人体生物等效性试验豁免指导原则

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告（2016年第87号）2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作，根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》，现予发布。

特此通告。

附件：人体生物等效性试验豁免指导原则食品药品监管总局2016年5月18日附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。

该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。

当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。

当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。

250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。

（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。

BE“”原国家食品药品监督管理总局于2016年3月发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》，该指导原则提出：对于多规格口服固体制剂（如，常释制剂：片剂和胶囊，调释制剂：肠溶片、缓释片剂、缓释胶囊等），可以基于其中某一规格（通常建议为最高规格）的人体生物等效性试验结果，采用体外药学评价的方法豁免其他规格人体生物等效性研究。

药学评价方法包括：1）各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似；2）各规格制剂的处方比例相似。

其中处方比例相似是指以下两种情况：1）不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似。

2）对于高活性的药物（原料药在制剂中所占重量比例低）：①不同规格的制剂重量一致（差异不超过10%）；②各规格使用相同的非活性组分；③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现。

为更好的指导企业进行仿制药的开发，降低研发成本，提高研发效率，现对该指导原则中的“处方比例相似性”的相关问题进行解读。

一、“不同规格”、“各规格”的具体所指？答：“不同规格”、“各规格”是指仿制药拟豁免规格与仿制药BE规格相比。

二、“组成比例相似”如何理解？答：对于常释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规格之间所有非活性和活性组分组成比例完全相同；②不同规格之间所有非活性成分和活性成份比例基本相同，即在处方等比放大或缩小的基础上，不同规格之间非活性成分的变化幅度在《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（试行）》辅料用量变更中的普通口服固体制剂中等变更允许的范围内;③不同规格之间非活性成分和活性成分的比例不相似，如申请人申请豁免，应提供可视为处方相似的充分理由，监管机构在审评期间进行综合评估。

[8]对于调释制剂：“组成比例相似”包括以下情况：①不同规格之间所有非活性成分与活性成份的比例完全相同；②不同规格之间非活性成分与活性成分的比例不完全相同，如申请人申请豁免，应证明比例是合理的，且与产品的药物释放机制相适应。

2023年9月一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）研究设计 (1)（三）受试人群 (1)（四）给药剂量 (2)（五）给药方法 (2)（六）血样采集 (2)（七）检测物质 (2)（八）生物等效性评价 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (2)四、参考文献 (2)一、概述亮丙瑞林（Leuprorelin）是一种促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，治疗剂量下持续给药可有效抑制促性腺激素的分泌。

注射用醋酸亮丙瑞林微球（Leuprorelin Acetate Micrspheres For Injection）目前临床用于子宫内膜异位症、子宫肌瘤、前列腺癌、雌激素受体阳性的绝经前乳腺癌、中枢性性早熟的治疗。

注射用醋酸亮丙瑞林微球生物等效性研究一般应参照本指导原则开展研究，还应参照《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》、《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。

二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型以药代动力学（PK）为终点的生物等效性研究。

（二）研究设计建议采用随机、两制剂、平行研究设计的单次给药试验。

（三）受试人群初次治疗或接受醋酸亮丙瑞林微球稳定治疗的前列腺癌患者。

受试制剂组和参比制剂组患者的疾病进展和治疗史应均衡，两种类型的受试者比例应相似，研究过程中的治疗方案应一致。

（四）给药剂量3.75 mg。

（五）给药方法皮下注射。

受试制剂和参比制剂的注射部位应一致。

（六）血样采集建议在一个给药间期内合理设计样品采集时间。

（七）检测物质血浆中的亮丙瑞林。

（八）生物等效性评价以亮丙瑞林的C max、AUC7-28d、AUC0-28d为评价指标。

生物等效性接受标准为受试制剂与参比制剂的C max、AUC7-28d、AUC0-28d的几何均值比值的90%置信区间数值应不低于80.00%，且不超过125.00%。

9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。

口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。

此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。

如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。

设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。

在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。

血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。

本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关 要求。

也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。

1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1 范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 的要求。

生物等效性是仿制药品申请的基础。

建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。

仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。

一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。

此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。

附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性Bioequivalence豁免;该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统Biopharmaceutics Classification System,以下简称BCS起草;一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构;当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分Active Pharmaceutical Ingredient,以下简称API在体内吸收速度和程度时,BCS系统主要考虑以下三个关键因素,即：药物溶解性Solubility、肠道渗透性Intestinal permeability和制剂溶出度Dissolution;一溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定;当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml或更少、pH值在—范围内的水溶性介质中完全溶解,则可认为该药物为高溶解性;250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量;二渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关指吸收剂量的分数,而不是全身的生物利用度,与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关,或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法对渗透性进行分类;当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量,显示在体内的吸收程度≥85%以上并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好,则可说明该药物具有高渗透性;三溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则0931方法1 篮法,转速为每分钟100转,或是方法2桨法,转速为每分钟50或75转,溶出介质体积为500ml或更少,在溶出介质：1 L HCl或是不含酶的模拟胃液；2缓冲介质；3缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中,30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上;口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上;根据BCS分类系统,药品被分为以下四类：第一类：高溶解性、高渗透性High Solubility- High Permeability第二类：低溶解性、高渗透性Low Solubility-High Permeability第三类：高溶解性、低渗透性High Solubility-Low Permeability第四类：低溶解性、低渗透性Low Solubility-Low Permeability当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快,并且具有很高的溶解度时,药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间;因此,在这种情况下,对于BCS分类1类和3类的药物,只要处方中的其他辅料成分不显着影响API的吸收,则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性,即生物等效性豁免;二、基于BCS的生物等效豁免一对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．药物具有高渗透性；3．仿制和参比制剂均为快速溶出,并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料;二对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：1．药物具有高溶解性；2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同,各组成用量相似,当放大生产和上市后变更时,制剂处方也应完全相同;对于上市后变更的有关要求参见已上市化学药品变更研究的技术指导原则一相关内容;三对于处方相同,活性成分及辅料成相似比例的不同规格同种样品,通常高剂量规格已做过BE试验的,低剂量规格可申请免做BE试验,有些品种由于安全性等原因,可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验,不同品种有所差异,具体选择要求参见以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则相关内容;四生物等效豁免申请的其他影响因素当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时,应注意以下因素可能影响生物等效豁免：1．辅料BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度;一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料,对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响;为了支持生物等效豁免,常释制剂中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致比如润滑剂;当使用新的辅料,或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料,要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料;可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研究;大量使用特定的辅料,例如表面活性剂如聚山梨醇酯80和甜味剂如甘露醇或山梨醇,可能会有问题;BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同,如果想要申请生物等效豁免,必须有更充分的科学依据;BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成;这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显着;因此,仿制制剂的辅料种类必须与参比制剂完全相同,辅料的用量应与参比制剂相似或相同;2．前药Prodrugs前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和解剖学上的部位;若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后,则应测定该药物前体的渗透性;若转化表现在肠道膜渗透之前,则应测定该药物的渗透性;药物前体和药物的溶出、pH溶解度数据也应与之相关;3．复方制剂当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物,可按BCS1类药物要求申请生物豁免,但应证明各组分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用,否则不能申请豁免;当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1类和BCS3药物,应按BCS3类药物要求申请生物豁免,除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外,还应证明所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料;4．基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：1治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约,按狭窄的治疗范围设计的制剂,不适用生物等效性豁免;如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂;2口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收,因此不适用于口腔吸收制剂,如：类似舌下片或颊下片的制剂;对于口含片、口腔崩解片等,如果该制剂从口腔吸收也不适用;三、申请生物等效豁免应提供的资料一高溶解性的数据支持或文献资料1.测定方法的描述,包括分析方法和缓冲溶液的组成信息;2.原料药的化学结构,分子量,性质酸、碱、两性或中性和解离常数pKa;3.测试结果平均值、标准偏差、变异系数以表格的形式汇总,不同pH溶液、药物溶解度如mg/ml以及溶解最大规格需要的介质体积;溶解度的曲线图二高渗透性的数据支持或文献资料1.测定方法的描述,包括分析方法和缓冲溶液的组成;2.人体药物代谢动力学研究PK,包括设计方案和PK数据对应的方法;3.对于直接渗透性研究方法,需要说明所用方法的适用性,包括研究方案的描述,受试者、动物和上皮细胞系的选择标准,供体液里的药物浓度,分析方法的描述,计算吸收程度或渗透性的方法等信息;4.选择的模型药物的清单,应包含以下数据：说明研究方法适用性的人体内的吸收度数据平均值、标准偏差、变异系数,每个模型药物的渗透率值平均值、标准偏差、变异系数,每个模型药物的渗透性分类,并根据渗透性数据平均值±标准偏差或95%置信区间给吸收程度按照渗透性分类上下限和所选内标作出标示;支持一个被测原料药高渗透性的信息包括：被测原料药的渗透性数据、内标平均值、标准偏差、变异系数和稳定性信息,适当的时候包括支持主动转运机制的数据,以及确定被测原料药的高渗透性的研究方法;三快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持1.测定方法的描述,包括分析方法和缓冲溶液的组成描述,溶出测定使用样品的信息,包括批号、有效期、规格、重量等;2.按上述的推荐试验方法,使用12个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据;应报告独立被测单元在每个规定时间点的标示量溶出百分数;应将平均溶出百分数、溶出范围和变异系数相对标准偏差制表;在三种溶出介质中的仿制制剂和参比制剂的平均溶出曲线也应作图表示出来;3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据,使用f法进行判断的结果;2四、推荐的原料药分类方法和制剂溶出特性测定方法一确定药物API的溶解性分类决定药物的BCS分类首先是测定API在生理pH条件下的平衡溶解度;原料药pH-溶解性曲线的测定应该在37℃±1℃,—的水溶性介质中测定,该曲线上的pH值选择应该有充足的点,并且是在—的范围内,其测定点的选择可以参照药物的解离常数,包括pKa、pKa+1、pKa-1,以及和这几个点;测定溶解度时每个pH值条件至少要平行测定三次,为保证溶解度数据的准确可靠,可能还需要更多次的重复测定;可采用特定的标准缓冲溶液作为溶剂,测定药物的溶解度;如果特定的标准缓冲溶液对药物的理化性质有影响,也可以使用其他的缓冲介质;当原料药加入到作为溶剂的缓冲溶液中,此时溶剂的pH值需要进行验证;预测药物平衡溶解度的方法,除了传统的摇瓶法,也可以使用酸碱滴定法及其他方法,但应证明所用方法的合理性,并且有方法学数据的支持;在选定的缓冲介质中,应该使用经过验证的含量测定方法测定API的浓度,并能区分API 和其降解产物;若观察到原料药的降解是缓冲液成分或者pH值造成的,则也应该提交胃肠道稳定性研究部分的稳定性数据;根据测量在pH值—范围内水溶性缓冲介质中药物溶解的最高剂量来确定药物的溶解度类别;当某种药物的最大剂量能在pH值—的范围内、完全溶解在小于250ml的水溶性缓冲介质中,可认为该药物是高溶解性的;二确定药物API的渗透性分类API的渗透性分类可以通过受试者体内试验确定,比如质量平衡或是绝对生物利用度,也可以通过肠道灌注法来测定;推荐的不涉及人体受试者的方法包括：在合适的动物模型的体内或原位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测或者合适的单层上皮细胞的渗透性测定等;在很多情况下例如,绝对生物利用度等于或大于85%；等于或大于85%的药物以原型药的形式从尿液中排出等,单一的检测方法可能已足够充分;当一个单一的渗透性检测不足以充分说明药物的渗透性类别时,建议采用两种不同的分析方法;当不同实验类型的研究结果存在矛盾时,应考虑用人体数据替代体外或动物数据;1．人体内药代动力学研究1质量平衡研究Mass Balance Studies利用无标记药物、稳定同位素或者放射性标记药物进行药代动力学质量平衡研究可证明药物的吸收程度;根据研究的可变性,应纳入足够充分的受试者,为吸收程度的可靠评估提供支持;当采用质量平衡研究证明高渗透性时,应提供额外的数据证明药物在胃肠道的稳定性,或者85%以上的原型药物从尿液中排出;2绝对生物利用度研究Absolute Bioavailability Studies口服的生物利用度试验可以用静脉给药作为参考;根据研究的可变性,一个研究中要考虑多个受试者以提供有效的吸收度估计;当药物的绝对生物利用度等于或大于85%,则不需要提供更多药物在消化液中的稳定性数据;2．肠道通透性检测方法Intestinal Permeability Methods以下方法可以用来测定胃肠道中药物的渗透性：1人体体内肠道灌注研究；2使用合适的动物模型,体内或原位肠道灌注研究；3离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究；4单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究;体内或原位动物模型以及体外方法,例如使用动物或人类单层培养上皮细胞,都适用于被动转运的药物;有些原料药在人体内观测到的低渗透性可能是由于药物在膜转运蛋白如p-糖蛋白上的流失造成;当这些模型中和药物流失相关的转运蛋白缺失,或者其表达程度和人体相比较低,则当药物和转运流失相关的时候,渗透性分级失误的几率比被动转运药物几率大;选定的研究方案中要表征出已知转运蛋白的表达;流失机制的函数表达式可以用双向转运研究技术来说明,即在使用未将外排系统饱和的特定药物或化学物质时,相较细胞膜顶部-基底侧端方向的转运率,检测到更高的细胞膜基底测端-顶部方向的转运率;此时,监测体系中必须的肠道外排置信区间无法确定;相反,本指南中建议,对于被动转运的药物来说,要限制非人体的渗透性检测方法;当基于BCS对药物的渗透性进行分类时,如满足下列任一条件,可以很明确地推断出药物是被动转运机制：1人体内,剂量例如相关的临床剂量范围和浓度-时间曲线下面积表现出线性药代动力学关系;2测量的体内或原位渗透性与采用动物模型时灌注液的初始药物浓度例如,250ml液体中分别溶解、和1倍最高剂量无关;3使用适当的、已被证明能表达已知转运蛋白的细胞培养方法时,其供体液和转运方向例如,在给定的药物浓度中,细胞膜基底侧端-顶端方向和细胞膜顶端-基地侧端方向的转运率并无显着统计学上的差异证明测得的体外渗透性与药物的起始浓度例如,在250ml液体中溶解,和1倍最高剂量无关;为了申请人体生物等效性豁免而解释一个渗透性检测方法的实用性,应当用足够的模型药物来说明受试者体内的渗透性检测值和药物吸收程度数据的顺序关系;人体内肠道灌注研究,推荐使用6种模型药物;动物的体内或原位灌注研究或者体外培养细胞研究,推荐20种模型药物;根据研究的可变性,研究中应使用足够数量的被试者、动物、离体组织样品或者单层细胞,以提供可靠的药物渗透性评价;这个顺序关系应考虑到高、低肠道通透性的原料药的精确区别;为了说明一个分析方法的适用性,应该说明模型药物的渗透性：低渗透性如,＜50%、中渗透性如,50%—84%和高渗透性≥85%;申请者可在附录A里面提供的药物和/或化学物质列表里面选择化合物,若其他药物有已知的吸收机制和体内药物吸收度的可靠性评价,也可以选择这些药物;在阐述了一个分析方法的适用性并且完善了同一个研究方案后,所有选择的模型药物后续分类研究中不需重新检测;而用一个低渗透率和一个高渗透率的模型药物作为内标替代例如,含有被测药物的灌注液或供体液;这两个内标是在特定类型灌注技术如闭环技术中流体体积标记物之外的或如聚乙二醇4000一样的零渗透性化合物;内标物质的选择应基于与被测药物具有兼容性例如,内标物质不应显示出任何显着的物理、化学或者渗透性相互作用;当无法遵循该原则时,内标物质的渗透性测定应和被测原料药一样,使用同样的受试者、动物、组织或表皮细胞;内标物质的渗透性测试值在不同试验中不应相差巨大,包括用来证明稳定性的试验;在体外或原位试验结束时,应该测定膜中药物的含量;对于特定条件下的分析方法,建议选择一个和高/低渗透率分级上下限接近的内标物,用以对被测药物的渗透性进行分类;例如,当一个被测药物的渗透性检测值和选定的高渗透率内标药物的渗透性相同或更高,则该药物被认为是具有高渗透性的;3．胃肠道稳定性研究在测定吸收度时,以尿液的总放射性作为研究对象的质量平衡研究,并没有考虑到药物在肠道膜渗透之前在胃肠液中发生降解的程度;此外,有些测定渗透性的分析方法可能是基于体内或原位灌注到人和/或动物的胃肠道中药物的减少或清除;证明药物在胃肠道的流失是发生在肠道薄膜渗透,而不是降解反应,将帮助确定药物的渗透性;药物在胃肠道中的稳定性可以利用在人体内取出的胃液和肠液来证明;药物溶液应在这些液体中以37℃孵育一段时间,以模拟药物在人体内和该液体的接触过程,例如,胃液中1小时,肠液中3小时;之后应该用已验证的稳定性测定方法来测定药物浓度;这个操作中药物显着地分解＞5%可能代表着潜在的不稳定性;获得人胃肠液一般采用插管法,某些情况下会比较困难;在经过适当调整后,某些合适的动物模型胃肠液或者模拟液体,例如中国药典2015版收录的标准胃液和肠液,也可以作为替代使用;三测定制剂的溶出特性和溶出曲线相似性比较采用中国药典2015版附录通则0931的方法1篮法,转速为每分钟100转,或是方法2桨法,转速为每分钟50或75转,溶出介质体积为500ml或更少,溶出介质：1L HCl或是不含酶的模拟胃液；2缓冲介质；3缓冲介质或是不含酶的模拟肠液;有明胶包衣的胶囊和片剂,则可以采用加酶的人工肠液和胃液;溶出仪应满足相关技术要求,并通过机械验证及性能验证试验;溶出装置的选择篮法或桨法应根据产品体外溶出和体内药代动力学数据的对比而确定;装置1篮法通常适用于胶囊剂和易于漂浮的产品,装置2桨法通常适用于片剂;对于某些片剂,在溶出时可能因为片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出减慢,在这种情况下篮法可能要优于桨法;如果溶出测定条件为了更好地反映产品在体内的快速溶出而需要调整比如使用与上述不同的搅拌转速,这样的调整需要比较体外溶出和体内吸收数据,以证明其合理性;比如使用单一水溶液作为对照品的相对生物利用度研究生物等效豁免试验至少需要12个单剂量产品进行支持评估;需要取足够多的时间点进行溶出曲线的绘制例如5min、10min、15min、20min和30min;法;相似因子是当对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似性比较时,应使用相似因子f2误差平方和的倒数平方根的对数变换,是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征;为t时间点的参比制剂平均溶出量；Rt为t时间点的仿制制剂平均溶出量；Ttn为取样时间点的个数;当f值≥50时,认为两个物质有相似的溶出特性;为了可以使用平均值,则变异系数RSD 2在第一个时间点时不应超过20%,在其他时间点不应超过10%;应注意当使用上述溶出介质法比时,若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85%及以上,则不必再利用f2较其相似性,可认为溶出曲线相似;附录A本附录包括用于说明渗透性试验适用性的推荐药物;附录B参考文献1．中国药典2015年版.2．美国药典USP39.3．FDA. Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System”EB/OL．2015 ． CPMP /EWP /QWP /1401 /98 ,Appendix ⅢS．2010．。

化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则化学药物的生物利用度和生物等效性是评价药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中的效果的重要指标。

有效的研究技术和指导原则能够提高药物的质量和疗效，保证药物的安全性和有效性。

化学药物的生物利用度是指药物在进入机体后可吸收部分达到体内循环液体中时的百分比。

而药物的生物等效性则是指药物的孟德尔顶点时间（即在血浆中的最大浓度）和孟德尔开曼时间（即血浆暂停时间）之间的关系。

药物的生物利用度和生物等效性的研究对于药物的开发和生产过程具有重要的指导作用。

在进行药物的生物利用度和生物等效性研究时，需要考虑以下几个方面的技术指导原则。

首先，选择适当的试验动物。

根据药物的特点和目标人群的特征，选择具有相似代谢途径和药物动力学特性的动物进行试验。

选择合适的试验动物能够提高研究结果的可靠性和可重复性。

其次，制定合理的试验方案。

试验方案需要明确药物的给药途径、给药剂量和给药时间，并根据药物的特性选择适当的检测方法。

在试验过程中，需要监测药物在体内的浓度变化，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。

此外，合理设计药物制剂。

药物的制剂对于药物的生物利用度和生物等效性具有重要影响。

制剂的选择应考虑药物的生物活性、溶解度、稳定性和给药途径等因素。

要保证药物的制剂稳定性和给药途径可行性，提高药物的生物利用度和生物等效性。

最后，合理选择和控制药物的辅料。

药物的辅料对于药物的生物利用度和生物等效性也具有重要影响。

辅料的选择和控制应考虑辅料的物理化学性质、相容性、毒性和与药物的相互作用等因素。

合理选择和控制药物的辅料能够提高药物的稳定性和溶解性，保证药物的生物利用度和生物等效性。

综上所述，化学药物的生物利用度和生物等效性的研究需要应用合适的技术和遵循一定的指导原则。

通过选择适当的试验动物、制定合理的试验方案、设计合理的药物制剂和控制合适的药物辅料，能够提高药物的生物利用度和生物等效性，保证药物的质量和疗效，保障患者的安全和疗效。

附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。

生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。

口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。

生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。

生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。

为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。

何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。

进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。

一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。

首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS 联用技术，一般应采用内标法定量。

必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。

1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。

对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。

对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。

对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。

氯化钾缓释片生物等效性研究技术指导原则（征求意见稿）2021年4月目录一、概述 (1)二、人体生物等效性研究设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (2)（三）给药剂量 (2)（四）给药方法 (3)（五）受试者饮食、饮水及活动 (3)（六）样品采集 (3)（七）研究过程 (4)（八）检测物质 (6)（九）生物等效性评价 (6)（十）其他 (7)三、人体生物等效性研究豁免 (7)四、参考文献 (8)氯化钾缓释片生物等效性研究技术指导原则12一、概述3氯化钾缓释片（Potassium Chloride Sustained-release Tablets）用于治疗和预防低钾血症，主要成分为氯化钾。

氯45化钾是一种电解质补充剂，钾离子是大多数身体组织的主要6细胞内阳离子，参与许多基本的生理过程，包括维持细胞内7张力，神经冲动的传递，心脏/骨骼和平滑肌的收缩以及维持8正常的肾功能等。

钾是正常的饮食成分，在稳态条件下，从9胃肠道吸收的钾的量约等于从尿中排泄的量。

氯化钾缓释片人体生物等效性研究应符合本指导原则，1011还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药12人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统13计学指导原则》等相关指导原则要求。

14二、人体生物等效性研究设计15（一）研究类型建议采用两制剂、两周期、两序列交叉设计，开展单161次给药的空腹人体生物等效性研究。

1718（二）受试人群19健康受试者。

20建议纳入/排除标准关注如下情况：21•受试者的年龄和体重分布相对接近。

22•受试者从试验开始前7天不得进行剧烈的体育活动，23直至研究结束。

24•体检或实验室检查发现明显的/严重的肾、胃肠道、心25血管、肝脏、神经、肾上腺垂体功能障碍的受试者不应纳入。

26•试验开始前6个月内使用任何形式烟草的受试者不应27纳入。

28•试验开始前30天内使用任何已知的酶诱导剂或抑制剂29的受试者不应纳入。