收稿日期:2003-03-17; 修订日期:2003-09-18
作者简介:蒙其淼(1979-),男(汉族),广西横县人,在读研究生,主要从事药物分析工作.
生物碱类化合物药理作用研究进展
蒙其淼,梁 洁,吴桂凡,陆 晖
(广西中医学院,广西南宁 530001)
摘要:对生物碱类化合物的药理作用研究进展进行了概述和分析。生物碱类化合物具有心血管系统、中枢神经系统、抗炎、抗菌、抗病毒、保肝、抗癌等多方面的药理活性。
关键词:生物碱类化合物; 药理作用
中图分类号:R 285.5 文献标识码:B 文章编号:1008-0805(2003)11-0700-03
生物碱类化合物广泛存在于自然界植物中,有多种生物学活性。本文就其药理作用研究情况作一概述。1 心血管系统作用
苦参碱类生物碱是以苦参碱为代表的化学结构相似的一类生物碱,存在于豆科植物苦参、苦豆子、及广豆根中,主要包括苦参碱(matr ine ,M at )、氧化苦参碱(oxymatrine )、槐果碱(sopho-car pine )等。大量实验研究表明苦参碱类生物碱在强心和抗心率失常功能方面具有显著而肯定的作用,它们均能对抗乌头碱、哇巴因、氯仿-肾上腺素、氯化钡及冠脉结扎等诱发的动物实验性心率失常,且多为室性心率失常[1]。临床应用苦参治疗各种原因引起的心率失常,发现苦参对房性、室性心率失常均有作用[2]。苦参碱提高DET ,延长ERP 是其抗心率失常作用机制。槐果碱(sophocarpine )能对抗室性心率失常,可能是通过对心脏的直接作用及通过神经系统对心脏的间接作用。苦参碱、氧化苦参碱对心肌表现为正性肌力作用,能使离体家兔心房和豚鼠乳头肌标本、离体蛙心和蟾蜍心脏收缩力加强,振幅增加,并呈剂量依赖关系。用电激动左心房实验证明,苦参碱的正性肌力作用可被Ca 6通道阻滞剂维拉帕米显著抑制,推测其可能与激活钙通道有关。苦参总碱还能扩张冠状动脉,增加冠状动脉血流量,扩张离体兔的肾及耳血管,能延长小鼠在常压下的耐缺氧时间。用苦参碱50mg/kg 能显著降低大鼠实验性高脂血症的血清甘油三酯,升高HDL 水平,降低血黏度,使血液流变学各项指标有所改善,从而达到抑制动脉粥样硬化的形成[3]。
以具有心血管活性的异喹啉类生物碱为先导物,结合某些钾通道阻滞剂的结构特征,设计合成了28个3,4—二氢和1,2,3,4—四氢苄基/萘甲基异喹啉化合物及其有关季铵衍生物。药理实验表明,大多数化合物具有不同程度的降压和减慢心率活性。异喹啉母核氮原子电荷可能为影响作用于血管或心脏组织的重要因素之一[4]。从茜草科钩藤植物滇钩藤中分得的四氢鸭木碱具有舒张血管平滑肌的作用,其对兔胸主动脉平滑肌收缩的抑制百分率达53%以上[5]。枳实生物碱成分能迅速显著升高大鼠血压,给药前后比较,差异非常显著(P <0.01)[6]。
小檗碱主要来源于毛茛科植物黄连,其静脉注射或口服对麻醉(犬、猫、兔)或不麻醉大鼠均可引起血压下降。在一般剂量或小剂量时,它能兴奋心脏,增加冠状动脉血流量;大剂量则抑制心脏,即使再增加剂量,在离体蟾蜍或猫的心脏上亦无起搏现象。降
压机制可能是直接兴奋毒蕈碱样受体[7]
。从吴茱萸中分离得到的2-烃基取代的4(1H )-喹诺酮生物碱有一定的阻断钙离子通道并抑制高钾离子引起的钙离子富集作用,从而能扩张血管[8]。从中药川芎中得到的川芎嗪与阿魏酸反应合成阿魏酸川芎嗪盐,药理实验发现两者都具有较强的抗凝血功能和较强的抗血栓作用,能使APTT 、TT 和PT 延长,而阿魏酸川芎嗪盐作用强于川芎嗪[9]。
普洛托品(P rotopine,P ro)又名原阿片碱,是从夏天无、紫金龙等我国广泛分布的植物中提取的一种异喹啉类生物碱,具有对抗血小板聚集,影响血小板生物活性物质的释放,保护血小板内部超微结构的作用。P ro 对乌头碱、毒K 、中枢性心肌缺血再灌注、氯仿、苯-肾上腺等引起的心率失常有保护作用,负性频率作用和延长有效不应期是其抗心率失常作用的基础[10]。甲基连心碱(neferine ,Nef )是从睡莲科植物莲成熟种子的绿色胚芽中提取的一种双苄基异喹啉类生物碱,对心血管具有多种作用。Nef 能对抗乌头碱、氯仿-肾上腺素、电刺激丘脑下区诱发的心率失常作用。Nef 在较大剂量(6mg /kg )iv 后,对正常血压、醋酸去氧皮质酮盐型高压和肾性高压大鼠都有降压效应,其机制可能是通过直接扩张血管平滑肌而起作用。Nef 对离体大鼠心脏缺血—再灌注损伤有保护作用,能依剂量减少整体大鼠缺血再灌注后VF 发生率,缩VF 持续时间。Nef 对电解性氧自由基损伤离体大鼠心脏、冠脉流量减少、血管内皮细胞损伤也都具有保护作用。Nef 还具有抗血小板聚集和抗血栓的作用。对心肌收缩力,Nef 具有抑制作用,在一定剂量范围内可增加冠脉流量,为该药治疗心血管疾病提供了实验依据[11]。
附子中的双酯型二萜生物碱既是毒性成分,又是有效成分,如乌头碱具有扩张冠状血管和四肢血管的作用,在小剂量(未致心室纤颤)时,就已产生抗急性心肌缺血的作用,并有明显的常压耐缺氧作用[12]。贝母素丙4.2mg /kg 的剂量可导致猫的血压缓慢降低,并最终维持在较低水平。湖北贝母总碱对猫血压也有短时中等程度的降压作用,与阿托品作用相似。贝母生物碱FH 1与F H 2具有正性肌力、负性频率和舒张血管作用。在离体血管上,F H 1—F H 4均可明显对抗甲氧胺引起的血管收缩作用[13]。
汉防己甲素(tetr andine ,T ET )又称粉防已碱,是从防己科植物粉防己根中提取的双苄基异喹啉类生物碱。TET 有明显的降压作用,并能极显著降低高血压患者血内脂质过氧化物、血栓素水平,极显著升高SOD 、前列环素水平,降低T XB 2/6-Keto-PGF 1A 比值。在缺氧性肺动脉高压犬,TET 能明显降低升高的肺动脉压和肺血管阻力,并提高CO 和氧搬运能力而对系统循环和血气水平无明显影响。TET 有抗心绞痛作用,能显著降低心肌耗氧指数,是一个治疗心绞痛、预防心肌梗死和减轻心肌缺血—再
灌注损伤的有效药物[14]
。来自石蒜科植物的生物碱同样具有心血管系统作用。石蒜伦碱能抑制蟾蜍心脏。石蒜碱则先兴奋后抑制,对麻醉大鼠、猫、犬及兔均有降压作用,机制为直接扩张外周血管及抑制心脏。二氢石蒜碱可减弱肾上腺素的升压作用,因其能阻止儿茶酚胺的释放[15]。2 中枢神经系统作用
石蒜科植物生物碱加兰他敏及力克拉敏为可逆性胆碱酯酶抑制剂,小剂量对大脑皮层及延脑内胆碱酯酶活性有较强抑制作用,大剂量则抑制脑内胆碱酯酶活性。应用加兰他敏、二氢加兰他敏治疗小儿麻痹后遗、重症肌无力和外伤性截瘫等病症有效,且毒性较小。石蒜碱对小鼠及家兔有明显镇静作用,能延长巴比妥类药物的睡眠时间,还能加强延胡索乙素及吗啡的镇静作用。石蒜碱静脉注射或皮下注射,对人工致热家兔均有明显解热作用,
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30min后体温开始下降,90min后达最低,与氨基比林有协同作用[15]。
胡椒中的胡椒碱150mg/kg有明显的对抗戊四唑惊厥作用,使惊厥率显著降低,100,150mg/kg均有对抗电惊厥的作用,且能明显对抗大鼠“听源性发作”。胡椒碱有明显的镇静作用,能减少小鼠的自发性活动,对硫喷妥钠有协同作用,剂量依赖性的延长苯巴比妥钠的催眠时间,能使苯巴比妥钠的血药浓度维持在高水平[16]。蛇足石杉所含生物碱石杉碱甲和石杉碱乙具有很强的抑制胆碱酯酶活性,临床试验石杉碱甲对治疗重症肌无力和早老性痴呆有显著疗效,已被国际上列为第二代的乙酰胆碱酯酶抑制剂之一[17]。贝母有中枢抑制作用。浙贝母碱和去氢浙贝母碱在2mg/kg的剂量下能够减少小鼠自发活动,并能对抗咖啡因所致的活动次数增加,与氯丙嗪有协同作用,两者还能延长小鼠戊巴比妥睡眠时间及提高睡眠率,对小鼠腹腔注射HAc所致的扭体反应也有抑制作用。宁国贝母碱与镇静药和解热镇痛药具有协同作用。11种贝母总碱对氨水小鼠引咳和豚鼠引咳有非常显著的镇咳作用,机制为抑制咳嗽中枢[13]。
附子生物碱也有较强的镇痛作用[12]。粪箕笃生物碱部分,高、低剂量组均有镇静作用,能明显抑制HAc所致的小鼠扭体反应[18]。Pro10～40mg/kg有明显的镇痛作用,抑制小鼠自发活动,促进戊巴比妥钠诱导的睡眠,延长睡眠时间,缩短潜伏期,主要是通过阿片及钙机制,部分是通过肾上腺素能机制[10]。苦参碱类生物碱具有镇静镇痛、解热降温等中枢抑制性作用,能明显抑制小鼠的自主活动,与水合氯醛等中枢抑制剂有协同作用,对苯丙胺等中枢兴奋剂则具有拮抗作用,对化学刺激和热刺激所致小鼠疼痛反应有明显抑制作用,并能明显降低正常大鼠体温。苦参碱ip 或po均能抑制酵母菌致小鼠直肠升温作用[1]。
3 抗炎作用
苦参生物碱有一定抗炎作用。苦参碱,氧化苦参碱及槐果碱对巴豆油、角叉菜胶和冰HAc等致炎剂诱发的动物急性渗出性炎症均有明显的拮抗作用。苦参碱不但能明显抑制小鼠腹腔毛细血管通透性,对大鼠后足致炎后肿胀及肉芽组织增生也有抑制作用。氧化苦参碱的抗炎机制可能与其抑制炎性细胞因子(IL-1, IL-6,TNF-A等)的产生有关。临床上苦参生物碱的抗炎作用在皮肤科、妇产科、内科都得到了应用。苦参碱制成阴道栓剂治疗慢性宫颈炎,对霉菌性及滴虫性阴道炎也有疗效。苦参生物碱对接触性皮炎,湿疹等皮肤炎性病变也有良效[1,2]。
黄连小檗碱用于治疗流行性脑脊髓炎、大叶肺炎、肺脓肿、滴虫性阴道炎、皮肤感染性炎症等[7]。TET能抑制实验性葡萄膜炎,显著降低眼部炎症反应,房水蛋白含量,血清免疫复合物和外周T淋巴细胞转化率。TET还显著抑制晶体蛋白引起的家兔前色素膜炎的发生,降低虹膜中前列腺素E总量抑制白细胞的渗出,这可能与其降低细胞内钙水平,抑制炎症介质的生成有关[14]。石蒜碱静脉或皮下注射对兔甲醛性及大鼠蛋清性脚肿胀有明显对抗作用,切除肾上腺后作用消失,说明其可能与兴奋垂体-肾上腺皮质功能有关[15]。
4 对平滑肌的作用
苦参碱能明显对抗组胺、乙酰胆碱兴奋气管平滑肌而达平喘作用,机理与钙离子有关。苦参生物碱可使Ca6进入结合状态,游离Ca6水平下降,致使平滑肌收缩蛋白下降,平滑肌舒张。同时,细胞内钙离子减少还能使组胺释放减少而达平喘作用[2]。Pr o能抑制高钾引起的豚鼠回肠、结肠和兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉的收缩;去甲肾上腺素引起的兔主动脉、门静脉、肠系膜动脉的收缩且抑制肾上腺素和高钾的作用无选择性,机理主要是抑制细胞内钙的释放[10]。贝母具平喘的作用与其松弛支气管平滑肌,减轻气管、支气管痉挛,改善通气状况有关[13]。吡咯里西啶类生物碱中的阔叶千里光碱具有平滑肌解痉作用,前苏联在临床上用于肠绞痛,支气管哮喘,痉挛性结肠炎等[19]。
石蒜碱对豚鼠、兔、猫、犬的在体或离体子宫也有明显的兴奋作用,大剂量时还能使离体子宫出现强直性收缩。此作用不能被苯海拉明对抗。也有报道,石蒜碱对大鼠离体子宫,小剂量兴奋,大剂量抑制。给兔静脉注射石蒜碱,可出现异常剧烈的肠蠕动[15]。大多数千里光碱有兴奋子宫的作用[19]。从多花胡枝子干燥叶中分离到的生物碱Nb,Nb-二甲基色胺对大鼠离体子宫有强收缩作用[20]。
5 抗菌、抗病毒、杀虫作用
苦参总碱具有独特的抗柯萨基B组病毒(CVB)作用。病毒性心肌炎模型小鼠经苦参碱治疗后存活期明显延长,有的完全治愈,心、肝组织无病变发生。已有试用苦参碱静脉滴注治疗病毒性心肌炎和病毒性肝炎[1,2]。苦参生物碱对HBV有强有力的抗病毒活性。HBV转基因鼠用氧化苦参碱治疗后,肝内HBsAg和HBeAg的量与对照组相比均有明显下降。氧化苦参碱在人体同样有抗HBV活性。苦参生物碱对HCV病毒亦有抑制作用[2]。黄连小檗碱对革兰氏阳性和阴性细菌、原虫及各型流感病毒、新城病毒、真菌类均有抑制作用,对钩端螺旋体在试管中有相当强的杀灭作用。在体内外黄连小檗碱均有抗阿米巴原虫的作用,机理在于抑制微生物DNA及蛋白质合成[7]。2-烃基取代的4(1H)-喹诺酮生物碱类均有一定的抗菌作用,对金葡菌与表葡菌的最小抑菌浓度为1.0mg/ml[8]。
川贝母醇提物对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌有明显抑制作用。贝母碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌有抑制作用,去氢贝母碱和鄂贝定碱对卡他球菌、金黄色葡萄球菌有抗菌活性,且鄂贝定碱作用最强[13]。石蒜碱具有很强的抗病毒活性,可抑制Vc的合成。约有23种合成或提取的异喹啉类生物碱可对抗RNA携带的黄热病病毒、黄色病毒、甲种病毒、bungavir uses及DNA携带的牛痘苗病毒。具有两个羟基和一个六氢吲哚结构的石蒜科植物生物碱对疱疹病毒有拮抗作用,机理为抑制细胞有丝分裂及细胞丝伸长,并抑制细胞DNA复制[15]。化合物N-〔7-(3?,4?-methylenedioxyphyl)-2(Z),4 (Z)-heptadienoyl〕-pyr rolidine有抑制分支孢子菌属Cladospo-rium sphaer osper mum活性(MI C=8.0L g)。从P.amalago中分得的6个生物碱有杀埃及伊蚊Aed es aeg ytii幼虫活性[21]。
6 保肝作用
氧化苦参碱能防治CCl4造成的大鼠慢性肝损伤纤维化,病理检查及计算机图象分析发现它能抑制胶原合成,抑制肝内纤维组织增生,大剂量治疗组(60mg/kg)作用更为明显。同时氧化苦参碱可抑制肝组织内炎症活动,下调血清透明质酸,IV型胶原, TNF-A水平。推测氧化苦参碱可能是通过抑制肝内星状细胞的增殖而减缓纤维化形成[3]。Pr o对CCl4,硫代乙酰胺,扑热息痛造成的肝损伤有保护作用,能降低升高的sGT P水平及减轻肝脏病理损害。P ro能显著升高肝微粒体,细胞色素P450含量及依赖P450的有关酶活性,而P450在机体解毒过程中起关键作用。这提示P ro 提高肝脏解毒功能可能是其抗肝损伤作用的一个环节,通过抑制肝微粒体药物代谢酶阻止化学物质诱导肝毒性[10]。
TET能显著改善肝功能,减轻肝脏病理损害程度,抑制肝脏细胞外间质合成,可使血清?型前胶原,血清及肝HA明显降低,肝内胶原沉积减少,能有效地治疗肝纤维化[14]。胡椒碱亦具有保肝作用,能减轻CCl4及叔丁基过氧化氢腹腔注射引起的MDA 形成增加,显著降低血清中GP T和碱式磷酸酶水平[16]。
7 抗癌作用
以苦参碱和氧化苦参碱为主要成分的抗癌药吗特灵注射液,临床上用于治疗某些呼吸系统及消化系统肿瘤,能延缓、限制恶性胸水肿发展而减轻症状,对缓解中、晚期胃癌患者的症状和体征同样有效。苦参生物碱的抗肿瘤作用是从多方面实现的:一是改变细胞核酸的分子序列抑制肿瘤生长;二是诱导SGC-7901细胞凋亡;三是抑制肿瘤转移作用[2]。苦参碱对P815肿瘤细胞亦有直接毒性作用。临床应用槐果碱治疗恶性葡萄胎,用槐定碱治疗恶性葡萄胎和绒毛膜上皮癌,均能取得良好效果[1]。从蒲圻贝
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母中提取的蒲贝酮碱显示强的抗小鼠艾氏腹水癌、宫颈癌及肝癌活性。鄂北贝母总碱对小鼠移植肝实体瘤具明显的抑制作用[13]。石蒜碱既能抑制小鼠艾氏腹水癌细胞的无氧酵解,又能抑制其有氧酵解,使癌细胞肿大溶解。石蒜碱及其盐酸盐对大鼠W-256的生长有明显抑制作用。加兰他敏对大鼠腹水肝癌及吉田肉癌有抑制作用。将石蒜碱进行结构改造制成的石蒜内铵(AT-1840)不仅能抑制细胞生长,而且还能杀死癌细胞。对胃癌、卵巢癌、艾氏腹水癌、腹水肝癌、白血病、腹水型吉田肉癌和Lewis肺癌均有较好疗效,且无骨髓抑制等毒副不良反应。P anccratistatin对60种人类癌细胞系均有较高专属性细胞毒作用。多花石蒜碱、小星蒜碱和网球花定对应试的人及鼠的肿瘤细胞系表达了选择性对抗性细胞毒作用[15]。三尖杉酯类生物碱也有抗肿瘤活性,主要是通过抑制蛋白质的合成和直接干扰DNA代谢而发挥疗效[22]。从华北白前根中分离得到两个苯骈联啶类生物碱antofine5-O-demethylantofine,为该植物主要的抗癌活性成分,对不同人癌细胞株显示了较强的杀伤作用[23],从三十六荡中分离出的ty-lophoridicine A、O-methyl-tylophor inidine和tylophorinidine显示出强的抗肿瘤活性[24]。
8 对免疫功能的影响作用
苦参生物碱具有免疫调节作用,主要是免疫抑制作用,他们在动物体内对T细胞,B细胞和巨噬细胞的免疫功能活性均有明显抑制作用。氧化苦参碱对人和小鼠淋巴细胞的增殖有抑制性。苦参碱,氧化苦参碱和槐胺碱能显著抑制T细胞依赖的血清SR-BC抗体反应。这些生物碱对T细胞介导的肿瘤免疫和血清溶霉菌酶活性也有抑制作用。苦参总碱能对抗免疫抑制剂的作用,恢复并促进受抑制的细胞产生干扰素[1,2]。AT-1840腹腔注射可明显抑制I CR雌小鼠对羊红细胞引起的迟发型超敏反应,显著降低C57/BL小鼠的胸腺重量,升高SRBC致敏的正常及带病小鼠血清补体C3的含量。AT-1840还能扭转带瘤小鼠脾脏P FC 的降低,而对淋巴细胞却呈抑制作用。AT-1840对细胞免疫有一定抑制性,但可调节带瘤小鼠部分体液免疫功能的缺陷[15]。雷公藤总生物碱对小鼠体液和细胞免疫也有不同程度的抑制作用。雷藤春碱和雷藤新碱对免疫功能的影响与环磷酰胺相似,对非特异性免疫功能也有影响[25]。从雷公藤中分得一个新的倍半萜生物碱,药理实验表明该生物碱有免疫抑制活性,并对白血病细胞有抑制作用[26]。
9 毒性作用
贝母的慢性毒性实验表明,其除使动物气管及支气管有杯状细胞增生、增多外未见其他异常,在急性毒性实验中,安徽贝母醇提物对小鼠灌胃给药的最小致死量为40g生药/kg,相当于临床用量的333.3倍[13]。石蒜生物碱有毒,误食可引起恶心、呕吐和厌食,甚至会引起不同程度的腹泻和衰竭,最后死亡[15]。许多吡咯里嗪类生物碱具有抑制细胞有丝分裂,引起致突和癌变,造成肝肾损伤等强烈的毒性[19]。
10 其他作用
胡椒碱对小鼠黑素细胞生长有近三倍的促进作用,可使黑素细胞的树突增多变长[20]。胡椒碱可作为生物利用度增强剂使用,在小鼠体内,其通过提高胃肠对羟苯基丁氧酮的吸收以及抑制肝脏微粒体药物代谢酶的活性,以达到增加羟苯基丁氧酮的生物利用度的作用,从而发挥其抗炎功效[16]。
苦参生物碱具有较好的抗过敏作用,对过敏性鼻炎、皮炎、湿疹、荨麻疹等具有明显疗效。在动物实验中,氧化苦参碱对é～ì型过敏反应均有不同程度的抑制作用,它能有效的抑制IgE及其特异性抗原引起的肥大细胞组胺释放,且肥大细胞膜流动性显著降低[2]。
总之,生物碱类广泛存在自然界植物中,有着多种生物学活性,应是今后新药开发研究中一个值得重视的资源,具有很大的开发利用前景。
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