非小细胞肺癌诊治进展
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非小细胞肺癌一、非小细胞肺癌的概述非小细胞肺癌比小细胞肺癌发展缓慢,但与其他癌症如胃癌等不同,发现非常困难,接受诊疗时多已发展转移,有手术可能的患者数仅占总数的20%~40%。
预后极差。
既使能手术治疗,再发的危险性也很高。
仅靠手术来治疗的不超过10%左右。
非小细胞肺癌约占肺癌的80%左右,包括鳞状上皮细胞癌(鳞癌)、腺癌和大细胞癌等。
与小细胞肺癌相比,其恶性程度相对低些,扩散转移发生的较晚,其对放化疗的敏感性不如小细胞肺癌。
非小细胞肺癌临床表现与癌肿发生的部位有关,中央型肺癌多以咳嗽、咳痰、痰中带血为主,而周围型肺癌则多表现为胸痛、背部疼痛。
随病情的不断发展,患者逐渐出现胸闷、呼吸困难等症状。
若发生扩散转移,也可出现相应的转移症状如转移至脑可有头痛、恶性、呕吐等;转移至肝脏可出现黄疸、上腹部胀满等。
二、非小细胞肺癌的种类和症状从发生部位对非小细胞肺癌进行分类:与喉接续的气管分出左右支气管以后,再依次分出肺叶支气管、肺段支气管、肺亚段支气管,共分枝20次左右,最终氧气被摄人血液,二氧化碳气体被排出,进行这种气体交换的终末端就是肺泡。
这中间从主支气管到肺亚段支气管发生的癌被称为肺门型肺癌,在这以远的部位发生的癌被称为肺野型肺癌。
1、肺门型肺癌男性较多,几乎都是鳞癌,被认为与吸烟有密切的关系。
目前的现状是,对于早期的鳞癌由于有心脏和大血管的重叠影,即使行X线检查也很难被发现。
但是这种类型的肺癌从早期开始就易出现咳嗽、咳痰、血痰等的自觉症状,咳嗽、咳痰、血痰是肺门型肺癌的主要症状。
通过喀痰的检查,癌细胞的检出率却很高。
虽然咳嗽、咳痰是肺癌患者最多的症状,但肺炎等肺癌以外的疾患也可经常出现,所以这些症状不是肺癌特有的症状。
但特别是有血痰咳出时,提示肺癌的可能较大,应尽早到专科医院接受诊治。
2、肺野型肺癌大部分肺野型肺癌是腺癌,即使瘤体很大,较多的仍无症状。
几乎都是在集体检查等的胸部间接X线照相时被发现的。
肺癌诊治的新进展与挑战肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤之一,除了传统的化疗、放疗和手术治疗,近年来肺癌诊治方面也有了一系列新的进展。
本文将从肺癌的诊断、治疗和转化医学三个方面深入探讨肺癌诊治的新进展与挑战。
一、诊断(1)早期发现:肺癌早期发现和早期治疗是提高患者生存率的关键所在。
近年来,各种组织生物标志物、DNA甲基化标志物、肿瘤细胞自由DNA等检测技术的出现,使得早期发现肺癌的可能性更高。
(2)影像学检测:胸部CT成像技术的普及使得早期肺癌的发现和诊断更为方便和准确。
而最近,随着人工智能技术的发展,深度学习算法已经应用到了肺部影像学检测中,进一步提高了肺癌诊断的准确性。
(3)生物检测技术:目前,肿瘤细胞自由DNA、微小RNA等生物标志物检测技术已经逐渐成为肺癌的诊断方法之一,其可以通过从血液中收集肺癌相关的生物标志物,进行肿瘤的分子诊断。
二、治疗(1)免疫治疗:免疫治疗已经成为癌症治疗的新一代,尤其在肺癌治疗中,免疫治疗已成为最为重要的手段。
PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞治疗等免疫治疗手段,改变了传统肺癌治疗的方式。
(2)分子靶向治疗:肺癌的分子靶向治疗是根据肿瘤细胞分子学特征选择相应的靶点,以达到抑制癌cell增殖和转移的治疗目的。
该方法主要通过多种方式实现,如口服药物、注射剂,或是通过基因靶向抑制肿瘤。
(3)介入治疗:介入治疗是指通过介入替代手术治疗,传统的介入治疗技术包括射频消融、微波消融等,但这些技术的安全性和效果并不如传统手术治疗显著,最近,氦氖激光是一种新兴的手段,可以取代以上技术进行更加准确的治疗。
三、转化医学转化医学是将基础研究成果转化为肿瘤预防、诊断和治疗等方面的新技术和新方法的一个新兴领域。
在肺癌领域,随着基因测序技术、生物信息学等技术的蓬勃发展,癌细胞开关检测、肿瘤细胞内部信号分子的研究等新技术逐渐出现,为肺癌的诊断、治疗、甚至防范提供了新的思路和基础。
当然,肺癌的研究与治疗仍然面临着巨大的挑战。
肺癌的规范化诊治及进展
一、非小细胞肺癌基因突变检测与临床用药
1、国内外指南均建议,非小细胞肺癌患者经EGFR-TKI治疗后进展的病人需要进
行()检测
A、K567K
B、E679H
C、NJ45T
D、J591M
E、T790M
正确答案:E、T790M
2、()是一种可与胶原蛋白结合的受体酪氨酸激酶(PTK),可促进细胞迁移、增
殖和存活
A、PDGFRα
B、PCR7
C、DDR2
D、BRAF
E、FGFR1
正确答案:C、DDR2
3、()基因突变是亚洲人群中最主要的非小细胞肺癌驱动基因
A、HERF
B、EGFR
C、JUHE
D、KRAS
E、NJUK
正确答案:B、EGFR
4、以下对于非小细胞肺癌数字PCR技术的认识,错误的是()
A、不依赖于标准曲线和参照样本,直接检测目标序列的拷贝数
B、相较于定量PCR,具有极高的准确性
C、是一种基于单分子的PCR扩增,进行核酸拷贝数精确定量的分析方法。
非小细胞肺癌脑转移的研究进展丁程;姜博伦;赵晨光;郭惠琴【摘要】原发性肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,发病率和病死率较高,其中80%~85%的患者为非小细胞肺癌(NSCLC).脑部是NSCLC的常见转移部位,NSCLC患者中脑转移的发生率为10%~50%,且10%~30%的NSCLC患者在确诊时已发生了脑转移.肺癌脑转移患者的预后较差,这是肺癌病死率居高不下的原因之一.近年来,手术、放疗、化疗、靶向治疗等技术不断发展,为NSCLC脑转移的治疗提供了诸多选择.本文对NSCLC脑转移的概况及治疗方法的最新进展进行回顾与总结.【期刊名称】《癌症进展》【年(卷),期】2017(015)004【总页数】4页(P367-370)【关键词】非小细胞肺癌;脑转移;治疗【作者】丁程;姜博伦;赵晨光;郭惠琴【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300;中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院胸外科,北京 1007300【正文语种】中文【中图分类】R734.2肺癌是临床上常见的恶性肿瘤之一,病死率较高,非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌最常见的类型,占80%~85%[1]。
脑部是NSCLC 最常见的转移部位[2-3],NSCLC脑转移的预后较差,有研究指出,即使进行了全脑放疗,NSCLC脑转移患者的中位生存期仅有7个月[4]。
因此,如何有效诊治NSCLC脑转移备受业内关注。
本文对NSCLC脑转移的概况及治疗方法的最新进展进行回顾与总结。
据统计,脑部是肺癌最常见的转移部位,10%~50%的NSCLC患者在病程中发生脑转移。
增强MRI、MRI功能成像等高灵敏度检测方法的应用,在一定程度上提高了NSCLC脑转移的诊断率。
贝伐珠单抗应用于非小细胞肺癌中的研究进展贝伐珠单抗是一种用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向药物,近年来关于其在肺癌治疗中的研究进展引起了人们的广泛关注。
本文将对贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的研究进展进行详细介绍,以期为临床实践提供一定的参考价值。
一、贝伐珠单抗的药理作用与临床应用贝伐珠单抗是一种人源化的单克隆抗体,它可以靶向表皮生长因子受体(EGFR)的外胞质结构域,抑制EGFR的自身磷酸化,阻断了该受体的信号转导通路,抑制了肿瘤细胞的增殖和转移。
目前,贝伐珠单抗已经在非小细胞肺癌的治疗中得到了广泛的应用。
二、贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究现状1.适应症扩大最初,贝伐珠单抗主要适用于EGFR敏感突变的NSCLC患者,但是随着临床研究的不断深入,人们发现贝伐珠单抗还可以适用于EGFR阳性、ALK阴性的NSCLC患者。
一系列的临床试验表明,在这个群体中,贝伐珠单抗与化疗或其他靶向药物的联合治疗效果显著,有效提高了治疗的有效率和生存期。
2.治疗方案优化在贝伐珠单抗的临床应用中,研究者们还不断尝试优化治疗方案,使其更具个性化和精准化。
一些研究表明,贝伐珠单抗与其他靶向药物或化疗药物的联合应用可以取得更好的治疗效果,减缓肿瘤的进展,延长患者的生存期。
3.治疗效果预测由于贝伐珠单抗不同患者的治疗效果存在差异,因此研究者们试图寻找有效的生物标志物来预测患者对贝伐珠单抗的治疗反应。
一些研究表明,EGFR突变、p-Akt、PTEN等因子的表达状态可能与患者对贝伐珠单抗的治疗反应相关。
4.治疗耐药机制研究尽管贝伐珠单抗在治疗非小细胞肺癌中取得了显著的疗效,但是随着治疗时间的延长,一部分患者会出现药物耐药的现象。
研究者们也着力探讨贝伐珠单抗耐药机制,以期找到更有效的治疗策略。
目前,有关贝伐珠单抗耐药机制的研究主要涵盖了EGFR突变、MET扩增、KRAS突变、HER2突变等因素。
三、展望贝伐珠单抗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展为肺癌患者带来了许多新的治疗选择,并且为治疗方案的优化和个性化提供了更多的可能。
肺癌诊治的新进展肺癌是全球范围内最常见的癌症之一,也是最致命的一种恶性肿瘤。
近年来,肺癌的诊治水平有了很大的进展,新的技术和药物的出现为肺癌患者带来了新的希望。
一、早期诊断技术进展肺癌的早期诊断对于患者的治疗和生存率至关重要。
早期肺癌患者的生存率明显高于晚期患者。
因此,早期诊断对于肺癌的治疗非常重要。
近年来,医学界针对肺癌的早期诊断,研究出了一系列新的技术和方法。
其中,计算机断层扫描(CT)是一种早期诊断肺癌的有效技术。
计算机断层扫描可以利用 X 射线将肺部图像转化为数字图像,从而精确识别肺癌的位置、大小和形态等信息。
这种技术已经被广泛应用于临床实践中,并获得了显著的诊断效果。
此外,螺旋CT扫描技术也是一种可靠的肺癌筛查方法。
相比于传统的X射线检查,螺旋CT扫描更加准确和敏感,能够发现更小的肿瘤。
这种技术已经被广泛应用于高风险人群的肺癌筛查。
二、新型药物治疗传统的肺癌治疗通常采用化疗、放疗或手术切除等方法。
然而,这些方法对于晚期肺癌的治疗效果有限。
近年来,新型靶向药物的出现,为肺癌治疗带来了新的希望。
目前,EGFR(表皮生长因子受体)和 ALK(无小细胞肺癌融合基因)等靶向药物已经被应用于 2 型非小细胞肺癌患者的治疗中。
这些药物可以直接作用于肺癌细胞的生长和繁殖,从而达到抑制肿瘤的作用。
此外,免疫疗法也是一种新型的肺癌治疗方法。
这种方法通过增强患者自身的免疫系统,从而抑制肺癌的生长和扩散。
PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等免疫治疗药物已经被广泛应用于肺癌的治疗中,并获得了显著的疗效。
三、精准医疗应用精准医疗是一种基于个体化基因检测技术和大数据技术的医疗模式。
通过分析患者的自身特征和治疗反应,精准医疗可以为肺癌患者提供更加个性化和精准的治疗方案。
例如,ALK融合基因检测可以有效指导肺癌患者的治疗方案选择。
在检测到 ALK 融合基因阳性的患者中,靶向药物的应用明显优于化疗。
这种精准的治疗方案可以提高患者治疗的疗效,并减少对患者身体的损害。
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗二三事作者:王勇来源:《健康必读·下旬刊》2020年第07期【中图分类号】R979.1 【文献标识码】A 【文章编号】1672-3783(2020)07-21--02肺癌是当前时期威胁着人類生命和健康的恶性肿瘤之一。
在所有肺癌患者中,非小细胞肺癌(NSCLC)占比是80%~85%,其中有三分之一的患者在初诊的时候,就被诊断为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。
对于晚期肺癌患者来说,他们已经失去了手术机会,所以靶向治疗、化疗成为该类患者的主要治疗手段。
本文以晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗为例,对患者靶向治疗期间,应该掌握的相关知识进行阐述,希望能够帮助到广大患者和家属。
一非小细胞肺癌是什么?在了解晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗之前,我们应该知道什么是非小细胞肺癌。
简单来说,非小细胞肺癌是肺癌的一种。
在我国城市人口中,肺癌是居民死亡的主要原因,而非小细胞肺癌就是生活中非常多见的恶性肿瘤类型。
非小细胞型肺癌包括、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌。
相较于小细胞癌,非小细胞癌的癌细胞生长、分裂较为缓慢,扩散转移也会相对晚一些。
但由于很多患者在初诊时,就已经被诊断为晚期非小细胞癌,所以在治疗时,部分患者的治疗手段会受到一定的限制。
除此之外,非小细胞肺癌晚期患者,会存在疲乏、体重减轻、食欲不振等症状,部分患者还可见呼吸受阻、咳嗽和咯血这类局部症状。
二晚期非小细胞肺癌(NSCLC)靶向治疗二三事(一)晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的靶向治疗背景以往对于晚期的非小细胞肺癌患者来说,他们在癌症治疗时,一般是通过化疗缓解肺癌引起的不良症状。
但是近几年,肺癌患者的化疗效果已经出现了瓶颈期,其治疗进展不明显。
值得惊喜的是,在分子遗传学的深入研究中,人们将非小细胞肺癌划分为不同类型的分子亚型。
并且研发出疗效更具针对性的靶向治疗药物,使晚期非小细胞肺癌患者的预后得以改善。
.综述°晚期非小细胞肺癌靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展杨锦戴然然项轶肺癌是所有癌症患者中死亡率最高的,其中非小细胞肺癌患者约占肺癌病人的85%左右[1],由于晚期局部浸润和转移,大多数临床诊断的患者不适合进行根治性的手术,被迫接受系统化学疗法。
2009年+期临床研究FASTACT/,在2013年的ASCO会议中揭示了接受GC(吉西他滨+顺X或者卡X)序贯厄洛替尼组较安慰组的患者的PFS有明显的延长。
然而,由于造血,肝肾和胃肠道毒性,大多数患者在治疗的过程中经常会发生多种药物不良反应!ADR)$此外,化学治疗剂还会损害宿主的免疫系统并下调抗肿瘤免疫力。
最终,这些事件降低了患者接受进一步治疗的可能性并导致严重的并发症,不良的生活质量!QOL)和预后的恶化。
因此,迫切需要改进治疗策略[2]$对于检测出有基因突变的患者,使用分子靶向药物治疗能够显著提高患者的客观缓解率,延长病人的生存时间。
靶向治疗引起血小板减少的机制还不是很明确,虽然靶向药物总体相对安全,但也有文献报道其引起的血小板减少。
本文将对靶向治疗和化疗引起血小板减少的机制和诊治进展进行综述$血小板减少血小板减少症的定义为血小板计数<150x 109/F o血小板计数!70-150)x109/F为轻度减少,血小板计数<20x109/F为重度减少[3]$对于恶性肿瘤患者,血小板减少症被分为4级:1级血小板减少症患者的血小板计数为(75-150)x109/F, 2级血小板减少症为!50-70)x109/F,3级血小板减少症为(25~50)x109/F,4级血小板减少症为<doi:10.3969/j.Ow.1009-6663.2021.04.021基金项目:国家自然基金面上项目(No.81672271)&上海交通大学转化医学协同创新中心合作研究项目(No.TM201514)&上海交通大学医工交叉基金(No.YG2G15MS6G)&上海市卫和科研(NoQ201740032)作者单位:200025上海,上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科通信作者:戴然然,E-mail:drcyy@ 25x109/F[4]o化疗相关的血小板减少、定义化疗相关的血小板减少症!chemotherapy induced thcmbacympenix,CID)[5]是指肿瘤患者在使用化疗药物抗肿瘤的过程中,由于化疗药物对于骨髓的造血功能具有一定的抑制作用,导致患者的外周血中血小板计数<100x109艾。
晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展化疗对晚期NSCLC的疗效已达到平台期,患者很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入,靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点,对接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变的NSCLC患者,无论是有效率还是生存期以及生活质量都远远超过当前单纯化疗的水平,又一新的靶点EML4-ALK阳性的靶向药物Crizotinib治疗晚期NSCLC患者的有效率高达80%以上,肺癌的新的驱动基因EGFR-1、ROS1、mTOR、DDR2、PIK3CA、MEK 等的发现,相应的靶向治疗药物不断开发成功,肺癌的治疗才是真正的走向基因指导下的个体化治疗新时代。
现对当前晚期NSCLC靶向治疗的现状总结如下。
标签:晚期非小细胞肺癌;靶向治疗;基因;进展在世界范围内,无论是发病率还是死亡率,肺癌均居恶性肿瘤首位,一旦发现,约80%肺癌为晚期,失去了手术机会,并且非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌的80%。
第三代新药联合铂类二药化疗方案是治疗晚期NSCLC的标准方案,但疗效达到一个平台期,其总体有效率(RR)为25%~35%,至疾病进展时间(TTP)4~6个月,中位总生存期(OS)8~10个月,患者似乎很难再从化疗中进一步获益。
随着肿瘤分子生物学研究的深入,靶向治疗的研究和临床应用已成为当前肺癌领域的热点,包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)、抑制肿瘤血管生成药物、抗EGFR单克隆抗体以及棘皮动物微管相关蛋白样4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)抑制剂等等。
2009年Jackman 等[1]分析了5项临床试验,旨在研究EGFR和K-RAS突变对晚期NSCLC患者的影响,结果表明:无论是有效率还是生存期,TKI都远远超过当前单纯化疗的水平,EGFR突变的NSCLC患者接受TKI治疗的RR达67%,OS约为24个月。
这使我们相信,靶向治疗正在引领肺癌走向真正个体化治疗的时代。
非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗研究进展一、本文概述非小细胞肺癌(NSCLC)是全球范围内发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤之一。
表皮生长因子受体(EGFR)是非小细胞肺癌中常见的异常表达基因之一,因此,针对EGFR的靶向治疗已成为非小细胞肺癌治疗的重要手段。
本文旨在全面综述非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的研究进展,包括EGFR基因突变与表达的研究、EGFR抑制剂的研发与临床应用、EGFR靶向治疗的耐药机制以及联合治疗策略等方面的最新成果和进展。
通过本文的阐述,期望能够为非小细胞肺癌EGFR基因靶向治疗的深入研究与实践提供有益的参考和启示。
二、EGFR基因及其与NSCLC的关系EGFR,即表皮生长因子受体,是一种关键的跨膜蛋白酪氨酸激酶受体,主要参与细胞生长、增殖、分化和凋亡等过程。
在人体中,EGFR 基因位于第七号染色体上,其编码的EGFR蛋白广泛存在于上皮组织,尤其在肺、脑和乳腺等组织中表达最为丰富。
近年来,大量的研究表明,EGFR与NSCLC的发生和发展密切相关。
NSCLC细胞常常存在EGFR基因的突变或过度表达,这些变化导致EGFR蛋白的持续激活,从而引发细胞的无序增殖和肿瘤的形成。
EGFR突变最常见的是酪氨酸激酶域的突变,这些突变能够增加EGFR 的活性,使细胞对EGFR配体的反应增强,导致细胞增殖失控。
EGFR作为NSCLC的重要治疗靶点,其靶向药物的开发和应用已经成为NSCLC治疗领域的研究热点。
目前,针对EGFR的靶向药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体两大类。
这些药物通过抑制EGFR的活性或阻断其与配体的结合,从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移,提高NSCLC患者的生存质量和生存期。
然而,尽管EGFR靶向治疗在NSCLC治疗中取得了显著的成效,但仍存在一些问题。
如部分患者对EGFR靶向药物不敏感,部分患者在初始敏感后会出现耐药性等。
这些问题的存在提示我们,对EGFR 及其与NSCLC关系的深入研究,以及新的靶向药物的研发,仍然是NSCLC治疗领域的重要任务。
非小细胞肺癌诊疗规范肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤,目前已成为严重危害人民生命和健康的常见病。
非小细胞肺癌(NSCLC)是指除了小细胞癌以外的所有类型的肺癌,治疗多采用以手术治疗为主的治疗方法。
大约30%~40%的NSCLC病人在诊断时已经出现远处转移病灶,对晚期病人如不做抗肿瘤治疗(BSC)平均生存期为4~5个月。
【临床表现】1.肿瘤所引起的局部和全身症状如:咳嗽、血痰、胸闷胸痛、气促、发热、食欲不振、体重减轻、晚期出现恶病质等。
2.肿瘤外侵与转移的症状:上腔静脉阻塞综合征、贺纳氏综合征、潘寇氏综合征、累及喉返神经引起声嘶、脑转移出现头痛、呕吐、偏瘫;骨转移引起相应部位的持续性疼痛等。
3.肺癌的伴随症状:肺性肥大性骨关节病类癌综合征、男性乳房发育。
【诊断要点】1.X线检查:目前仍然是发现、诊断肺癌和提供治疗参考的重要基本方法。
常用的X线检查方法包括X线胸部透视、胸部正侧位片、体层照片(病灶体层、肺门体层和斜位体层)。
2.CT检查:胸部CT检查目前已成为估计肺癌胸内侵犯程度及范围的常规方法,尤其在肺癌的分期上,更有其无可替代的作用。
3.MRI检查:胸部MRI检查的最大特点是较CT更容易鉴别实质性肿块与血管的关系,而且能显示气管支气管和血管的受压、移位与阻塞。
但对肺部小结节的检查效果不如CT好。
4.PET检查:正电子发射体层扫描是近年来发展起来的一项新的检查技术,其机制是利用正常细胞和肺癌细胞对荧光去氧葡萄糖的代谢不同而有不同的显像。
主要用于排除胸内淋巴结和远处转移。
但该检查相当昂贵,目前还不能广泛应用。
其他的影像学检查还有B超和ECT 检查。
前者用于疑有肝脏转移,后者用于排除骨转移。
5.肺癌的组织学或细胞学检查:(1)痰找癌细胞。
(2)纤支镜检查。
(3)骨穿和骨活检。
(4)淋巴结:增大变硬的外周淋巴结,如在出现其他明显远处转移时,可进行活检。
(5)经皮肺穿刺细针活检。
6.鉴别诊断(1)肺结核:结核球需与周围型肺癌相鉴别。