芬戈莫德的合成

1什么是真菌真菌通常是肉眼无法看到的，但它们在地表上下、植物和动物体内的大部分生命过程中，扮演着非常重要的角色。

何为真菌？《2018世界真菌现状报告》里是这样描述它们的：真菌是通过将酶分泌到环境中、并将溶解的有机物质吸收回细胞，从而消化外部食物的独特真核生物[1]。

1.1真菌的进化有证据表明真菌最早出现在大约10亿年前，但由于真菌结构易腐烂，很难找到可用于研究的真菌化石。

据科学家推测，古老真菌是生活在水中的单细胞生物，它们靠游动孢子繁殖。

水生真菌到陆地真菌的过渡发生在大约7亿年前，最先开始发生进化的真菌是捕虫霉亚门和毛霉亚门，它们产生了独特的厚壁孢子——接合孢子。

能够形成高度复杂的孢子结构的子囊菌纲和担子菌纲这两个真菌类群的进化，被认为发生在6-7亿年前。

在大约4.5亿年前的奥陶纪时期出现了与现代物种非常相似的真菌，如地衣，以及菌根类似物。

可以进行光合作用的植物和可以进行矿物觅食的真菌之间发生能量交换，使陆地植物从大约4.5亿年前开始在地球生命中占主导地位，同时慢慢地将岩石圈、生物圈和大气转化为今天的状态。

1.2真菌多样性真菌种类繁多，到目前为止，已有144000种物种被命名和分类[1]。

而根据科学家们推测，地球上的真菌物种总数在2.2到380万之间，大约是植物数量的6倍，约93％的真菌物种目前还不为人们所知。

到2007年，全球已发现并分类536个真菌家族，较过去十年已上升886个。

小球壳科真菌约有6400种，这个科中主要是兼性植物病原体，即那些不依赖宿主完成其生命周期的植物病原体；柄锈菌科约有5000种，它们几乎都是专性植物病原体，即那些必须依赖宿主才能存活和传播的植物病原体。

同时，也有57个真菌家族目前只包括一个已知的物种。

2真菌的价值利用真菌生产葡萄酒和发酵面包可能是人类历史上首次利用自然界物质进行行之有效的化学反应，而时至今日，真菌成为了现代生物技术的基石。

同时，某些真菌会造成严重的破坏。

·专家论坛·基金项目：国家自然科学基金面上项目（No.81473110）芬戈莫德研发历程概述钮俊兴，胡立宏（中国科学院上海药物研究所，中药现代化中心，上海201203）摘要：芬戈莫德是以真菌的次级代谢产物ISP -I 为苗头化合物所研发的免疫调节剂，于2010年被FDA 批准上市，用以治疗免疫性疾病多发性硬化症。

与传统的免疫抑制剂不同，它不影响淋巴细胞的活化和增殖，主要作用于细胞表面的1-磷酸鞘氨醇（S1P ）受体来发挥免疫抑制和免疫调控作用。

本文通过梳理芬戈莫德的研发流程，阐述结构优化和改造步骤，为药物化学研究提供经验。

关键词：芬戈莫德；ISP -I ；多发性硬化症免疫调节剂中图分类号：R979.1 文献标识码：A 文章编号：2095-5375（2015）12-0683-006专家简介 胡立宏，男，中国科学院上海药物研究所研究员、研究组长、博士生导师，研究工作主要涉及“基于中草药资源的药物发现”研究领域。

现任世界中医药学会联合会中药分析专业委员会理事、中国植物学会民族植物学分会理事、上海市药学会天然药化专业委员会委员、上海市口腔医学重点实验室学术委员会委员，以通讯作者身份在Journal of Neuroscience ，Chemistry &Biology ，Journal of Medicinal Chemistry ，Diabetes ，Green Chemistry ，Organic Let-ters 等国际主流刊物上发表研究论文190余篇，获得发明专利授权10余项。

2009年以“天然药物化学”研究方向获得“国家杰出青年基金”资助，并入选“中国科学院百人计划”，2012年获得了“上海市优秀学科带头人”称号。

A research and development overview of FingolimodNIU Jun-xing ，HU Li-hong（Shanghai Research Center for Modernization of Traditional Chinese Medicine ，Shanghai Instituteof Materia Medica ，Chinese Academy of Sciences ，Shanghai 201203，China ）Abstract ：Fingolimod （FTY720），a novel immunomodulator agent ，is developed from ISP -I ，which is a secondary metabolites offungi.It was approved by FDA in 2012for the treatment of autoimmune disease multiple sclerosis.Unlike the traditional immunosup-pressive agents ，fingolimod exerts immunosuppressive and immunoregulatory functions mainly through interaction with shhingosine -1-phosphate （S1P ）receptors on the cell surface without affecting activation and proliferation of lymphocyhtes.This article briefly reviewedthe development process of fingolimod ，elaborate the structural optimization and transformation ，in order to provide experience for chemi-cal rsearch.Key words ：Finglimod ；ISP -I ；Multiple Sclerosis ；Immunomodulator1 背景多发性硬化症（multiple sclerosis ，MS ）是以中枢神经系统蛋白质炎性脱髓鞘病变为主要特点的自身免疫病。

一种盐酸芬戈莫德的合成方法及其中间体盐酸芬戈莫德（hydrochloride fenclonine）是一种常用的神经调节剂，用于治疗抑郁症和精神病等疾病。

其合成方法一般涉及几个重要的中间体。

首先，盐酸芬戈莫德可以通过对双丙氨基甲苯（dipropyramine）的化学反应来合成。

这个过程包括如下几个步骤。

步骤一：双丙氨基甲苯首先通过酸催化剂在乙酸甲酯（acetic methyl ester）中饱和硝化，形成相应的硝基化合物。

此反应需要加入适量的浓硫酸和硝酸。

步骤二：接下来，硝基化合物通过氢氧化钠（sodium hydroxide）的作用，在醇溶剂中进行还原反应，得到相应的氨基化合物。

步骤三：经过还原反应得到氨基化合物后，通过对其进行氯化处理，生成氯莫衍生物。

此反应需要加入适量的氯化亚砜（thionyl chloride）和五氯硅烷（silicon tetrachloride）等试剂。

步骤四：氯莫衍生物通过将其与氨（ammonia）或二甲基胺（dimethylamine）反应，进行还原反应，得到芬戈基胺。

此反应需要在高压下进行，并在其中加入一定量的氢气气氛。

步骤五：最后，芬戈基胺与盐酸反应，生成最终的盐酸芬戈莫德。

以上所述的合成方法是盐酸芬戈莫德的一种较常用的合成方法。

虽然该方法中所使用的试剂较多，合成步骤较多，但是该方法具有可行性和高产率的特点。

此外，该方法还可以通过合理地选择和改进试剂和反应条件来改进产率和纯度。

盐酸芬戈莫德的中间体包括硝基化合物、氨基化合物、氯莫衍生物和芬戈基胺。

在合成过程中，这些中间体的选择和转化反应是非常关键的。

对这些中间体的制备和转化反应进行优化，可以有效提高盐酸芬戈莫德的产率和纯度。

总的来说，盐酸芬戈莫德是一种重要的神经调节剂，其合成方法包括多个步骤和中间体。

在合成过程中，对中间体的选择和反应条件的控制是非常重要的。

进一步的研究和改进可以提高盐酸芬戈莫德的合成效率和纯度，更好地满足临床需求。

湖南省衡阳市第八中学2024届高三下学期高考模拟预测卷化学试题时量75分钟满分：100分注意事项：1．答卷前，考生务必将自己的姓名､准考证号填写在答题卡上．2．回答选择题时，选出每小题答案后，用2B铅笔把答题卡上对应题目的答案标号涂黑．如需改动，用橡皮擦干净后，再选涂其他答案标号．回答非选择题时，将答案写在答题卡上，写在本试卷上无效．3．考试结束后，将本试卷和答题卡一并交回．相对原子质量：H1 C12 O16 N14 S32一、单选题：本题包括14小题，每小题3分，共42分，在每小题给出的四个选项种，只有一项是符合题目要求的。

1. 2023年10月26日11时14分，神舟十七号载人飞船点火升空成功发射，我国航天航空事业再次迎来飞速发展。

下列有关说法错误的是A. 神舟十七号宇宙飞船返回舱所用高温结构陶瓷属于新型无机非金属材料B. 返回舱降落回收过程中使用了芳纶制作的降落伞，芳纶是有机高分子材料C. 神舟十七号载人飞船所用燃料偏二甲肼[(CH3)2N-NH2]，属于烃的衍生物D. 神舟十七号使用砷化镓(GaAs)太阳能电池，供电时的能量转化形式为化学能转化为电能2. 下列关于HCHO及构成微粒的化学用语或图示表达错误的是A. HCHO的分子结构模型：B. H原子电子的电子云轮廓图：C. C原子杂化轨道示意图：D. 基态氧原子的轨道表示式为：3. 已知反应：3323232CH COOH CH CH OH CH COOCH CH H O ++△浓硫酸，设A N 为阿伏加德罗常数的值，下列有关说法正确的是A. 标准状况下，2.24L 乙酸含有的σ键数目为A 0.8NB. 向足量乙醇中加入2.3g 金属钠，转移电子数为A 0.1NC. 1mol 乙醇与等量乙酸充分发生上述反应，生成乙酸乙酯分子的数目为A ND. 0.1mol 醋酸钠溶于稀醋酸中使溶液呈中性，混合溶液中3CH COO -数目小于A 0.1N 4. 下列实验能达到实验目的是(图中部分夹持装置略)实验实验目的A ．证明1-溴丁烷发生消去反应生成丁烯B ．证明苯环使羟基活化实验实验目的 C ．实验室制备并收集乙酸乙酯D ．证明乙炔可使溴的四氯化碳溶液褪色A. AB. BC. CD. D5. 下列对物质性质解释合理的是的选项 性质 解释A 热稳定性：22H O(g)H S(g)> 2H O 中存在氢键B 熔点：晶体硅<碳化硅碳化硅中分子间作用力较大C酸性：22F CH COOH Cl CH COOH -->-- 电负性：F Cl > D 熔点：22Br I <Br Br -键较强A. AB. BC. CD. D6. “律动世界”国际化学元素周期表主题年活动报告中，提到了一种具有净水作用的物质，它由Q 、W 、X 、Y 、Z 五种原子序数依次增大的元素组成。

芬戈莫德的合成刘剑峰;苏鹏;韩建奎;侯桂华;徐文方;李月凯【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2014(000)012【摘要】目的：改进免疫抑制剂芬戈莫德的合成工艺。

方法以2-苯乙醇和溴化钠为起始原料，经取代、酰化、缩合等反应制得芬戈莫德。

结果目标化合物的结构经1 H-NMR谱和MS确证。

总收率为26.9％，比文献收率提高了6.4％。

结论改进后的工艺路线方法操作简便、反应条件温和、收率高、成本低，有利于工业化生产。

%Objective To synthesize fingolimod. Methods Fingolimod was synthesized with 2-phenethyl alcohol and sodium bromide as starting material,and through a series of reactions,such assubstitution,acylation,condensation etc. Results The struture of target compound was confirmed by 1 H-NMR and MS. The overall yield of the process was 26. 9 % . Compared with the reported method,the overall yield was 6. 4% higher. Conclusion This synthetic process was convenient,and had high yield,low cost,and mild reaction condition. It was suitable for industrial production by its opera-tion,low cost and.【总页数】3页(P739-741)【作者】刘剑峰;苏鹏;韩建奎;侯桂华;徐文方;李月凯【作者单位】山东大学齐鲁医院，山东济南250012;山东大学齐鲁医院，山东济南250012;山东大学齐鲁医院，山东济南250012;山东大学医学院，山东济南250012;山东大学药学院，山东济南250012;山东大学齐鲁医院，山东济南250012【正文语种】中文【中图分类】TQ460.31【相关文献】1.合成盐酸芬戈莫德的工艺改进 [J], 秦银辉;陈国华;葛婷2.芬戈莫德的合成 [J], 刘剑峰;苏鹏;韩建奎;侯桂华;徐文方;李月凯;3.芬戈莫德的合成工艺进展 [J], 刘魏4.芬戈莫德的简便合成 [J], 严宁;陈锴;白信法;姚雷5.一种简易合成免疫抑制剂芬戈莫德(FTY-720)的新方法 [J], 竭小玲; 赵霞; 兰海峰; 郑玲利因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

芬戈莫德分子式和结构式
芬戈莫德（Fengomethyl）是一种有机化合物，其分子式为C6H4F2O。

它可以通过一系列的化学反应来合成。

芬戈莫德的结构式如下所示：
F
\
OCH
/
F
其中，F代表氟原子，O代表氧原子，C代表碳原子，H代表氢原子。

结构式中氧原子与碳原子之间是一个双键，碳原子与氟原子之间是单键。

芬戈莫德是一个有机酮类化合物，具有两个氟原子和一个甲基基团。

它的化学性质主要受甲基基团的影响，甲基基团使其具有一定的亲疏水性。

芬戈莫德可溶于有机溶剂，而在水中的溶解度相对较低。

芬戈莫德在有机合成中有着广泛的应用，例如可以用作有机合成中的试剂、催化剂和中间体等。

它的分子结构和性质使其具有一定的反应活性，可以参与各种有机反应，如取代反应、加成反应和氧化反应等。

芬戈莫德的分子结构和性质对于研究有机化学、药物化学和
材料科学等领域具有重要的意义。

通过对其结构的调整和修饰，可以产生具有特定功能和性质的化合物，为相关领域的研究和
应用提供了有力的支持。

抗CD52人源化单克隆抗体项目简介 简介：阿仑单抗Campath(Alemtuzumab，欧洲商品名:MabCampath)于2013年和2014年分别获得EMBA和FDA批准用于多发性硬化症（MS）。

国内目前临床药物仅有干扰素类药物，如利比（干扰素β），疗效普通，难以遏制MS的发展。

阿仑单抗相对于利比效果显著，相对于其他疗效好的单抗药品理论上安全性更佳。

目前国内仅有一家阿仑单抗的药物申报，且申报时间已超过十年，申报适应症为白血病。

本项目的阿仑单抗目前已完成三批次临床药品生产，在国内申报时间优势明显，预计一年内完成一期临床审批。

预计上市后就有5亿销售额，全球MS药品市场有250亿美元，未来的潜力巨大。

一、背景CD52 表达于所有B细胞、T细胞、NK细胞、多数单核巨噬细胞、部分粒细胞表面，而红细胞和造血干细胞不表达，皮肤细胞和男性生殖器细胞也表达CD52。

对类风湿关节炎患者的一用长达20年的随访数据显示，使用阿仑单抗后不改变患者的免疫应答，仅仅改变患者的免疫状态，因此感染风险相对较小，显示其卓越的安全性。

阿仑单抗Campath(Alemtuzumab，欧洲商品名:MabCampath)是利用基因重组及单克隆抗体技术生产的人源化抗细胞表面CD52抗原的单克隆抗体，由赛诺菲旗下健赞（Genzyme）开发。

目前国外已经批准的适应症有两种：2001年FDA 批准用于慢性淋巴细胞白血病；2013年和2014年分别获得EMBA和FDA批准用于多发性硬化症（MS）。

同时阿仑单抗对一些自身免疫病中也有使用，如类风湿关节炎。

此外，临床应用还包括实体器官移植及骨髓移植后移植抗宿主病（GVHD）等。

目前公司计划以biosimilar申报多发性硬化症作为CD52的申报适应症，后续上市后申报慢性淋巴细胞胞血病，以及类风湿关节炎等其他自身免疫系统疾病。

二、阿仑单抗在治疗多发性硬化症的优势2.1国内无阿仑单抗申报多发性硬化症的竞争者药品名称企业名称最新申请事项申请号申请时间状态重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液浙江海正药业股份有限公司|海正药业(杭州)有限公司申请临床已发批件CXSL14000912014年9月10日重组抗CD52人源化单克隆抗体注射液上海张江生物技术有限公司申请临床已发批件CXSL05000392005年4月29日目前张江生物和海正药业，均以慢性B淋巴细胞白血病为适应症申报，其中海正药业已经撤回，张江生物已经转让给安徽未名生物医药有限公司。

HPLC 法测定芬戈莫德胶囊的含量王伟;路海滨【摘要】Objective To establish a method for determining the contents of fingolimod in fingolimod capsules by High Performance Liquid Chromatography( HPLC). Methods HPLC was used to determine the contents of fingolimod in fingolimod capsules. The selected column was Agilent TC-C18,and the mobile phase was sodium perchlorate solution(0. 1 mol/ L aqueous solution of sodium perchlorate,and the pH value of perchloric acid had been adjusted to 2.8):methanol :acetonitrile(93:7:100);the detection wavelength was 215 nm with a flow rate of 1. 5 ml/ min;the sample size is 10 μl. Results The linear range of concentration of fingolimod was 0. 0499 ~ 0. 1499 mg/ ml(r = 0. 9998);the average recovery rate of samples was 100. 01%(RSD = 0. 46% ,n = 3). Conclusion This method is simple with high reproducibility and high accuracy,and can be used to determine the contents of fingolimod in fingolimod capsules for quality control.%目的：建立 HPLC 芬戈莫德胶囊含量测定方法。

盐酸芬戈莫德合成路线盐酸芬戈莫德是一种药物合成中常用的一种化学试剂，它广泛应用于医药工业中的药物制造过程中。

下面将介绍盐酸芬戈莫德的合成路线。

盐酸芬戈莫德的合成需要通过一系列的化学反应来完成。

合成路线如下：1. 原料准备：合成盐酸芬戈莫德的主要原料有苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、盐酸、甲醇等。

这些原料需要经过精细的处理和纯化，以保证反应的高效进行。

2. 反应一：将苯乙烯与甲基丙烯酸甲酯在溶剂的存在下进行酯化反应，生成酯化物。

3. 反应二：将酯化物与盐酸在适当的温度和压力条件下反应，进行酸解反应，生成芬戈莫德。

4. 提纯：将反应产物进行过滤和洗涤，去除杂质，并通过适当的方法进行结晶、脱溶剂等处理，得到纯净的芬戈莫德。

5. 盐酸化：将芬戈莫德与盐酸反应，生成盐酸芬戈莫德。

6. 结晶：通过适当的溶剂和结晶方法，将盐酸芬戈莫德进行结晶，得到高纯度的盐酸芬戈莫德晶体。

7. 干燥：对盐酸芬戈莫德晶体进行干燥处理，去除残留的溶剂和水分，得到干燥的盐酸芬戈莫德。

8. 包装：将干燥的盐酸芬戈莫德按照一定的规格和要求进行包装，以便储存和运输。

通过以上的步骤，盐酸芬戈莫德的合成路线就完成了。

整个合成过程需要仔细控制反应条件和操作技术，以确保产物的品质和纯度。

盐酸芬戈莫德作为一种重要的化学试剂，在药物合成和医药工业中具有广泛的应用。

它可以用于合成各种药物，如抗癌药物、抗生素、抗病毒药物等。

其合成过程中的每一个步骤都需要精确控制，以确保反应的高效和产物的纯度。

盐酸芬戈莫德合成路线是一个复杂而精细的化学合成过程。

通过逐步反应和精细处理，可以得到高纯度的盐酸芬戈莫德。

这为医药工业的发展和药物的研发提供了重要的支持。

同时，也需要科学家们不断努力，通过改进合成路线和优化反应条件，进一步提高合成效率和产物的质量。

天然药物发现的故事天然产物是自然界的生物体在进化过程中为了适应环境、竞争拮抗、沟通交流、抵御外侵、传递信号等而产生的功能性代谢产物，主要包括动物、植物、昆虫、海洋生物和微生物体内组成成分或其代谢物以及人和动物体内许多内源性的化学成分。

与合成化合物相比，天然产物具有更加多样性的骨架类型、更丰富的官能团和更复杂的立体构型，独特的结构赋予了天然产物独特的生物学性质。

因而，天然产物一直是生命科学领域重要的研究对象和新药发现的重要源泉。

那么哪些药物是从天然产物中发现的？抗疟疾药物——青蒿素类19世纪60年代，中国应越南请求举全国之力研究新型抗疟药物，研究人员对中医药古籍中的数百种中草药单、复方进行大量研究，发现抗疟时青蒿高频率出现，最终将目光聚焦到青蒿的乙醇提取物上。

后屠呦呦受东晋葛洪《肘后备急方》启发，改变提取方法，使用乙醚从黄花蒿中分离出青蒿素并确定了它的抗疟活性，其结构经谱学行为分析、X射线晶体衍射分析、旋光色散分析、化学反应佐证、全合成等多方面研究最终确证。

青蒿素于1985年被我国药监部门批准上市，但其生物利用度和生物药剂学性质差，临床应用受到限制。

为解决这一问题，研究人员以青蒿素为先导化合物进行结构优化，开发出了青蒿琥酯、二氢青蒿素和蒿甲醚等多个临床新药，并在全球范围内应用，在抗疟药物中占据着中心地位。

免疫调节药物——芬戈莫德20世纪90年代初，藤田等研究真菌代谢产物时，在辛克莱棒束孢中发现具有免疫抑制活性的ISP-1，其体内外活性均强于环孢素A，化学结构类似于鞘氨醇（S），鞘氨醇是1-磷酸鞘氨醇（S1P）的前体，推测ISP-1的作用靶标是S1P受体，后被证实。

研究人员以天然产物ISP-1为先导化合物进行结构优化，因ISP-1分子尺寸和形状与S相似，S与受体结合的活性形式是末端羟基形成磷酸酯，推测酸性基团、氨基和羟基可能是活性必须基团，保留这些基团的同时消除酮羰基、双键、羟基等不必要的基团和手性中心等立体结构得到化合物1。