Kras突变非小细胞肺癌介绍

非小细胞肺癌突变基因类型
非小细胞肺癌是一种常见的恶性肿瘤，其发生和发展与多个基因的突变有关。

目前已经确定了多种与非小细胞肺癌相关的突变基因类型。

EGFR突变是非小细胞肺癌最常见的突变类型之一，约占40%。

这种突变会导致EGFR基因的活性增强，从而促进肿瘤细胞的生长和分裂。

EGFR突变通常出现在女性、无吸烟史的患者中。

ALK融合基因是另一种常见的非小细胞肺癌突变类型，约占5%。

这种突变会导致ALK基因与其他基因融合，从而产生一种新的蛋白质，促进肿瘤细胞的生长和分裂。

ALK突变通常出现在年轻、非吸烟者的患者中。

KRAS突变是非小细胞肺癌中最常见的突变之一，约占20%。

这种突变会导致KRAS基因的活性增强，从而促进肿瘤细胞的生长和分裂。

KRAS突变通常出现在老年、吸烟者的患者中。

除了以上三种常见的突变类型外，还有其他突变基因类型，如BRAF、HER2、ROS1等。

了解非小细胞肺癌的突变基因类型，可以为
患者的治疗提供重要的指导。

例如，EGFR突变的患者可以接受针对EGFR的靶向治疗，而ALK融合基因突变的患者可以接受ALK抑制剂
的治疗。

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最新：晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（全文）一、EGFR突变EGFR基因突变是非鳞状NSC1C最常见的突变类型之一，EGFR突变阳性率在高加索人群中约为10%,在东亚人群中约为50%o对于伴有EGFR敏感突变的晚期NSC1C患者，一线标准治疗方案为EGFRTKIs,包括第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼\第二代EGFRTKIs（阿法替尼和达可替尼）和第三代EGFRTKIs（奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼入研究证实，与传统化疗相比，EGFRTKIs显著改善了ORR和PFS o但随着治疗的推进，不可避免的面临耐药问题。

免疫治疗可以通过激活免疫系统发挥肿瘤杀伤作用,并可获得持续的疾病控制。

共识意见1不推荐ICIs用于晚期初治EGFR敏感突变NSC1C患者（推荐程度：一致不推荐IEGFR突变与肿瘤免疫原性低及非炎症性微环境有关，且早期临床研究表明，IQs单药或ICIs联合化疗治疗初治EGFR敏感突变患者疗效远不及标准EGFRTKIs靶向治疗，然而，在EGFRTKIs基础上联合ICIs的疗效提升有限,且存在较大安全性风险。

共识意见2推荐耐药的EGFR突变患者再次活检，同时检测肿瘤耐药基因和免疫微环境相关的生物标志物（推荐程度：一致推荐工基于EGFRTKIs治疗会影响肿瘤特征和及肿瘤微环境（TME）,建议条件允许的情况下应再次活检，为后续精准治疗提供依据。

检测标本优选肿瘤组织，组织标本无法获得时可以采用其他类型标本替代；检测范围优选高通量检测以获得全面的耐药信息，包括肿瘤相关和免疫微环境相关的生物标志物。

共识意见3对于EGFRTKIs耐药后发生广泛进展的患者，且在缺乏有效靶向治疗的情况下，推荐使用ICIs（推荐程度：一致推荐\对于ICIS的方案选择，应结合患者的体能状态和疾病进展情况进行综合判断,其中IC1s+化疗+抗血管治疗方案的临床证据较为丰富（推荐程度：强推荐）；IQs+含粕化疗方案在多项早期研究中均显示良好的治疗活性,且耐受性方面ICIs+含粕化疗方案较ICIs+含粕化疗+抗血管联合方案具有一定优势（推荐程度：强推荐）；ICIs联合抗血管治疗（推荐程度：弱推荐）的证据主要针对多线耐药的患者或体力状况较差不耐受高强度治疗的患者，疗效获益有限。

KRAS基因突变影响化疗最终效果KRAS基因突变是一种在癌症中常见的突变。

特别是在结直肠癌等癌症中，KRAS基因突变是相当常见的。

KRAS基因突变对于化疗的最终效果有着重要的影响。

本文将探讨KRAS基因突变对化疗效果的影响，并介绍一些针对KRAS突变的新型治疗方法。

KRAS基因是一个编码RAS蛋白的基因，它在细胞信号传导途径中具有重要的作用。

当KRAS基因突变时，会导致RAS蛋白的功能异常。

RAS 蛋白负责细胞的增殖、分化和存活等过程，因此KRAS基因突变会导致细胞增殖无节制，从而形成肿瘤。

此外，KRAS基因突变也会导致肿瘤细胞对化疗药物产生抗药性。

首先，KRAS基因突变会降低化疗的疗效。

研究表明，KRAS基因突变的肿瘤往往对于传统的化疗药物如氟尿嘧啶和奥沙利铂的敏感性较低。

这是因为KRAS突变会激活细胞内的信号传导途径，从而导致肿瘤细胞的增殖和生存能力增强。

此外，KRAS突变还会导致细胞线粒体功能减弱，从而降低细胞对化疗药物的灭活能力。

因此，KRAS基因突变的肿瘤往往对化疗药物产生抗药性，使治疗效果不佳。

其次，KRAS基因突变还会影响化疗的耐受性。

研究发现，KRAS基因突变的患者往往在化疗过程中出现更多的不良反应，例如恶心、呕吐、腹泻等。

这些不良反应不仅影响患者的生活质量，还会导致治疗计划的中断或减量，从而影响治疗的最终效果。

然而，近年来针对KRAS基因突变的新型治疗方法得到了广泛研究。

一种常见的治疗方法是针对KRAS突变的靶向药物。

例如，EGFR抑制剂可有效抑制KRAS突变肿瘤细胞的增殖和存活能力。

这些靶向药物与KRAS突变所激活的细胞内信号传导途径相互作用，从而抑制肿瘤细胞的发展。

虽然一些靶向药物已经在临床中得到应用，但是由于KRAS突变的复杂性和多样性，目前还没有找到完全有效的靶向治疗方法，临床应用效果还有待进一步研究。

此外，一些个体化治疗策略也显示出了潜在的治疗效果。

例如，一项研究发现，KRAS基因突变结直肠癌患者中，亚群中一些肿瘤细胞不依赖KRAS突变进行生长和生存。

分子病理结果分子病理学是一种新兴的分析和诊断疾病的方法。

它基于分子水平上的细胞和组织学研究，通过研究特定的基因、蛋白质和其他分子标志物，来帮助医生确定某些疾病的诊断、预后和治疗。

以下是一些常见的分子病理结果以及其含义：1. EGFR基因突变：EGFR是一种受体酪氨酸激酶，它在肺癌、宫颈癌等癌症中扮演着关键作用。

EGFR基因突变会导致肿瘤细胞生长、增殖和侵袭的异常，从而增加癌症发生的风险。

针对EGFR基因突变的靶向治疗已成为一种重要的肿瘤治疗手段。

2. KRAS基因突变：KRAS是一种小G蛋白，它参与控制细胞增殖、分化和凋亡等过程。

KRAS基因突变是胰腺癌、结肠癌等肿瘤中最常见的突变，它会导致细胞无法及时受到调控，从而异形增殖，增加癌症发生的风险。

针对KRAS突变的治疗一直是一个难题。

3. HER-2基因扩增：HER-2是乳腺癌中的一个重要分子标志物，它在癌细胞表面过度表达，导致乳腺癌细胞恶化。

HER-2阳性患者的预后通常较差。

一些针对HER-2的靶向治疗已经被应用于乳腺癌患者的治疗中。

4. BCR-ABL基因融合：BCR-ABL是一种重要的融合基因，它在慢性髓性白血病中非常常见。

BCR-ABL融合后，它会导致骨髓细胞异常增殖，进而导致血液造血功能障碍和贫血。

靶向BCR-ABL的治疗已经取得了很好的效果。

在临床实践中，分子病理学已经广泛应用于多种疾病的诊断和治疗。

它不仅可以精确预测疾病的发展和转移，而且还可以作为个体化治疗的指南。

未来，我们相信随着技术的不断进步，分子病理学一定能够为更多的患者带来福音。

肺癌KRAS突变意义20%-30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在KRAS基因突变，其中腺癌患者突变比例较高。

近年来的研究越来越明确认定KRAS基因突变对NSCLC患者是一个不良预后因素。

对KRAS基因突变的检测，可以为肿瘤患者的个体化治疗提供更确切的依据，也是判断预后、确定治疗方案的重要依据。

突变的KRAS基因导致瘤细胞增殖、转移以及抵抗凋亡。

KRAS基因是野生型还是突变型，将传统意义上的一种疾病被分成两种独立的疾病。

研究显示，非小细胞肺癌患者KRAS突变型约占22%，这类患者不能从抗EGFR治疗中获益，反而徒增不良反应危险和治疗费用。

而KRAS野生型患者就很有可能从这类药物治疗中获益。

同时这些研究结果被写入了美国NCCN临床实践指南，将KRAS突变的重要性更醒目的呈现在世人眼前。

相关研究表明KRAS突变不仅预示NSCLC患者的生存结果较差，还提示其对铂类／长春瑞滨化疗无效。

越来越多的数据显示KRAS突变患者辅助化疗和EGFR-TKI靶向治疗疗效欠佳，目前，针对KRAS基因突变的NSCLC患者仍没有较为明确的治疗方案。

在研的各种治疗肿瘤的靶向药物中，只有少数将KRAS作为靶点。

针对KRAS突变的NSCLC 患者治疗方案的研制迫在眉睫。

各大药企都非常关注KRAS抑制剂的研发。

台在研KRAS抑制剂安卓健目前已于全球开展二期临床研究，与临床研究全球排名第二的ICON公司正式签约，由美国Johns Hopkins Medicine约翰霍普金斯大学医学院综合癌症中心著名教授David S. Ettinger担任二期临床计划总主持，欲进一步证明新药安卓健对KRAS突变肺癌患者疗效。

据悉，国内目前亦有针对该药开展相应临床试验，KRAS突变患者已可在国内取得药物的使用权。

Kras基因突变与非小细胞肺癌1 kras突变的临床意义kras是egfr的下游分子，当kras突变时，就不会受到egfr的调控，造成egfr标靶治疗无效，因此kras突变为负向生物指标（negative biomarker）。

表皮生长因子接受器（epidermal growth factor；egfr）是一个调控细胞生长的穿膜蛋白，属于人类egfr蛋白质家族的四个成员之一。

概观其讯息传导路径，表皮生长因子结合到细胞膜上的egfr，kras将细胞膜上egfr所接受的讯息传递到细胞核内，来调控细胞的正常生长。

但是当egfr或kras发生突变而持续活化时，就会造成细胞不断生长形成肿瘤。

众多研究资料显示，kras突变可作为egfr治疗的负向生物指标，而egfr抗体在有kras 突变的结直肠癌患者中几乎无疗效，因此负向指标能减少不必要的治疗。

2 非小细胞肺癌中kras突变意义非小细胞肺癌(NCSLC) 中15%～30%有kras基因突变。

目前研究认为,其突变与EGFR突变互相排斥,与egfr酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKIs)耐药正相关,但与C-225疗效无正相关关系,与NCSLC不良预后有关, kras突变是独立于疾病分期的一个影响生存的因素。

但也有研究报道Ⅲ、IV期肺腺癌无论有无kras突变,有相同的PFS和OS。

kras突变(p21 ras)是肺腺癌估计复发、判断预后的良好指标,可用于肺腺癌复发的早期检测,还可用于区分肿瘤的起源。

kras 突变的腺癌趋向于低分化程度,与生存期更短有关,尤其是在可切除的病例。

kras基因突变可鉴别出肺腺癌的一个即使I、II期已行根治性切除但预后仍很差的亚型,这一结果已被美国癌症研究所最近的一项研究所证实。

现有许多研究探索法尼基转移酶抑制剂( Ftase抑制剂) 、RAF抑制剂、MAPK激酶(MEK)抑制剂来消除突变kras活性,以期改善临床疗效,但尚未有上市突破。

Kras突变非小细胞肺癌介绍Kras基因是什么基因的概念最早出现于19世纪60年代，遗传学家孟德尔提出了生物的性状是由遗传因子控制的观点。

20世纪初期，遗传学家摩尔根通过果蝇的遗传实验，认识到基因存在于染色体上，得出了染色体是基因载体的结论，此后人们对基因的研究从来没有间断过。

在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。

研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关。

RAS基因的发现以及结构和功能的明确经过了几代人的努力。

1981年Nature杂志上发表了一篇关于新基因序列的研究成果。

科学家们在Harvery鼠肉瘤病毒( Ha-MSV) 和Kirsten 鼠肉瘤病毒(Ki-MSV)的子代基因中发现含有来源于宿主细胞的基因组的新基因序列，此后人们将这种宿主细胞基因称为RAS基因。

1982 年Weinberg 和Barbacid首先从人膀胱癌细胞系中分离出一种转化基因，可使NIH3T3 细胞发生恶性转化，而从正常人组织中提取的DNA 则无此种作用。

随后，Santos 与Parada发现上述转化基因并非新型基因，而是Harvery鼠肉瘤病毒RAS基因的人类同源基因，命名为HRAS。

同年，Krontiris在人肺癌细胞中发现Kirsten 鼠肉瘤病毒基因的同系物，称为KRAS。

另一种相似的基因是在人神经母细胞瘤DNA 感染NIH3T3 细胞时发现的与RAS类似的基因，称为NRAS。

RAS基因家族的三个成员相继被发现后，针对其结构和功能的研究也随之进行。

KRAS基因与非小细胞肺癌KRAS是肺癌中一种最常见的突变基因，发生在大约25%的肺腺癌中。

肺癌KRAS突变主要定位在第12和13号密码子。

肺癌中的KRAS突变似乎与EGFR和ALK易位互不相容，而患者通常都有吸烟史。

由于在病情分期、治疗方案以及生物标记物状态方面都存在分歧，对于非小细胞肺癌患者KRAS基因突变的预后与预测价值存在一定争议。

KRAS基因参与多种实体瘤发病，包括大肠癌和非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）等。

一般认为，KRAS基因突变是大肠癌采用西妥昔单抗治疗的禁忌证，但在非小细胞肺癌治疗疗效预测中的地位尚不明确。

今年ESMO大会上，加拿大Tsao报告了来自于ANITA、IALT、JBR.10以及CALGB 等4项辅助化疗随机对照Ⅲ期临床研究的1721例非小细胞肺癌患者肿瘤组织中的KRAS基因突变状态分析结果。

该研究结果显示，KRAS基因突变与患者吸烟、组织学类型（肺腺癌）及淋巴结转移关系密切，KRAS基因突变率为19.7%。

吸烟患者腺癌发生率较高，鳞癌则较少见。

KRAS基因突变与预后和辅助化疗疗效的关系，KRAS基因突变患者总体生存期的风险比为1.18，且与野生型患者相比，其死亡风险增加了18%，但P值为0.09，未达到显着统计学差异。

而在无病生存期方面，其HR为1.15，P值为0.13，同样未达到统计学差异。

同样，KRAS基因突变也不能预测辅助化疗的疗效。

因此，目前看来，KRAS基因突变尚不能作为术后非小细胞肺癌患者预后及辅助化疗疗效预测的生物标志物。

TKI疗效之间的关系仍不明确。

SATURN研究提示，KRAS基因突变型和野生型患者均可从Tarceva维持治疗中获得生存受益，但亦有Meta分析表明，KRAS基因突变患者不能从EGFRTKI治疗中获得疾病缓解优势。

研究表明约30%的人类恶性肿瘤与RAS基因突变有关（RAS家族包括KRAS，NRAS，HRAS，其中以KRAS较为严重，也是目前不少恶性肿瘤中常见的突变基因之一）。

在细胞的讯息传递路径上，RAS主要为活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞的增生与分化，其与肿瘤细胞的生存，增值，迁移，扩散，血管生成均有关系。

作为RAS抑制剂，安卓健在靶向治疗药物中优势明显。

2008年，RAS基因突变检测被写入第3版《美国国立癌症综合网络（NCCN）结直肠癌临床实践指南》。

该指南明确指出两点,一是所有转移性结直肠癌患者都应检测RAS基因状态,二是只有RAS野生型患者才建议接受EGFR抑制剂治疗，如西妥昔单抗和帕尼单抗。

非小细胞肺癌中Kras与Braf蛋白的表达及其意义韦鸿; 吕海辰; 李梅; 冯璐; 王朝晖; 吕申【期刊名称】《《大连医科大学学报》》【年(卷),期】2011(033)005【总页数】5页(P425-429)【关键词】非小细胞肺癌; Kras; Braf【作者】韦鸿; 吕海辰; 李梅; 冯璐; 王朝晖; 吕申【作者单位】大连医科大学附属第二医院实验中心辽宁大连116027; 复旦大学上海医学院临床医学07级8年制上海200032【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是影响人类生存的重大疾病之一。

每年死于肺癌的人数占癌症死亡总数的17.8%[1]，其中大约80%为非小细胞肺癌。

近年来，分子靶向药物酪氨酸激酶受体抑制剂TKI(tyrosine kinase inhibitor)治疗肺癌的临床成绩已得到广泛关注。

该药的作用机制为通过抑制EGFR(epidermal growth factor receptor)酪氨酸磷酸化，阻止EGFR-Ras-Raf-MEK-ERK信号转导通路的启动，抑制肿瘤细胞生长。

临床研究发现，TKI仅对肿瘤细胞EGFR外显子有突变的肺癌患者治疗有效。

然而，仍有一些患者的肿瘤细胞虽有EGFR外显子突变，但对TKI的治疗并不敏感，其原因被认为是该转导系统的下游信号因子Kras或Braf异常激活造成肿瘤细胞持续增殖[2,3]。

据报道，在非小细胞肺癌患者中常有Kras和Braf的突变 [4]。

提示在筛选TKI治疗敏感的肺癌患者时，应联合检测EGFR、Kras和Braf的突变情况。

一般认为，基因的突变常与蛋白异常表达相关。

迄今，非小细胞肺癌细胞的Kras及Braf蛋白表达状况及其与肺癌临床病理参数间的关系尚不明确。

本研究用免疫组化方法检测非小细胞肺癌的Kras及Braf蛋白表达状况，分析其与临床病理学参数之间的关系，期望对筛选TKI治疗敏感的人群提供帮助。

1 材料和方法1.1 研究对象收集2007～2009年大连医科大学附属第一、第二医院及其他几家医院非小细胞肺癌标本126例。

TP53和KRAS突变预⽰肺腺癌使⽤PD-1疗效更好？名词解释1、TP53基因TP53基因是⼀个肿瘤的抑癌基因，抑癌基因可以⽐作是汽车的刹车，该基因在细胞增殖中起到⼀个刹车的作⽤，通俗地说，如果⼀个细胞出现问题了，TP53基因翻译的蛋⽩会启动刹车，不让这个有问题的细胞继续分裂了，看看是否能修复好，如果不能修复好就启动⾃杀凋亡。

所以很多肿瘤都有TP53基因的突变，失去了正常的抑癌基因的功能。

不过针对TP53基因的靶向药物没有获批，本⾝也⽐较困难。

2、肿瘤突变负荷肿瘤突变负荷（TMB），肿瘤组织样本进⾏测序，每1M碱基序列中突变的总数，或者说是肿瘤基因突变密度，或者说是肿瘤基因组中平均有多少突变。

3、肿瘤免疫原性肿瘤免疫原性：指的是肿瘤抗原性物质引起宿主免疫系统识别、攻击的性能。

背景免疫检查点抑制剂如PD-1的疗效预测是⼀个⽐较复杂的事情，PD-L1的蛋⽩表达、肿瘤突变负荷（TMB）、CD8阳性T细胞浸润密度等被提倡来预测PD-1药物的疗效。

但是仍然有很多治疗应答是不能⽤这⼏种⽣物标志物来解释的，吴⼀龙教授带领的研究团队研究了TP53基因和KRAS基因的突变状态，发现TP53和KRAS这两个基因对PD-L1的表达、免疫系统T细胞的浸润、肿瘤免疫原性的增强具有显著影响。

如果⾮⼩细胞肺腺癌患者存在TP53基因突变，或者KRAS基因突变，则往往预⽰着对PD-1药物有较为敏感。

图1：TP53和KRAS基因突变与PD-L1的⾼表达是正相关如上图1所⽰，TP53或KRAS基因突变会导致PD-L1的表达增加，如果是TP53和KRAS共突变，则PD-L1的表达更显著增加，也就是这两个基因突变导致PD-L1表达增加⽅⾯是协同的。

图2：TP53和KRAS基因突变导致PD-L1蛋⽩和CD8阳性T细胞增加的关系肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的出现也是⼀个预测PD-1疗效的有效指标，如图2所⽰，这是⼀个免疫组化的检测结果，可以看出TP53基因、KRAS基因如果发⽣了突变，则PD-L1蛋⽩表达增加，同时CD8阳性的T细胞浸润也增加了。

非小细胞肺癌驱动基因在最新一期的《Cancer cell》杂志上来自麻省总医院的Rebecca S. Heist 和Jeffrey A. Engelman发表了一篇题为“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。

文章以概略图加上主题内容简介及推荐了10篇文献，简明扼要地归纳了非小细胞性肺癌（NSCLC）当前临床前景、肺癌的体细胞“驱动”基因突变图谱，为广大研究人员提供了重要的资料。

通过开发靶向癌症特异基因突变的药物，近年来非小细胞肺癌（NSCLC）的诊断和治疗发生了重大的变革。

对肺癌活检组织的体细胞突变常规基因测试正成为提供最佳患者医疗护理的标准。

确定特异的突变例如EGFR和ALK为使用FDA批准的靶向治疗提供指导，有可能使临床获益。

发现其他的基因突变也可以引导患者和医生往新靶向药物的临床试验做出努力。

许多目前还正在开发当中的治疗方案主要是靶向激活的受体酪氨酸激酶（PTKs）或相关下游信号通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信号通路。

还有大量的临床试验目前正在开展，评估包含特异突变的癌症最佳特异靶向信号通路（单独或联合）。

NSCLC驱动基因：EGFR活化EGFR突变位于酪氨酸激酶域，可导致组成性的EGFR信号。

EGFR突变激活的PI3K-AKT 和RAS-MEK-ERK信号对癌细胞的生长、生存和迁移起至关重要的作用。

最常见的激活突变是19号外显子的框内缺失（in-frame deletion）同突变和858密码子的一个错义突变（导致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。

带有EGFR突变的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）高度敏感。

当前，EGFR突变的基因型筛查常被用于筛选患有IV期NSCLC、一线治疗方案为接受EGFR—TKIs治疗的患者。

目前的研究重点集中在延长反应持续时间，找到有效的途径靶向在疾病进程中形成的耐药机制。

最常见的耐药机制就是EGFR T790M突变，存在约50%的耐药肿瘤中。

KRAS基因突变影响化疗最终效果一项关于KRAS基因的共识认为：KRAS突变是早期NSCLC辅助化疗不能获益的预测因子（共识级别：2B）。

但该结论目前还存在争议。

发表于《山东医药》（2012年第52卷第17期）的一项名为《非小细胞肺癌患者癌组织中的ERCC1、EGFR、KRAS表达与其预后的关系》的研究中，选择NSCLC手术患者97例，患者术后恢复较好，其中，术后用铂二联（DDP+依托泊苷/吉西他滨/长春瑞滨）方案化疗4个疗程50例（化疗组），未化疗47例（非化疗组）。

该研究结果显示，无论化疗与否，EGFR阳性而KRAS阴性者的生存时间均明显长于EGFR阴性而KRAS阳性者（注：该研究中EGFR与KRAS均阳性表达0例）。

表明KRAS突变不仅预示NSCLC患者的生存结果较差，还提示其对铂类／长春瑞滨化疗无效。

相关报道还包括：一、一项大规模的临床试验E3590，首次前瞻性的评估了KRAS突变情况，E3590试验将II-IIIa期非小细胞肺癌患者随机分组，分别接受术后放射治疗或放射治疗+化疗。

对纳入试验的488例患者中的197个肿瘤标本进行KRAS突变分析，突变率为24%。

接受化疗组的患者中，70例含有野生型KRAS患者的中位生存期为42个月，而20例KRAS突变的患者中位生存期为25个月（野生型KRAS比突变型KRAS，危险率为0.59，P=0.09）。

功能状态良好的患者，KRAS突变没有预后意义（P=0.08）。

此外，多因素分析表明，KRAS突变并不是一个独立的预后因素，KRAS突变与手术切除非小细胞肺癌患者预后无明显相关性。

二、加拿大国际癌症协会的报告指出，前瞻性检测KRAS突变情况，然后将Ib-II期手术切除的非小细胞肺癌患者进行随机分组，分别接受顺铂/长春瑞滨化疗组或对照组（无处理组）。

在所有患者中，接受化疗的病人总生存期有所改善。

在450位患者肿瘤中，117人存在KRAS突变。

在KRAS野生型患者中，顺铂和长春瑞宾治疗有效。

KRAS基因突变的检测及其临床意义KRAS基因突变是一种与肿瘤发生和发展密切相关的基因突变。

KRAS 基因是一种编码KRAS蛋白的基因，该蛋白在细胞信号传导通路中扮演着关键的角色，参与了细胞生长、分化和凋亡等重要生理过程。

KRAS基因突变导致KRAS蛋白的激活失控，进而引发多种恶性肿瘤的形成。

首先，KRAS基因突变检测对于肿瘤的诊断十分重要。

不同种类的肿瘤常常具有不同的突变基因谱，KRAS基因突变在一些特定类型的肿瘤中较为常见，例如肺癌和结直肠癌。

检测KRAS基因突变可以帮助医生对肿瘤的发生进行定性和定位，为肿瘤的进一步治疗提供重要依据。

其次，KRAS基因突变检测对于预测肿瘤转移倾向和预后也具有重要意义。

研究表明，KRAS基因突变与恶性肿瘤的发生和转移密切相关。

一些肿瘤患者在治疗过程中采用了靶向药物进行治疗，通过检测其KRAS基因突变状态，可以预测肿瘤对该药物的敏感性，从而指导临床用药方案的选择。

此外，KRAS基因突变还与肿瘤的预后密切相关。

一些研究发现，KRAS基因突变的患者通常具有较差的预后，而这一结论对于临床医生来说具有重要的指导意义。

最后，KRAS基因突变检测为个体化治疗提供了重要的决策依据。

随着精准医疗的发展，越来越多的药物已经或即将进入临床应用，这些药物常常是通过特定的分子靶点发挥治疗作用。

例如，EGFR靶向治疗药物对于KRAS基因突变阴性的肺癌患者来说疗效显著，而对于KRAS基因突变阳性的患者则几乎没有疗效。

因此，准确检测KRAS基因突变状态可以帮助医生制定个体化治疗方案，提高治疗的有效性和安全性。

总的来说，KRAS基因突变的检测对于肿瘤的诊断、预测转移倾向和预后以及个体化治疗具有重要临床意义。

随着基因检测技术的不断进步和应用价值的不断被发现，相信KRAS基因突变检测在临床中的应用将会越来越广泛，为肿瘤的诊断和治疗提供更准确、精确的指导。

KRAS突变⾮⼩细胞肺癌的预后和疗效RAS癌基因参予细胞⽣长和分化的调控，参与多种肿瘤的形成与发展。

与⼈类肿瘤相关的RAS基因有三种，即HRAS、KRAS和NRAS，它们分别定位于11、12、1号染⾊体，见图1。

KRAS突变已被明确为NSCLC发⽣的驱动基因，在肺鳞癌中⽐例极少，在东亚国家肺腺癌中约占8-10%，在欧美国家肺腺癌中约占20-30%。

中国肺腺癌中KRAS突变⽐例为8.3%，优势⼈群为男性、吸烟史、浸润性黏液型腺癌和实体型腺癌，G12C最常见（33.6%），G12D（23.9%）和G12V（22.1%）其次，见图2。

疾病预后KRAS突变⾮⼩细胞肺癌患者与EGFR/ALK/ROS1突变患者相⽐，有较短的⽣存期。

⽽且KRAS突变患者有显著的临床异质性，与KRAS突变亚型⽆关，与其共存基因突变有关。

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中⼼应⽤⼆代测序⽅法筛选出330例KRAS突变的晚期⾮⼩细胞肺癌患者，评估共存的最常见的基因组改变。

见图2，TP53、STK11（LKB1）和KEAP1/NFE2L2是最常见的共存基因突变。

STK11（LKB1）或KEAP1/NFE2L2共存突变患者总⽣存期明显缩短，⽽TP53共存突变对总⽣存期没有影响，见图3。

多变量分析显⽰，KEAP1/NFE2L2突变是独⽴的不良预后预测因⼦，⽽TP53或STK11（LKB1）突变与预后⽆关*。

*STK11（LKB1）突变患者中63%同时也有KEAP1/NFE2L2突变。

临床前研究显⽰，KEAP1/NFE2L2突变对铂类耐药，导致含铂化疗⽅案疗效较差。

KEAP1/NFE2L2共存突变的KRAS⾮⼩细胞肺癌患者对PD1/PD-L1免疫治疗响应也较差。

化疗疗效荷兰的⼀个回顾性研究显⽰，晚期KRAS突变NSCLC⼀线化疗采⽤紫杉醇⽅案的疗效最佳，总有效率50%，联合贝伐单抗时更⾼达62%，培美曲赛⽅案的总有效率为21%，吉西他滨⽅案的总有效率为25%，具体数据见表1。

非小细胞肺癌又称非小细胞癌，是肺癌常见的一种，也是目前较为高发的恶性肿瘤疾病之一，同时，根据相关的调查数据显示，肺癌在现阶段处于高发，死亡率较高的阶段。

也是目前威胁我国人民健康的头号公敌。

现在较为全新的治疗方式靶向药物治疗的出现，虽然从客观上延长了患者的生存期，但是一些靶向药物在服用不到几个月的时间就出现了抗药。

这是为什么？其中的一部分因素就是来自于RAS基因突变。

在动物基因组里存在着三种RAS癌基因家族成员：HRAS，KRAS，NRAS。

这三种基因编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源。

研究发现HRAS、KRAS、NRAS都是通过点突变被激活。

其中KRAS突变在恶性肿瘤中频发，对恶性肿瘤影响最大。

小编在此提示，NSCLC 中90%的RAS基因突变是KRAS突变，并且NSCLC中近97%KRAS基因突变涉及吸烟相关的12或13位密码子，两种密码子主要发生G-T颠换（嘧啶替换嘌呤）。

研究发现不吸烟患者中存在一种特殊的G-A转换，但尚未明确临床意义。

而KRAS基因突变在肺鳞癌中很罕见。

KRAS信号通路是EGFR和其他信号转导的下游通路，突变后的KRAS基因可获得调节细胞生长与分化能力。

这些突变抑制了KRAS的GTP酶活性，导致KRAS信号处于持续激活状态，进而引起细胞恶性转化。

作为在NSCLC发生发展中起重要作用的分子标记，若能研究出针对KRAS基因的分子靶向治疗方法，将会为NSCLC患者带来新希望。

目前抑制RAS突变的治疗方法可分为三大类：抑制RAS蛋白的合成；改变RAS膜定位；抗RAS制剂。

通过抑制突变的GTP酶下游效应分子（例如，RAF-，AKT-，MEK-，PI3K-抑制剂）发挥作用。

由于KRAS基因突变在人类恶性肿瘤中常发，很多学者投入大量时间精力在这些制剂的研制上。

其中抗RAS制剂有了一个成果，目前来说还处在研发阶段的安卓健在这个方面的优势非常突出，他是RAS 基因强效抑制剂，针对RAS基因突变，RAS基因高表达都有不错的治疗效果，目前这款抗癌新药已经让部分患者受益，更多的详情0请患者们自行查看他们的官网。

KRAS基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗进展作者：张煜坤戈伟来源：《中国医药导报》2017年第16期[摘要] 肺癌是最致命的恶性肿瘤之一，高居全球肿瘤相关死亡的首位。

随着多学科综合治疗的发展，肺癌患者的死亡率仍居高不下。

KRAS基因突变是非小细胞肺癌最常见的突变类型。

目前对KRAS基因突变的靶向治疗主要通过直接抑制KRAS基因、改变KRAS膜定位、抑制KRAS下游效应分子及抑制KRAS突变协同致死基因等方面进行研究。

本文对KRAS基因突变的非小细胞肺癌靶向治疗的现况和进展进行综述。

[关键词] 非小细胞肺癌；KRAS基因突变；抑制KRAS下游效应分子；靶向治疗[中图分类号] R734.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）06（a）-0032-04Progress in targeted therapy of KRAS mutations in non-small cell lung cancer ZHANG Yukun GE Wei▲The Two Department of Oncology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province，Wuhan 430060， China[Abstract] Lung cancer is one of the most deadly malignancies， ranking the first in global cancer-related death. With the development of multidisciplinary comprehensive treatment， the mortality rate of patients with lung cancer is still high. KRAS gene mutations are the most common type of mutations in non-small cell lung. At present， the targeted therapy of KRAS gene mutation mainly through the direct inhibition of KRAS gene， change the KRAS membrane localization，inhibition of KRAS downstream effector molecules， inhibition of KRAS mutant synergistic lethal genes and other aspects of research. In this review， the status and progress of KRAS mutations in non-small cell lung cancer targeted therapy are briefly reviewed.[Key words] Non-small cell lung cancer； KRAS gene mutation； Inhibition of KRAS downstream effector molecule； Targeting therapy肺癌居世界范围内恶性肿瘤死因的第一位，每年有超过100万人因肺癌死亡[1]。

一些非小细胞肺癌存在某个特定突变基因，它被认为是导致癌症的主要启动基因。

肺癌中两个最常见的突变基因分别编码表皮生长因子受体EGFR和KRAS。

EGFR酪氨酸激酶结构域突变最近才确定，但它已被临床确立为评估表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼和厄洛替尼）治疗敏感性的有效预测指标。

然而，早在20多年前我们就发现了非小细胞肺癌中存在KRAS突变，但针对KRAS基因在肿瘤方面的临床价值的研究不多。

最近研究表明，存在KRAS突变的肿瘤患者对EGFR酪氨酸激酶抑制剂辅助性化疗无效。

因此，在非小细胞肺癌患者中，迫切需要针对KRAS突变的治疗方案。

RAS基因，如同许多其它癌基因，最初在动物体内研究癌症相关的逆转录病毒而被发现。

RAS基因的相关研究始于20世纪60年代初，研究人员发现，来自白血病鼠的白血病病毒可以诱发啮齿类动物形成肉瘤。

随后将白血病鼠多次传代后，在1967年发现了相似类型的逆转录病毒。

这两个诱导鼠肉瘤的逆转录病毒，分别以他们发现者的名字命名为Harvey和Kirsten，后来发现它们携带的基因序列源自鼠基因组。

1982年在T24人膀胱癌细胞株中检测出具转化能力的RAS癌基因，为Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物；其后从人肺部细胞中发现Kister大鼠肉瘤病毒癌基因的同系物；一年后，从人神经胚胎瘤细胞发现了另一种RAS癌基因称N-RAS。

这三种哺乳动物基因组中普遍存在的RAS癌基因家族成员（HRAS、KRAS、NRAS）编码的蛋白质大约有90%的氨基酸序列同源，分子量均为21kDa，故称为RASp21蛋白，其在功能上与G 蛋白相似，具与鸟苷酸结合的能力。

RASp21蛋白与二磷酸鸟苷（GDP）结合为其非活性状态，与三磷酸鸟苷（GTP）结合为其活性状态，RASp21蛋白自身具弱GTPase活性，位于细胞膜内侧参与跨膜信号传递作用。

最新数据表明KRAS突变状态可能协助预测接受多种治疗的患者临床疗效。