了显著受menin调控的5000多个靶基因,涵盖了细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡等重要细胞表型调控相关的众多信号通路.我们围绕m enin调控的分泌型生长因子PT N及其受体ALK信号通路异常与肺癌细胞增殖的关系进行了深入的研究.PTN广泛表达于肺癌等多种肿瘤,是目前备受关注的原癌基因之一.PTN结合PT PRZ1后激活其另一个结合受体ALK,与MA PK介导的细胞增殖信号传递有关[55 56].已发现,在63%的NSCLC患者血清中PT N 浓度显著高于正常组,其平均浓度为正常组的10.8倍[57];此外,约在6.7%的NSCLC患者中发现原癌基因A LK的突变体A LK EML4异常表达,导入外源性ALK EML4可显著增强3T3细胞的致癌性,提示PT N/ALK是促进NSCLC发生的关键信号通路[52].我们发现,m enin通过显著抑制PTN/A LK/PT PRZ1表达而抑制A549细胞增殖和细胞迁移,适量补充外源性PTN则恢复m enin抑制的以上细胞表型;PT N 表达沉默则抑制A549细胞增殖,提示PTN信号通路是menin抑制肺癌细胞增殖和迁移的关键通路之一.以往的研究表明,m enin通过与M LLs等H M Tase相互作用而调节H3K4等正性组蛋白甲基化修饰,但是menin是否参与其他组蛋白如H3K27等甲基化修饰尚未见报道.我们通过ChIP技术研究发现,menin蛋白直接结合在PTN启动子区域,但是Men1敲除并不影响该区域H3K4组蛋白甲基化水平.提示通过MLLs影响H3K4甲基化修饰可能不是menin唯一的表观遗传调控特性,在调节PT N等靶基因转录时可能伴随其他组蛋白修饰机制参与.PcG家族基因在表观遗传调控过程中与M LL相拮抗,参与重要的负性组蛋白修饰机制[29].EZH2是PcG家族重要成员之一,是含保守SET区域的染色质相关蛋白.然而,与MLL SET区域的H3K4甲基化修饰特点不同,EZH2 SET区域特异性修饰H3K27甲基化,影响染色质结构紧密性、抑制靶基因转录[29].我们发现,M en1敲除可显著降低PTN启动子区域的H3K27三甲基化修饰,同时减少SUZ12等PcG其他成员在该区域的富集;EZH2表达沉默则促进PT N表达[34].提示,menin 与PcG家族共同介导的H3K27负性甲基化修饰可能与PT N等靶基因转录调控、肺腺癌发生密切相关.但是menin如何参与PcG介导的H3K27三甲基化组蛋白修饰过程尚不清楚,其精确的分子模型仍需要进一步深入阐明.4 展 望大量研究表明,menin在调控基因转录、细胞增殖、细胞迁移、细胞凋亡及基因组的稳定等方面扮演着非常关键的角色,然而确切的机制目前尚未完全阐明,有待进一步研究.如menin在内分泌瘤中扮演着抑制肿瘤的作用,而在不同类型的内分泌瘤中,这种抑癌机441第2期 金光辉等:ME N1基因生物学功能研究进展。

SET蛋白及其对雄激素合成的调节作用
朱倩
【期刊名称】《国际生殖健康/计划生育杂志》
【年(卷),期】2014(033)006
【摘要】SET蛋白在多种组织细胞中表达,包括中枢神经系统、肾上腺以及性腺的类固醇合成细胞.SET蛋白是细胞内多任务因子,参与多种生物过程,包括细胞周期、细胞凋亡、核DNA复制、基因转录以及表观遗传调节、肿瘤生成和转移等,在睾丸和卵巢中参与调节雄激素合成.SET蛋白负性调节PP2A的活性,但并不改变
PP2A的表达量;通过增强CYP17A1和3β-HSD的转录促进雄激素的合成.CKⅡ和SET相互结合,使SET磷酸化,增强了SET对PP2A的抑制作用;hnRNPA2通过RNP1序列与SET结合,增强SET对PP2A的抑制作用,调节雄激素合成.
【总页数】5页(P423-427)
【作者】朱倩
【作者单位】210029 南京医科大学第一附属医院生殖医学科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.雄激素受体在大鼠睾丸发育过程中的表达及雄激素对其表达的调节作用 [J], 霍涌玮;邱曙东;程健;葛玲;邢国刚
2.雄激素对雄激素受体调节作用的研究进展 [J], 姚根宏;侯亚义;徐志宏
3.营养素和激素对乳蛋白合成过程中哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路调节作用的研究进展 [J], 刘南南;姚军虎
4.组蛋白单甲基转移酶SET8在肿瘤中的调节作用 [J], 申雪芳; 花晴
5.补肾活血祛痰方对高雄激素多囊卵巢综合征大鼠类固醇激素合成急性调节蛋白质因子的影响 [J], 周杨;彭聪;柯淑红;叶正华;刘亚琪
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nsd2 set结构域结合蛋白NSD2（Nuclear Receptor Binding SET Domain Protein 2）是一种蛋白质，它在表观遗传学中发挥重要作用。

本文将以NSD2的结构域和与蛋白质的相关性为主题，探讨其在细胞调控和疾病发生中的重要性。

NSD2是一种含有SET（Su(var)3-9, Enhancer-of-zeste, Trithorax）结构域的蛋白质。

SET结构域是一类具有甲基转移酶活性的结构域，它能够催化在特定位点上添加甲基修饰。

NSD2的SET 结构域使其具有催化甲基化反应的能力，从而影响基因表达和细胞功能。

NSD2是一个重要的表观遗传调控因子，在细胞中起着关键的作用。

研究发现，NSD2参与了染色质的重塑和基因的转录调控。

NSD2通过与染色质上的DNA结合，调控特定基因的转录活性。

此外，NSD2还能够与其他转录因子和调控蛋白相互作用，形成复合物，进一步影响基因表达。

NSD2在细胞增殖和分化过程中也发挥重要作用。

研究表明，NSD2通过调控特定基因的表达，影响细胞的增殖和分化。

NSD2的过度表达或突变会导致细胞增殖异常和细胞分化障碍，从而促进肿瘤的发生和发展。

NSD2在白血病中的作用尤为突出。

研究发现，NSD2基因的突变与多种类型的白血病相关。

NSD2的突变可以导致其功能异常，进而影响基因的表达和细胞的增殖。

通过抑制NSD2的活性，可以抑制白血病细胞的增殖，这为白血病的治疗提供了新的思路和靶点。

除了白血病，NSD2在其他多种肿瘤中也发挥重要作用。

例如，在乳腺癌中，NSD2的过度表达与肿瘤的恶性程度和预后相关。

NSD2通过调控乳腺癌相关基因的表达，促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。

因此，NSD2可能成为乳腺癌治疗的潜在靶点。

NSD2在其他疾病中的作用也受到了广泛关注。

例如，在神经系统疾病中，NSD2的突变与智力障碍和自闭症谱系障碍相关。

NSD2通过调控神经发育相关基因的表达，影响神经元的形成和连接。

nsd2 set结构域结合蛋白NSD2是一种具有SET结构域的蛋白质，它在细胞中发挥着重要的生物学功能。

本文将围绕着NSD2 SET结构域及其与蛋白质的关系展开讨论。

NSD2是一种带有SET结构域的蛋白质，SET结构域是一种常见的蛋白质功能域，富含半胱氨酸（Cys）和组氨酸（His）残基。

SET结构域能够通过与其他蛋白质相互作用，参与基因转录调控、染色质重塑和表观遗传修饰等生物过程。

NSD2作为一个含有SET结构域的蛋白质，在这些生物过程中发挥着重要的作用。

NSD2 SET结构域与其他蛋白质之间存在多种相互作用。

研究表明，NSD2 SET结构域可以与DNA结合，并通过与染色质相关蛋白质相互作用，参与染色质的构象调控。

此外，NSD2 SET结构域还能够与转录因子相互作用，调节基因的表达。

这些相互作用通过改变染色质的结构和表观遗传修饰，进而影响基因的转录和表达。

NSD2 SET结构域与蛋白质的相互作用不仅限于染色质调控和基因表达调节，还参与了许多其他的生物学过程。

例如，NSD2 SET结构域与细胞周期调控相关蛋白质相互作用，参与细胞的增殖和分化。

此外，NSD2 SET结构域还与DNA修复相关蛋白质相互作用，参与细胞的DNA损伤修复过程。

这些相互作用的研究有助于我们深入了解NSD2 SET结构域的功能及其在细胞生物学中的作用机制。

除了与其他蛋白质的相互作用外，NSD2 SET结构域还能够催化甲基化反应，通过在组蛋白上引入甲基化修饰，从而影响染色质的结构和功能。

甲基化修饰是一种重要的表观遗传修饰形式，它在基因表达调控和细胞分化过程中起着重要作用。

NSD2 SET结构域通过催化甲基化反应，参与了染色质的甲基化修饰调控，进而影响基因的转录和表达。

总结起来，NSD2是一种带有SET结构域的蛋白质，它通过与其他蛋白质的相互作用，参与了多种生物学过程。

NSD2 SET结构域与DNA 结合、染色质调控、基因表达调节、细胞周期调控和DNA修复等过程密切相关。

nsd2 set结构域结合蛋白NSD2（Nuclear receptor-binding SET domain protein 2）是一种蛋白质，它具有Set结构域。

本文将探讨NSD2 Set结构域与蛋白质的相关性。

NSD2是一种组蛋白甲基转移酶，它在细胞核中调控染色质结构和基因表达。

Set结构域是一种常见的蛋白质结构域，也被称为SUVAR3-9、Enhancer of zeste以及Trithorax（SET）结构域。

Set结构域具有甲基转移酶活性，它可以将甲基基团转移给特定的底物。

NSD2 Set结构域与蛋白质之间存在着密切的相互作用。

研究表明，NSD2能够与多种蛋白质相互作用，包括转录因子、染色质修饰酶以及其他甲基转移酶。

这些相互作用可以调控基因表达和染色质修饰，进而影响细胞功能和发育过程。

NSD2 Set结构域的功能主要包括两个方面。

首先，它可以通过将甲基基团转移到组蛋白上，调控染色质结构和基因表达。

甲基化是一种常见的染色质修饰方式，可以影响DNA的可读性和染色质的状态。

NSD2通过甲基转移酶活性，参与了染色质的组织和调控。

其次，NSD2还可以与其他蛋白质相互作用，形成复合物，进一步调控基因表达。

例如，NSD2可以与转录因子结合，促进或抑制转录过程的进行。

NSD2 Set结构域与多种疾病的发生和发展密切相关。

研究发现，NSD2的突变或过表达与多种癌症的发生有关。

例如，在恶性淋巴瘤中，NSD2基因的染色体易位导致NSD2的过表达，进而促进了癌细胞的增殖和转移。

此外，NSD2的突变还与一些遗传性疾病，如Wolf-Hirschhorn综合征和Sotos综合征等有关。

这些研究结果表明，NSD2 Set结构域在细胞功能和疾病发生中起着重要的调控作用。

针对NSD2 Set结构域的研究还有很多待探索的方向。

首先，我们需要深入了解NSD2 Set结构域的三维结构和功能机制。

通过解析NSD2 Set结构域的空间构象和底物结合方式，可以揭示其甲基转移酶活性的调控机制。