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组蛋白去乙酰化酶抑制剂的放射增敏作用及机制组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase s，HDACs) 抑制剂是一类新近发现的可有效抑制HDACs 活性的化合物。
研究表明HDACs抑制剂不仅有抗肿瘤活性，而且具有放射增敏作用。
本文就HDACs抑制剂的放射增敏作用及其机制做一综述。
1HDACs抑制剂的放射增敏作用早在上世纪80年代人们就发现丁酸钠可增强体外培养的结肠癌细胞的放射敏感性[1]，但是丁酸钠临床价值有限，使得人们没有对其进行进一步研究，而且也没有将其它HDACs抑制剂与放射增敏联系在一起。
直到2001年，Biade等关于TSA对结肠癌的放射增敏作用的报道[2]，重燃了人们对于HDACs抑制剂与放射增敏的研究兴趣。
研究表明HDACs抑制剂对体外培养肺癌、胶质瘤、黑色素瘤、前列腺癌、鼻咽癌、结肠癌、宫颈癌等细胞系具有放射增敏作用[2，3－9]。
Camphausen报道，在脑肿瘤细胞U251裸鼠移植瘤实验中，丙戊酸与X线照射联用明显延迟移植瘤生长，联用组和单纯照射组生长延迟时间分别为11天和4.2天[9]。
2HDACs抑制剂的放射增敏机制HDACs抑制剂能增强射线对体外培养的多种肿瘤细胞系的杀伤，早期研究中，人们猜测其可能机制包括细胞周期阻滞（特别是G1期阻滞），抑制DNA合成，诱导凋亡，重塑染色体结构使之对射线更敏感。
但Karagiannis报道, 低浓度TSA不引起细胞周期改变和凋亡，仍保持放射增敏作用，高浓度TSA的放射增敏作用更明显，提示除细胞周期阻滞和凋亡以外，还有其他因素参与HDACs抑制剂的放射增敏作用[10]。
近年研究提示，HDACs抑制剂可能调节射线引起的DNA损伤反应通路，起到放射增敏作用。
在射线引起的DNA损伤中，DNA双链断裂（double strain breaks,DSB）为最致命的损伤。
细胞发生DSB后，会产生一系列反应，这些反应包括损伤信号传递，相关基因转录，细胞周期阻滞，DSB修复或细胞凋亡。
抗肿瘤放射增敏剂的研发现状与未来趋势分析一、引言近年来，癌症已成为威胁人类健康的主要疾病之一。
尽管放疗在癌症治疗中占有重要地位，但其疗效受到多种因素的影响，如肿瘤的放射敏感性和正常组织的耐受性等。
为了提高放疗效果，减少副作用，抗肿瘤放射增敏剂（Radiosensitizers）的研究逐渐成为热点。
本文将从理论研究的角度，对抗肿瘤放射增敏剂的研发现状与未来趋势进行分析。
二、抗肿瘤放射增敏剂的基本概念及作用机制2.1 基本概念抗肿瘤放射增敏剂是指一类能够提高肿瘤细胞对放射线的敏感性，从而增强放疗效果的药物或化合物。
它们通过影响肿瘤细胞的DNA修复、细胞周期调控、氧合作用等多个环节，使得肿瘤细胞在接受相同剂量的放射线照射时，产生更大的杀伤效应。
2.2 作用机制抗肿瘤放射增敏剂的作用机制复杂多样，主要包括以下几个方面：DNA损伤修复抑制：一些放射增敏剂能够抑制肿瘤细胞的DNA损伤修复能力，使得放射线引起的DNA损伤无法得到有效修复，从而导致细胞死亡。
细胞周期调控：某些放射增敏剂能够干扰肿瘤细胞的细胞周期进程，使细胞停留在对放射线更敏感的时期，从而提高放疗效果。
氧合作用改善：由于肿瘤组织内部往往存在缺氧区域，这些区域的肿瘤细胞对放射线不敏感。
一些放射增敏剂能够改善肿瘤组织的氧合作用，增加氧含量，从而提高放射敏感性。
三、抗肿瘤放射增敏剂的研发现状3.1 现有药物类型及应用现状目前，已有多种抗肿瘤放射增敏剂进入临床应用或研究阶段，主要包括以下几类：硝基咪唑类：如米索硝唑（MISO）、依他硝唑（Etanidazole）等。
这类药物主要通过模拟乏氧环境，抑制肿瘤细胞的DNA修复能力，从而提高放疗效果。
由于其神经毒性较大，限制了其在临床上的广泛应用。
生物还原活性物：如TPZ（Tirapazamine）。
这类药物在缺氧条件下能够产生更多的活性氧自由基，破坏肿瘤细胞的DNA，从而达到放射增敏的效果。
TPZ已在多个临床试验中显示出良好的疗效和安全性。
全身化疗在直肠癌(新)辅助治疗中的最新进展——从内科的角度看应杰儿;韦青【摘要】尽管全直肠系膜切除术及术前同步放化疗能明显降低局部进展期直肠癌的局部复发率,但仍存在远处转移的风险,这是治疗失败的主要原因.内科治疗是全身治疗的重要方法,在直肠癌治疗中扮演着不可或缺的角色.本文从辅助治疗、新辅助化疗以及全程规划等方面分别阐述直肠癌的内科治疗.【期刊名称】《浙江医学》【年(卷),期】2019(041)002【总页数】5页(P107-111)【关键词】直肠癌;辅助治疗;新辅助治疗【作者】应杰儿;韦青【作者单位】310022 杭州,浙江省肿瘤医院肿瘤内科;310022 杭州,浙江省肿瘤医院肿瘤内科【正文语种】中文2004年德国AIO-94研究奠定了目前直肠癌新辅助治疗-同步放化疗的标准[1]。
这种治疗模式将直肠癌的局部复发率降至4%左右，但是远处转移率仍有20%～30%。
如何减少直肠癌远处转移是近年来研究的重点。
全身化疗是目前减少远处转移的重要手段，本文从内科的角度对全身化疗在直肠癌（新）辅助治疗中的最新进展作一阐述。
1 化疗的作用在直肠癌（新）辅助治疗中，化疗的作用主要有两个方面：（1）作为放疗增敏剂，增加放疗作用；（2）消灭循环中的微转移，预防疾病进展和远处转移，最终达到增加无病生存时间（DFS）和总生存期（OS）的目的。
2 化s疗作为放疗增敏剂CAO/ARO/AIO-94研究确立了5-氟尿嘧啶（5-FU），特别是静脉滴注5-FU作为同步放化疗经典用药的地位[1]。
X-ACT研究证实5-FU的前体药物卡培他滨可替代5-FU[2]。
基于奥沙利铂对晚期结直肠癌的疗效以及其放疗增敏的特性，首先被进行广泛研究。
最初CAO/ARO/AIO-94研究结果显示，增加奥沙利铂可提高获益[1]。
但是，法国 ACCORD-12 研究（n=598）、美国NSABPR-04研究（n=1 156）、意大利STAR-01研究（n=747）、欧洲 PETTAC-6研究（n=1 094）结果表明，虽然有效性不尽相同，但加入奥沙利铂会增加毒性[3-6]。
DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的研究现状王傲雪;马景昕【摘要】细胞修复DNA损伤的能力与肿瘤的发生发展及治疗效果密切相关.肿瘤治疗中广泛使用的DNA损伤药物和放射治疗都会造成DNA双链断裂这种致命性的损伤,肿瘤细胞主要通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)参与的一种非同源末端连接(NHEJ)方式来进行修复.DNA-PK全酶由催化亚单位DNA-PKcs和Ku70/Ku80异二聚体两部分组成,对它们活性的抑制能显著降低肿瘤细胞修复DNA双链断裂的能力,进而增强放化疗的敏感性.目前研究主要关注DNA-PKcs抑制剂,其中一些已进入临床研究阶段.本文对多种DNA-PKcs抑制剂在肿瘤治疗中的相关研究进行概括.【期刊名称】《大连医科大学学报》【年(卷),期】2018(040)005【总页数】9页(P385-393)【关键词】DNA-PKcs抑制剂;肿瘤;放射疗法;化学疗法;敏感性【作者】王傲雪;马景昕【作者单位】大连医科大学附属第二医院皮肤科,辽宁大连116027;大连医科大学基础医学院细胞生物学教研室,辽宁大连116044【正文语种】中文【中图分类】R737.331 DNA-PKcsDNA依赖性蛋白激酶催化亚单位(DNA-PK catalytic subunit,DNA-PKcs)，属于磷酸肌醇-3-激酶相关蛋白(PI3K-related kinase，PIKK)家族，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。
PIKK家族有4个成员：DNA-PKcs、ATM、ATR和mTOR，DNA-PKcs主要与DNA双链断裂的非同源末端连接(non-homologous-end-joining,NHEJ)修复有关[1](图1)。
DNA-PKcs由prkdc基因编码，进化上保守，几乎所有哺乳动物细胞都表达。
DNA-PKcs蛋白有4128个氨基酸残基，主要含有一个催化结构域、DNA结合结构域和Ku结合结构域。
DNA-PKcs主要定位在细胞核，能使自身和多个下游靶点如XRCC4和DNA连接酶IV等发生磷酸化。
- 160 -*基金项目：国家自然科学基金项目（82260483；81502556）；云南省科技厅基础研究专项-重点项目（202301AS070015）；云南省消化内镜临床医学中心项目（2022LCZXKF-XH19）①昆明理工大学医学院 云南 昆明 650500②云南省第一人民医院通信作者：郭强SMAD3对消化道恶性肿瘤调控作用的研究进展*李西沙① 唐慧② 刘中建② 郭强② 【摘要】 消化道恶性肿瘤的发生及进展机制一直是国内外研究的热点。
SMAD3作为一种受体调节型蛋白，参与了癌症信号通路，对多数消化道恶性肿瘤的增殖、迁移及侵袭等起着重要的调控作用，与肿瘤患者的预后密切相关。
本文就SMAD3的结构功能、其在消化道恶性肿瘤中的作用机制的最新研究做一综述，以对SMAD3有更全面的了解。
【关键词】 SMAD3 消化道恶性肿瘤 癌基因 Research Progress on the Regulatory Effect of SMAD3 on Gastrointestinal Malignant Tumor/LI Xisha, TANG Hui, LIU Zhongjian, GUO Qiang. //Medical Innovation of China, 2023, 20(36): 160-164 [Abstract] The occurrence and progression mechanism of gastrointestinal malignant tumor have been the focus of research at home and abroad. As a receptor regulated protein, SMAD3 is involved in cancer signaling pathway and plays an important regulatory role in the proliferation, migration and invasion of most gastrointestinal malignant tumor, which is closely related to the prognosis of tumor patients. In this paper, the structure and function of SMAD3 and its mechanism of action in gastrointestinal malignant tumor are reviewed, so as to have a more comprehensive understanding of SMAD3. [Key words] SMAD3 Gastrointestinal malignant tumor Oncogene First-author's address: School of Medicine, Kunming University of Science and Technology, Kunming 650500, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.36.036 肿瘤的发生发展是一个复杂多步骤的生物学过程，多基因参与了肿瘤的调控，在肿瘤的调控网络中存在着一些关键基因。
中南大学学报（医学版）J Cent South Univ (Med Sci)2021,46(2)寡霉素A 增加结直肠癌HT 29细胞放射治疗抵抗及其机制李晓菲，田瑞芳，王丽惠，许聪，吴慧，刘兰，黄程辉（中南大学湘雅三医院肿瘤科，长沙410013）[摘要]目的：放射治疗(以下简称放疗)是结直肠癌治疗的主要手段之一，但放疗抵抗往往导致治疗失败。
为了改善放疗抵抗，本研究探索H +-ATP 合酶抑制剂寡霉素A 对结直肠癌HT29细胞放疗敏感性的影响及其机制。
方法：采用MTT 和糖酵解实验检测不同浓度的寡霉素A 在不同时间点对结直肠癌HT29细胞存活率和糖酵解的影响。
在体外合成siRNA-PFK1并将之转染到HT29细胞中，采用MTT 和克隆形成实验检测寡霉素A 对结直肠癌细胞放射敏感性的作用；采用蛋白质印迹法检测寡霉素A 对糖酵解酶磷酸果糖激酶1(phosphofructokinase 1，PFK1)表达的影响，比较单纯siRNA-PFK1转染和寡霉素A 联合siRNA-PFK1转染对细胞生存和糖酵解的影响。
用4Gy X 线照射后，对比寡霉素A 联合siRNA-PFK1转染与单纯siRNA-PFK1转染对细胞生存的影响。
结果：与0μmol/L 寡霉素A 组比较，4μmol/L 寡霉素A 处理的HT29细胞存活率显著增高(P <0.05)，细胞/葡萄糖摄取及乳酸和ATP 的产生显著增加(均P <0.01)。
给予不同剂量(0，2，4，6和8Gy)的X 线照射后，4μmol/L 寡霉素A 组的克隆形成率及细胞存活率均较0μmol/L 寡霉素A 组显著增高(均P <0.01)。
计算得出寡霉素A 对HT29细胞的放射增敏比为0.4886。
4μmol/L 寡霉素A 处理组细胞PFK1的表达水平较0μmol/L 寡霉素A 组明显升高(P <0.001)。
与正常对照组比较，糖酵解水平、克隆形成率、细胞存活率均在HT29细胞转染siRNA-PFK1后降低(均P <0.05)，而寡霉素A 联合siRNA-PFK1转染组均较siRNA-PFK1组升高(P <0.001)。
miR-18a对结直肠癌SW116细胞辐射敏感性的影响燕蒙蒙;徐珊;高岩;刘扬;贺梦子;陈司霖;李鹏武;刘晓冬;马淑梅【摘要】目的:探讨miR-18a与结直肠癌SW116细胞辐射敏感性之间的关系,阐明miR-18a影响细胞凋亡和自噬的可能机制.方法:人结直肠癌SW116细胞分为miR-18a NC组、miR-18amimic组、miR-18a NC+4Gy组和miR-18a mimic+4Gy组.qRT-PCR法检测照射前后SW116细胞中miR-18a的表达;集落形成实验观察miR-18a对SW116细胞辐射敏感性的影响;GFPLC3形态学方法检测SW1 16细胞自噬率;流式细胞术检测SW116细胞凋亡率;采用生物信息学方法预测miR-18a的靶基因,以荧光素酶报告基因验证miR-18a与靶基因3'UTR结合;Western blotting法检测SW116细胞中共济失调-毛细血管扩张突变基因(ATM)蛋白表达.结果:与照射前比较,照射后SW116细胞中miR-18a表达水平明显降低(P＜0.05).集落形成实验,与miR-18a NC组比较,miR-18amimic组SW116细胞辐射敏感性增强(P＜0.05),细胞凋亡率和自噬率明显增加(P＜0.05).与miR-18a NC+4Gy组比较,miR-18a mimic+4Gy组SW116细胞中ATM蛋白表达减少.结论:miR-18a的靶基因为ATM; miR-18amimic可促进辐射诱导的细胞凋亡和自噬,且能增加结直肠癌SW116细胞辐射敏感性.【期刊名称】《吉林大学学报（医学版）》【年(卷),期】2015(041)002【总页数】6页(P240-244,后插2)【关键词】miR-18a;结直肠肿瘤;辐射敏感性;细胞凋亡;自噬【作者】燕蒙蒙;徐珊;高岩;刘扬;贺梦子;陈司霖;李鹏武;刘晓冬;马淑梅【作者单位】吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学第一医院肿瘤中心放疗科,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021;吉林大学公共卫生学院卫生部放射生物学重点实验室,吉林长春130021【正文语种】中文【中图分类】R735.35结直肠癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率仅次于食管癌和胃癌［1］。
RRx-001作为放射治疗增敏剂的研究进展高阳;杨翠红;褚丽萍【摘要】放疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一,但由于放疗抵抗现象的存在,放疗效果并不尽如人意.为缓解放疗抵抗,提高放疗效果,放疗增敏剂应运而生.RRx-001作为新近被发现的放疗增敏剂,表现出了良好的临床应用前景.本文就RRx-001的来源、安全性、放疗增敏活性及相关机制的研究进展进行综述.%Radiotherapy is one of the most important methods to treat malignant tumors. Due to the presence of radiation resistance, the effect of radiotherapy is not entirely satisfactory. To alleviate radiation resistance and improve the radiotherapy effect, radiosensitizers have emerged. As a newly discovered radiosensitizer, RRx-001 has a good clinical application prospect. This paper reviewed the research progress of RRx-001 in source, safety, radiotherapy sensitizing activity and related mechanisms.【期刊名称】《天津医药》【年(卷),期】2017(045)005【总页数】4页(P545-548)【关键词】肿瘤;放射疗法;后成说,遗传;一氧化氮;综述;RRx-001;放疗增敏剂;表观遗传修饰【作者】高阳;杨翠红;褚丽萍【作者单位】中国医学科学院&北京协和医学院放射医学研究所,天津市放射医学与分子核医学重点实验室 300192;中国医学科学院&北京协和医学院放射医学研究所,天津市放射医学与分子核医学重点实验室 300192;中国医学科学院&北京协和医学院放射医学研究所,天津市放射医学与分子核医学重点实验室 300192【正文语种】中文【中图分类】R815放射治疗（放疗）是治疗恶性肿瘤的常用方法之一，其主要是利用高剂量的射线辐射来杀死癌细胞或减缓其生长。
结直肠癌治疗新进展2023 ESMO （中文版）本文档旨在介绍《结直肠癌治疗新进展2023 ESMO（中文版）》报告的目的和背景。
该报告是关于结直肠癌治疗领域最新进展的权威性资料，由___(ESMO)发布。
该报告的目的是向医学界和公众传达关于结直肠癌治疗的最新研究成果、新的治疗方法和进展，以及对未来结直肠癌治疗的展望。
它提供了一种全面了解和掌握当前结直肠癌治疗领域动态的方式，为医务人员和病患提供了有益的信息和指导。
通过介绍《结直肠癌治疗新进展2023 ESMO（中文版）》报告，我们希望能够帮助读者了解最新的临床实践指南、治疗方案和药物研发，以及其对结直肠癌患者生活质量和预后的影响。
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本报告旨在介绍2023年___（ESMO）关于结直肠癌治疗的最新进展。
该报告涵盖了结直肠癌的预防、诊断、治疗和随访等方面，为医疗专业人员提供了最新的临床指南和研究成果。
报告的主要内容和结构如下：简要介绍结直肠癌的背景和全球流行病学数据。
强调结直肠癌的重要性以及早期诊断和治疗的意义。
探讨结直肠癌的风险因素，并提供预防和筛查建议。
强调早期诊断的重要性和现有的诊断方法。
介绍结直肠癌手术的最新技术和进展。
讨论手术治疗的适应症和并发症管理。
总结化学治疗在结直肠癌中的应用。
探讨新的药物和治疗方案的研究进展。
简要介绍靶向治疗在结直肠癌中的作用。
提供关于靶向药物的最新研究结果和临床应用指南。
探讨免疫治疗在结直肠癌中的前景和挑战。
讨论最新的免疫治疗药物和治疗策略。
介绍结直肠癌患者的随访管理和肿瘤复发的监测策略。
提供最新的复发管理指南和建议。
总结报告的主要内容和结论。
强调结直肠癌治疗的综合管理和团队合作的重要性。
该报告通过梳理最新的研究成果和临床指南，为医疗专业人员提供了更新的结直肠癌治疗知识，促进了该领域的进一步发展和改进。
CpG-ODN抗肿瘤增敏作用的研究进展胡广蕊;孟民杰【摘要】CpG oligodeoxynucleotide(CpG-ODNs),which is widely used in radiotherapy,chemotherapy and the surgical treatment, can enhance treating effects, improve the patients' immunity, reduce the risk of complications and improve patients' quality of life. The basic concept,the structure,the functioning mechanism and anti - tumor effects of CpG-ODN are introduced. The application of CpG-ODN as a novel anti-tumor sensitizer in the tumor treatment with combination of radiotherapy, chemotherapy and surgical operation is specially discussed.%CpG寡脱氧核苷酸(CpG oligodeoxynucleotides,CpG-ODNs)在放、化疗及外科治疗中的应用,不仅提高了治疗效果,还能提高患者的免疫力,降低发生并发症的风险,改善患者的生活质量.本文简单介绍CpG-ODN的基本概念、结构、作用途径及其抗肿瘤免疫活性,重点介绍近几年来CpG-ODN作为一种新的抗肿瘤增敏剂,联合放、化疗及外科治疗在肿瘤治疗中的应用,并对CpG-ODN的安全性进行了分析,提出CpG-ODN 作为抗肿瘤增敏剂的研究展望.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)005【总页数】4页(P552-555)【关键词】CpG-ODN;免疫活性;肿瘤;放疗;化疗【作者】胡广蕊;孟民杰【作者单位】广东药学院生命科学与生物制药学院,广东广州510006;广东药学院生命科学与生物制药学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R979.1对于恶性肿瘤的治疗，主要采取以手术治疗、放射治疗、化学治疗等相结合的综合治疗方法。
㊀㊀ʌ摘㊀要ɔ㊀结直肠癌对放射治疗的反应普遍欠佳ꎬ放射抵抗是结直肠癌治疗的主要障碍ꎬ限制了放疗在其治疗中的应用ꎮ因而进一步明确结直肠癌放射抵抗产生的潜在机制ꎬ寻找放射增敏剂来增强辐射对肿瘤组织的损伤ꎬ对治疗具有重大意义ꎮ文章基于放疗所导致ＤＮＡ损伤和修复的不同机制ꎬ就近年化学性放射增敏剂在结直肠癌中的研究进展进行综述ꎮʌ关键词ɔ㊀结直肠癌ꎻ放射治疗ꎻ放射抵抗ꎻ放射增敏剂ʌＤＯＩɔ㊀１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７１￣６４５０.２０１９.０３.０２５Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｃｈｅｍｉｃａｌｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓｆｏｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ㊀ＰＥＮＧＰａｉｌａｎꎬＬＩＡＯＦｅｉꎬＤＯＮＧＷｅｉｇｕｏ.ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙꎬＲｅｎｍｉｎＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＷｕｈａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＷｕｈａｎ４３００６０ꎬＣｈｉｎａＣｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ:ＤＯＮＧＷｅｉｇｕｏꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｄｏｎｇｗｅｉｇｕｏ＠ｗｈｕ.ｅｄｕ.ｃｎ㊀㊀ʌＡｂｓｔｒａｃｔɔ㊀Ｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｔｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｐｏｏｒ.Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｓｔｈｅｍａｉｎｏｂｓｔａｃｌｅｔｏｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒꎬｗｈｉｃｈｌｉｍｉｔｓｔｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｉｎｉｔｓｔｒｅａｔｍｅｎｔ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｏｆｇｒｅａｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｔｏｆｕｒｔｈｅｒｃｌａｒｉｆｙｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒａｄｉａｔｉｏｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒａｎｄｔｏｓｅａｒｃｈｆｏｒｒａｄｉｏ￣ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓｔｏｅｎｈａｎｃｅｒａｄｉａｔｉｏｎｄａｍａｇｅｔｏｔｕｍｏｒｔｉｓｓｕｅｓ.ＢａｓｅｄｏｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＤＮＡｄａｍａｇｅａｎｄｒｅｐａｉｒｉｎ￣ｄｕｃｅｄｂｙｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙꎬｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｓｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ.㊀㊀ʌＫｅｙｗｏｒｄｓɔ㊀ＣｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒꎻＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙꎻＲａｄｉａｔｉｏｎｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇａｇｅｎｔｓ㊀㊀结直肠癌(ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒꎬＣＲＣ)的发病率每年都在增加ꎬ２０１５年中国癌症统计数据显示我国结直肠癌的发病率㊁死亡率在全部恶性肿瘤中排名第５位ꎬ多数患者发现时已处于中晚期[１]ꎮ对于局部肿瘤病灶外侵固定无法手术或手术无法切净的病例ꎬ临床上通常在术中术后对肿瘤进行局部放疗[２]ꎮ对ＣＲＣ进行放射治疗的主要难点包括肿瘤的放射抵抗性㊁肠周围正常组织器官对放射线的耐受性等问题ꎬ这些影响了放疗剂量的给予ꎬ限制了放疗在结直肠癌治疗中的应用ꎮ因此ꎬ需要进一步探索结直肠癌对放射治疗反应的潜在机制ꎬ寻找一些有前途的放射增敏剂来增强辐射对肿瘤组织的损伤ꎮ㊀㊀放射治疗(ｒａｄｉａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙꎬＲＴ)的基本原理是电离辐射(ｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎꎬＩＲ)与肿瘤细胞内物质通过直接和间接损伤效应两种途径产生相互作用ꎮ在电离辐射作用下ꎬ可直接损伤一些生物分子ꎬ例如蛋白质和类脂质ꎬ尤其是ＤＮＡꎬ它是ＩＲ的首要效应物ꎮＤＮＡ遭到破坏后可导致细胞分裂和周期阻滞ꎬ甚至出现细胞凋亡坏死ꎮ间接效应则是通过自由基破坏生物分子ꎬ很大程度上是由活性氧(ＲＯＳ)通过化学反应导致生物分子的结构破坏ꎬ例如ＤＮＡ的单链断裂(ＳＳＢｓ)或双链断裂(ＤＳＢｓ)以及ＤＮＡ￣ＤＮＡ或ＤＮＡ￣蛋白质的交联ꎬ导致细胞死亡[３￣４]ꎮ当细胞出现ＤＳＢ后还可出现多种修复途径以维持基因组的完整性并防止错误修复和染色体重排[５]ꎮ基于上述ＤＮＡ损伤和修复的机制ꎬ促进了各种放射增敏剂的发展ꎮ根据不同的成分及结构ꎬ将放射增敏剂分为３类ꎬ即化学性放射增敏剂㊁分子放射增敏剂和纳米放射增敏剂ꎮ本文按ＤＮＡ损伤修复的不同作用机制分类ꎬ就近年化学性放射增敏剂在结直肠癌中的研究进展作一综述ꎮ１㊀直接损伤途径:协同效应㊀㊀奥沙利铂是烷基化抗癌药物家族中的铂类化合物ꎬ通过与ＤＮＡ的双链结构之间形成加合物ꎬ干扰ＤＮＡ的生物合成而产生抗肿瘤活性ꎮ奥沙利铂还可通过诱导Ｇ２/Ｍ细胞周期停滞ꎬ阻断ＤＮＡ复制和抑制转录等机制增强辐射诱导的细胞毒性ꎬ最终出现协同效应诱导不可逆的ＤＮＡ损伤[６]ꎮ奥沙利铂作为放射增敏剂目前已进入Ｉ~ＩＩＩ期临床试验ꎬ几项Ｉ期和ＩＩ期研究对奥沙利铂加入标准放化疗方案中的治疗效果进行了评估ꎬ其结果显示治疗方案中化疗药物的毒性反应增加ꎬ而没有取得额外的治疗益处[７￣８]ꎮ作为第三代铂类药物ꎬ奥沙利铂目前已被批准用于结直肠癌的治疗[９]ꎬ但目前对直肠癌的标准治疗未将奥沙利铂加入术前新辅助放化疗方案ꎬ在报告ＩＩＩ期临床试验数据后ꎬ该建议可能会得到改变ꎮ２㊀间接损伤途径:自由基损伤㊀㊀放疗时产生的间接效应很大程度上是由活性氧产生ＲＯＳ引起的ꎮＲＯＳ通过破坏生物分子和激活相关信号通路而促进肿瘤细胞发生凋亡[１０￣１２]ꎮ含有两个不成对电子的氧可以被归类为自由基ꎬ是放射增敏剂的原型ꎮ氧可以快速添加到许多其他自由基中ꎬ增强生物分子的损伤反应ꎬ产生新的反应性自由基ꎬ并且促进级联反应ꎮ另一方面ꎬ包括结肠癌在内的大多数实体瘤均存在乏氧区域ꎬ缺氧期间可用的氧分子降低ꎬ减少ＲＯＳ的产生ꎬ减弱ＤＮＡ损伤效应ꎬ这是肿瘤组织对放疗产生抵抗的一个主要生物因素ꎮ低氧合的实体瘤通常比良好氧合(含氧量正常)的肿瘤更耐放射线ꎬ需要更高剂量的ＩＲ用于治疗[１３￣１５]ꎮ因此ꎬ改善肿瘤对放疗敏感性研究的另一策略是将缺氧细胞作为肿瘤特异性靶标ꎬ用于改善对电离辐射的反应性ꎮ２.１㊀氧及其模拟物㊀氧气具有电子亲和力的特性ꎬ是较早提出的一种放射增敏剂ꎬ根据这样的特性ꎬ在该领域研究的早期阶段也常常寻找一些具有相同特征和相似功能的小分子化合物ꎮ一些以氧自由基为基础而开发的化合物显示出了临床应用前景ꎬ部分已经在临床上得到了使用ꎮ㊀㊀常规放疗的治疗效果是在电离辐射作用下ꎬ由水的放射分解所产生自由基的间接作用来实现的ꎬ然后是生物体的破坏ꎮ而由自由基引起的生物分子病变可以通过还原剂来修复ꎬ例如含有巯基的谷胱甘肽(ＧＳＨ)ꎬ它是一种中和细胞内自由基的供电子基团ꎮ如果存在氧气ꎬ它将增强损伤并提高ＲＴ的效率ꎬ而氧模拟物(主要是含硝基化合物)具有电子亲和力ꎬ能够以类似于氧的方式固定自由基引起的生物分子损伤ꎮ在大多数常见类型的实体瘤ꎬ包括结直肠肿瘤中发现的低氧区域大大限制了ＲＴ的作用ꎮ因此ꎬ在结直肠癌的放射治疗中ꎬ氧气及其模拟物可以用作放射增敏剂[１６]ꎮ㊀㊀电子亲和放射增敏剂的原型是硝基苯ꎬ其后研究重点转向硝基咪唑ꎬ并发现或合成了大量的衍生物[１７]ꎮ已知和最早开发的化合物是米索硝唑ꎬ这是一种２￣硝基咪唑ꎬ对几乎所有固体小鼠肿瘤都具有放射增敏作用ꎮ２.２㊀靶向缺氧细胞㊀由于在大多数实体瘤中可出现缺氧区域ꎬ而缺氧肿瘤细胞通常表现出放射抗性ꎬ因此ꎬ缺氧细胞是用于改善对电离辐射响应有吸引力的肿瘤特异性靶标ꎮ有研究检测活性氧供体双氢青蒿素(ＤＨＡ)在常氧和严重缺氧中人结肠癌细胞系中的抗肿瘤活性ꎮＤＨＡ有效降低常氧和缺氧条件下ＨＣＴ１１６细胞的克隆形成存活率ꎬ但两种条件下ＤＨＡ所诱导的细胞凋亡或坏死未见明显差异ꎮ在这两种条件下ꎬ活性氧物质的产生是ＤＨＡ诱导毒性的重要介质ꎮ进一步的分子分析表明ꎬＤＨＡ介导的细胞死亡涉及不同组的促凋亡Ｂｃｌ￣２家族成员ꎮＤＨＡ在严重缺氧和常氧中均具有显著细胞毒活性ꎬ为靶向缺氧肿瘤细胞以改善癌症患者的治疗效果提供新的观点[１８]ꎮ２.３㊀缺氧与放疗敏感性㊀在缺氧状态下ꎬ可出现一种在进化上较为保守的细胞内反应ꎬ称之为细胞自噬ꎬ据报道自噬参与肿瘤对放疗的抵抗ꎬ可同时诱导肿瘤细胞出现抗辐射效应[１９]ꎮＳｕｎ等[２０]对于低氧条件下结肠癌细胞自噬以及对放射敏感性影响的作用机制进行了相关研究ꎮ发现在低氧条件下缺氧诱导因子(ＨＩＦ￣１α)和ｍｉＲ￣２１０的表达显著增加ꎬ而抑制ＨＩＦ￣１α的表达后也降低了ｍｉＲ￣２１０的表达和自噬ꎮｍｉＲ￣２１０的沉默上调了Ｂｃｌ￣２的表达ꎬ并降低了放疗后结肠癌细胞的存活分数ꎮ在缺氧条件下ꎬＨＩＦ￣１α可诱导ｍｉＲＮＡ￣２１０ꎬ从而增强自噬并通过下调结肠癌细胞中Ｂｃｌ￣２的表达来降低放射敏感性ꎮ㊀㊀肿瘤相关巨噬细胞(ＴＡＭ)是肿瘤微环境的主要成分ꎬ对肿瘤生长㊁浸润和转移过程至关重要ꎬ并有助于耐药性的产生ꎮ有研究调查了ＴＡＭｓ自噬调节对结直肠癌细胞放射敏感性的影响ꎬ在与ＬｏＶｏ结直肠腺癌细胞共培养期间ꎬ通过刺激ＴＡＭ促进或抑制自噬ꎮ对细胞进行照射后测量ＬｏＶｏ集落形成和细胞凋亡ꎬ发现ＴＡＭｓ中自噬的上调抑制了结肠癌细胞的增殖和诱导细胞凋亡ꎬ并改变了放射敏感性相关蛋白的表达ꎮ研究表明结肠直肠癌细胞的放射敏感性与ＴＡＭ的自噬有关ꎬ并且刺激ＴＡＭ自噬可以增加结直肠癌细胞的放射敏感性[２１]ꎮ３㊀ＤＮＡ修复途径㊀㊀研究发现与细胞ＤＮＡ修复有关的多种信号途径可能影响ＲＴ的有效性ꎮ因而调控这些重要途径的化学物质ꎬ如ＤＮＡ修复抑制剂对放疗可以起到增强效应ꎮ已发现多种信号通路与放射敏感性相关ꎬ如ＨＤＡＣ４ꎬｃ￣ＭＥＴ￣ＰＩ３Ｋ￣Ａｋｔ㊁ＰＩ３Ｋ￣Ａｋｔ￣ｍＴＯＲ等[２２￣２４]ꎮ而ＢＥＺ２３５是一种双重ＰＩ３Ｋ￣ｍＴＯＲ抑制剂ꎬ可增强结直肠癌细胞的放射敏感性[２５]ꎮ３.１㊀抑制损伤修复蛋白３.１.１㊀蛋白酶抑制剂:胸苷酸合成酶(ＴｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅꎬＴＳ)参与体内ＤＮＡ生物合成所需的胸腺嘧啶核苷酸的起始合成过程ꎬ是该过程的限速酶ꎮ临床上用于靶向胸苷酸合成酶(ＴＳ)的化学治疗药物包括氟嘧啶(ＦＰｓ)㊁５￣氟尿嘧啶(５￣ＦＵ)和５￣氟￣２'￣脱氧尿苷(ＦｄＵｒｄ)ꎮ含有５￣ＦＵ的放化疗治疗方案已被证明可改善食管癌和胃肠癌等肿瘤的局部控制ꎬ并被认为是胃肠肿瘤的标准治疗方法之一ꎮ㊀㊀研究对使用慢病毒递送的ｓｈＲＮＡ和ＦｄＵｒｄ所介导的ＴＳ失活在ＨＣＴ１１６和ＨＴ２９两种结肠癌细胞系中的细胞毒性㊁放射增敏和检查点激活等分别进行比较ꎬ发现ＴＳｓｈＲＮＡ产生的细胞毒性低于ＦｄＵｒｄꎬ但对放射增敏肿瘤细胞同样有效ꎮ因此ꎬＦｄＵｒｄ对ＴＳ单独的抑制作用足以引起ＦｄＵｒｄ的放射增敏作用ꎬ研究支持ＴＳ抑制可作为一种新型放射增敏策略而进一步探索[２６]ꎮ㊀㊀有学者对５￣ＦＵ联合甲氧胺(Ｍｘ)对人结肠癌细胞系在经γ射线处理后所引起的细胞毒作用和ＤＮＡ损伤的影响进行了实验研究ꎮ首先给予１ｍｍｏｌ/Ｌ浓度的Ｍｘ联合５￣ＦＵ处理细胞ꎬ未见其在细胞毒性和ＤＮＡ损伤方面有显著影响ꎮ然而ꎬ当与２Ｇｙγ射线联合使用时ꎬ不同浓度５￣ＦＵ对细胞的毒性作用得到加强ꎮ细胞毒性和ＤＮＡ损伤随着５￣ＦＵ药物浓度的增加而增加ꎬ由此提出Ｍｘ联合５￣ＦＵ可增强结肠癌细胞的放射敏感性[２７]ꎮ为了使５￣氟尿嘧啶对放射增敏的作用达到最大化ꎬ通常认为５￣ＦＵ必须长期和低剂量给药ꎮＶａｌｄｅｓ[２８]针对人结肠癌细胞系ＨＣＴ￣１１６设计了细胞实验ꎬ将５￣ＦＵ以低剂量慢性(ＬＤＣ)和高剂量脉冲(ＨＤＰ)２种方式分别给药ꎬ发现在ＨＤＰ方式下给予５￣ＦＵ与当前常用的ＬＤＣ给药模式相比具有更强的放射增敏效应ꎬＨＤＰ５￣ＦＵ给药对于高放射抵抗性的ＨＣＴ￣１１６细胞具有放射增敏作用ꎮ此外还发现如果细胞在ＨＤＰ５￣ＦＵ暴露后立即用２Ｇｙ预照射ꎬ由于后续照射的亚致死损伤修复能力下降ꎬ这种放射增敏作用持续时间ȡ２４ｈꎮ这表明高剂量脉冲注射５￣ＦＵ与分次放射治疗的联合方案为比较理想的组合ꎬ对于临床用药方面具有较强的指导意义ꎮ㊀㊀环氧化酶(ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅꎬＣＯＸ)是前列腺素合成的限速酶ꎬ环氧合酶￣２(ＣＯＸ￣２)作为一种炎性介质ꎬ其活性与正常组织中ＲＯＳ产生及炎性信号相关ꎮＣＯＸ￣２的过表达在肿瘤的发生㊁侵袭㊁转移中扮演着重要的角色[２９]ꎬ在电离辐射中ꎬ可通过旁观者效应的现象进一步放大辐射细胞以及相邻细胞的辐射毒性ꎮ此外ꎬ在肿瘤中该酶的活化可以增加恶性细胞对放射疗法的抗性ꎮ因此ꎬ已经提出抑制ＣＯＸ￣２以获得更好的治疗反应ꎬＣＯＸ￣２抑制剂塞来昔布是用于放射增敏和辐射防护研究最多的ＣＯＸ￣２抑制剂之一[３０]ꎮ在人结肠癌细胞ＨＣＴ１１６中未检测到ＣＯＸ￣２的表达ꎬ研究发现用塞来昔布治疗显著增加ＣＯＸ￣２阴性ＨＣＴ１１６细胞中的ＢＣＣＩＰ(ＢＲＣＡ２和ＣＤＫＮ１Ａ相互作用蛋白)表达ꎮＢＣ￣ＣＩＰ的敲除明显消除了塞来昔布诱导的ＨＣＴ１１６细胞增强的放射敏感性ꎮ塞来昔布与放射治疗联合处理细胞ꎬ可诱导更高水平的放射损伤相关蛋白磷酸化ꎬＧ２/Ｍ停滞以及细胞凋亡而增强ＨＣＴ１１６细胞的放射敏感性ꎮ塞来昔布通过上调ＢＣＣＩＰ的表达影响ｐ５３的功能并抑制辐射诱导的损伤恢复[３１]ꎮ３.１.２㊀蛋白激酶抑制剂:一些蛋白激酶抑制剂被开发出来用于特异性靶向抑制参与细胞损伤修复途径的蛋白质ꎬ从而使癌细胞对辐射敏感ꎮ蛋白激酶是催化蛋白质磷酸化的一组结构各不相同的酶ꎬ在基因表达的调节中起着关键的作用ꎮ蛋白激酶抑制剂根据抑制蛋白激酶的种类分为丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂和酪氨酸蛋白激酶抑制剂ꎮ㊀㊀在人类细胞中ꎬ有２种主要途径负责ＤＳＢ修复ꎻ第一种是非同源末端连接(ＮＨＥＪ)重新连接ＤＮＡ断端ꎬ这种修复机制是由ＤＮＡ依赖性蛋白激酶(ＤＮＡ￣ＰＫ)复合物诱导的ꎻ第二种是同源重组(ＨＲ)ꎬ其中使用完整的同源ＤＮＡ序列来精确修复ＤＳＢ[３２]ꎮ特异性靶向抑制参与这些修复途径的蛋白质ꎬ由于抑制了细胞的修复机制而使癌细胞对辐射的敏感性增加ꎮ这不但增强了放射治疗效果ꎬ还可以使照射剂量最小化ꎬ在治疗效果最大化的同时让放射不良反应降到最低ꎮ最近ꎬ吡喃酮ＮＵ７０２６和色酮ＮＵ７４４１已被开发为特异性ＤＮＡ￣ＰＫ抑制剂并且正处于临床前试验[３３]ꎮ近来的研究发现２种新型苯并恶嗪衍生物ＬＴＵ２７和ＬＴＵ１１Ｂ具有放射增敏作用ꎮ已显示ＬＴＵ２７对ＬＹ２９４００２和ＮＵ７０２６具有与ＤＮＡ￣ＰＫ抑制剂相当的抑制效力ꎬ而ＬＴＵ１１Ｂ的ＤＮＡ￣ＰＫ抑制ＩＣ５０高出一个数量级[３４]ꎮ研究测试了这些化合物在结直肠腺癌细胞ＨＴ２９中的放射增敏作用ꎬ结果发现这些化合物通过抑制ＤＮＡ￣ＰＫ导致延迟的ＤＮＡ修复和促进细胞凋亡ꎬ具有强效放射增敏效应[３５]ꎮ㊀㊀酪氨酸激酶抑制剂博苏替尼可通过调节ＤＮＡ损伤检查点提高肿瘤细胞的药物敏感性ꎮ有研究将博苏替尼与放疗结合来处理人类结肠癌细胞系ＨＴ￣２９ꎬ通过克隆形成法测定细胞存活的数据表明ꎬ博苏替尼可以提高ＨＴ￣２９细胞对放射治疗的敏感性ꎬ但需进一步量化博苏替尼的放射增敏作用[３６]ꎮ㊀㊀索拉非尼(ＮｅｘａｖａｒꎬＢＡＹ４３￣９００６)是一种口服多激酶抑制剂ꎬ可阻断肿瘤细胞增殖和血管生成ꎬ并通过抑制丝氨酸/苏氨酸激酶诱导肿瘤细胞凋亡ꎬ研究者将３种人类结肠直肠腺癌细胞系(ＨＣＴ１１６㊁ＨＴ２９和ＳＷ４８０)单独用索拉非尼以及辐射后用索拉非尼进行治疗进行了对比研究ꎮ证实索拉非尼增强了辐射的抗增殖作用ꎬ减少了集落形成ꎬ增加了肿瘤细胞在Ｇ２/Ｍ期阻滞并增强了活性氧辐射诱导的细胞凋亡ꎮ索拉非尼还通过阻断ＤＮＡ依赖性蛋白激酶激活抑制辐射所诱导的ＤＮＡ损伤修复ꎮ联合治疗显著抑制体外肿瘤细胞迁移ꎬ肿瘤细胞侵袭和血管内皮生长因子介导的血管生成[３７￣３８]ꎮ３.２㊀ＤＮＡ修复的表观遗传调控㊀基因表达的表观遗传调节不包括基因扩增㊁突变等ＤＮＡ序列的变化ꎬ其调控可逆ꎬ通常由ＤＮＡ甲基化㊁组蛋白修饰和染色质重塑等机制介导ꎮ肿瘤细胞中影响细胞死亡和存活信号传导的表观遗传改变可以使肿瘤细胞逃脱分子靶向药物及电离辐射等所导致的细胞毒性作用[３９]ꎮ因此ꎬ通过对这些基因的表观遗传调控过程进行抑制ꎬ可以调节肿瘤细胞对放射治疗的应答反应ꎬ为放疗增敏剂的发展提供了不同的策略ꎮ３.２.１㊀ＤＮＡ甲基化:ＤＮＡ甲基化是参与调节癌细胞中基因表达调节的关键表观遗传过程ꎬ抑制ＤＮＡ的甲基化可能是有效的癌症治疗策略ꎮＤＮＡ甲基化引起的基因表达改变会影响放射治疗的应答性ꎬ由此推断ＤＮＡ甲基转移酶抑制剂５￣氮杂￣２'￣脱氧胞苷(５￣ａｚａ￣ｄＣ)可能对肿瘤细胞的放射敏感性产生影响ꎮ有研究对结肠癌细胞ＨＣＴ１１６分别给予单独的照射治疗ꎬ单独５￣ａｚａ￣ｄＣ治疗以及用５￣ａｚａ￣ｄＣ与照射治疗组合处理ꎬ可见组合处理方式显著降低了肿瘤细胞的生长活性ꎮ与单独处理相比ꎬ当用放射联合５￣ａｚａ￣ｄＣ处理细胞时ꎬ处于Ｇ１期中ＨＣＴ１１６细胞的百分比和其凋亡率增加ꎬ表明５￣ａｚａ￣ｄＣ增强结肠癌细胞的放射敏感性ꎬ与放疗联合有可能成为治疗结肠癌的临床策略[３９]ꎮ３.２.２㊀组蛋白修饰:组蛋白去乙酰化酶(ＨＤＡＣ)从赖氨酸残基中去除乙酰基ꎬ导致染色质浓缩和基因的转录失活[４０]ꎮＨＤＡＣ抑制剂现已被开发作为癌症或癌症的辅助治疗ꎮ曲古抑菌素Ａ(ＴＳＡ)是一种经典的组蛋白去乙酰化酶抑制剂(ＨＤＡＣｉ)ꎬ能特异性抑制ＨＤＡＣ的生化功能ꎬ并被证明是一种有效的抗癌药物ꎮ近来还发现ＴＳＡ可在结肠癌细胞中诱导自噬反应ꎬ而自噬抑制导致细胞凋亡并增强结肠癌细胞的放射敏感性ꎮ此外ꎬ研究数据表明ＴＳＡ还抑制细胞保护性自噬而使癌细胞对辐射敏感[４１]ꎮ组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸在临床上通常被用作抗惊厥药物和情绪稳定药物ꎮ然而ꎬ丙戊酸也被证明在照射后抑制ＨＤＡＣ酶活性并增强肿瘤细胞的放射毒性[４２￣４３]ꎮ该抑制剂可增加Ｐ５３缺失结肠癌ＨＣＴ１１６细胞中肿瘤抑制蛋白Ｐ２１蛋白的表达以及激活检查点激酶２(ＣＨＫ２)的活性水平ꎬ其放射增敏作用主要取决于ＣＨＫ２的活性[４４]ꎮ４㊀联合方案㊀㊀为避免结肠癌治疗过程中局部复发ꎬ常给予术前或术后额外放疗ꎮ然而ꎬ放疗主要是针对恶性肿瘤细胞ꎬ需要在增加恶性细胞放射敏感性的同时又不影响正常细胞的活性ꎮ在这种情况下ꎬ添加２种或２种以上的化学治疗药物作为放射增敏剂是放射生物学中的常见做法[４５]ꎮＢＩ￣６９Ａ１１是一种ＡＴＰ竞争性Ａｋｔ抑制剂[４６]ꎬ可通过抑制Ａｋｔ磷酸化导致Ａｋｔ￣Ｈｓｐ９０的解离ꎬ从而导致结肠癌的细胞凋亡ꎮ最近的研究还表明ꎬＢＩ￣６９Ａ１１的抗肿瘤功效来自ＮＦ￣κＢ和Ａｋｔ通路的双重靶向作用[４７]ꎮ早期的ＢＩ￣６９Ａ１１在结肠癌中显示出潜在的细胞凋亡诱导作用ꎮ而ＢＩ￣６９Ａ１１和塞来昔布组合使用ꎬ可抑制共济失调毛细血管扩张症(ＡＴＭ)激酶以及负责电离辐射(ＩＲ)所诱导双链断裂(ＤＳＢ)的修复基因ＤＮＡ￣ＰＫ的磷酸化ꎮ２种化合物的组合作用抑制了ＩＲ诱导的Ａｋｔ和ＡＴＭ下游靶标的激活ꎬ减弱了ＩＲ诱导的Ｇ２/Ｍ细胞周期阻滞ꎮ在调节促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白的三联疗法治疗后ꎬ这可能导致细胞凋亡途径的诱导活化[４５]ꎮ研究揭示了三联疗法在预防放射抗性方面的治疗潜力ꎮ５㊀放射增敏剂的其他进展㊀㊀目前批准用于临床的化疗药物的使用已经使化学放射疗法成为一个有吸引力的方向ꎬ并创造多种方案ꎬ有助于抗肿瘤作用ꎮ其他类型的化学放射增敏剂ꎬ如假底物ꎬ影响细胞信号传导的化学物质ꎬ靶向递送系统以及抑制放射防护物质的化学物质等ꎬ也取得了一些进展ꎬ一些正处于临床前评估阶段ꎮ此外ꎬ随着纳米技术的发展ꎬ为理想的放射增敏剂的研究和开发提供了新的机会ꎮ凭借先进的合成方法ꎬ低细胞毒性ꎬ良好的生物相容性和易于功能化ꎬ出现了一些具有良好放射增敏效应和代谢特性的纳米材料ꎮ此外ꎬ药物递送的新方法也可以改善放射增敏剂的功效[４８]ꎬ可利用纳米材料的载药能力开发新的药物递送系统ꎮ生物技术药物ꎬ如ｍｉＲＮＡꎬ新的途径和新的放射增敏方案已被不断发现ꎮ所有这些进步拓宽了这一领域的视野ꎬ并促进了放射增敏剂的开发应用[４９￣５０]ꎮ总之ꎬ对于放射敏感性机制的不断深入研究将为新型放射增敏剂提供靶点ꎬ跨学科研究将开发多靶点放射增敏剂或药物组合ꎬ有望加速更多新型放射增敏剂的开发应用ꎮ参考文献[１]㊀国家卫生计生委医政医管局ꎬ中华医学会肿瘤学分会.中国结直肠癌诊疗规范(２０１７年版)[Ｊ].中华胃肠外科杂志ꎬ２０１８(１):９２￣１０６.ＤＯＩ:１０.３７６０/ｃｍａ.ｊ.ｉｓｓｎ.１６７１￣０２７４.２０１８.０１.０１８. [２]㊀中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.结肠癌规范化诊疗指南(试行)[Ｊ/ＯＬ].中国医学前沿杂志:电子版ꎬ２０１３(８):５０￣５５.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７４￣７３７２.２０１３.０８.０１１. [３]㊀ＨａｔｚｉＶＩꎬＬａｓｋａｒａｔｏｕＤＡꎬＭａｖｒａｇａｎｉＩＶꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ￣ｔａｒｇｅｔｅｄｒａｄｉａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｓｉｎｖｉｖｏ:ａｃｒｉｔｉｃａｌｇｌａｎｃｅｏｆｔｈｅｆｕｔｕｒｅｉｎｒａｄｉｏｂｉｏｌｏｇｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１５ꎬ３５６(１):３４￣４２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃａｎｌｅｔ.２０１３.１１.０１８.[４]㊀ＳｒｉｄｈａｒａｎＤＭꎬＡｓａｉｔｈａｍｂｙＡꎬＢａｉｌｅｙＳＭꎬｅｔａｌ.Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｃａｎｃ￣ｅｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｆｔｅｒＨＺＥ￣ｐａｒｔｉｃｌｅｅｘｐｏｓｕｒｅ:ｒｏｌｅｓｏｆＲＯＳꎬＤＮＡｄａｍａｇｅｒｅｐａｉｒａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＲａｄｉａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１５ꎬ１８３(１):１￣２６.ＤＯＩ:１０.１６６７/ＲＲ１３８０４.１.[５]㊀ＬｅｓｈｅｔｓＭꎬＳｉｌａｓＹＢＨꎬＬｅｈｍｉｎｇＮꎬｅｔａｌ.Ｆｕｍａｒａｓｅ:ＦｒｏｍｔｈｅＴＣＡＣｙｃｌｅｔｏＤＮＡＤａｍａｇｅＲｅｓｐｏｎｓｅａｎｄＴｕｍｏｒＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｆｒｏｎ￣ｔｉｅｒｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１８ꎬ５.ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｍｏｌｂ.２０１８.０００６８.[６]㊀ＭｉｌａｓＬꎬＭａｓｏｎＫＡꎬＬｉａｏＺꎬｅｔａｌ.Ｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ:ｅｍｅｒｇｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ[Ｊ].Ｈｅａｄ＆Ｎｅｃｋꎬ２００３ꎬ２５(２):１５２￣１６７.ＤＯＩ:１０.１００２/ｈｅｄ.１０２３２.[７]㊀ＡｓｃｈｅｌｅＣꎬＣｉｏｎｉｎｉＬꎬＬｏｎａｒｄｉＳꎬｅｔａｌ.ＰｒｉｍａｒｙＴｕｍｏｒＲｅｓｐｏｎｓｅｔｏＰｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅＣｈｅｍｏｒａｄｉａｔｉｏｎＷｉｔｈｏｒＷｉｔｈｏｕｔＯｘａｌｉｐｌａｔｉｎｉｎＬｏｃａｌｌｙＡｄｖａｎｃｅｄＲｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ:ＰａｔｈｏｌｏｇｉｃＲｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＳＴＡＲ￣０１Ｒａｎ￣ｄｏｍｉｚｅｄＰｈａｓｅＩＩＩＴｒｉａｌ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ２９(２０):２７７３￣２７８０.ＤＯＩ:１０.１２００/ＪＣＯ.２０１０.３４.４９１１. [８]㊀ＳａｕｅｒＲꎬＬｉｅｒｓｃｈＴꎬＭｅｒｋｅｌＳꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｏｐｅｒａｔｉｖｅｖｅｒｓｕｓｐｏｓｔｏｐｅｒａ￣ｔｉｖｅｃｈｅｍｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ:ｒｅｓｕｌｔｓｏｆｔｈｅＧｅｒｍａｎＣＡＯ/ＡＲＯ/ＡＩＯ￣９４ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｐｈａｓｅＩＩＩｔｒｉａｌａｆｔｅｒａｍｅｄｉａｎｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｏｆ１１ｙｅａｒｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ３０(１６):１９２６￣３３.ＤＯＩ:１０.１２００/ＪＣＯ.２０１１.４０.１８３６.[９]㊀钱宇ꎬ马建芬ꎬ曹博强ꎬ等.放疗增敏剂相关研究进展[Ｊ].山东医药ꎬ２０１３ꎬ５３(４８):７９￣８２.ＤＯＩ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１３.４８.０３３.[１０]㊀ＨｅＬꎬＬａｉＨꎬＣｈｅｎＴ.Ｄｕａｌ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｆｏｒｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｈｅｍｏ￣/ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｔｈｒｏｕｇｈＲＯＳ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈ￣ｗａｙｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０１５ꎬ５１:３０￣４２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｉｏｍａｔｅ￣ｒｉａｌｓ.２０１５.０１.０６３.[１１]㊀ＨｅｒＳꎬＪａｆｆｒａｙＤＡꎬＡｌｌｅｎＣ.Ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｃａｎｃｅｒｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ:Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔｓ[Ｊ].ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓꎬ２０１７ꎬ１０９:８４￣１０１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ａｄｄｒ.２０１５.１２.０１２.[１２]㊀ＫｉｍＭＳꎬＬｅｅＥＪꎬＫｉｍＪＷꎬｅｔａｌ.Ｇｏｌｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｅｎｈａｎｃｅａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔｏｆｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｔｏｈｙｐｏｘｉｃｔｕｍｏｒ[Ｊ].ＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏ￣ｇｙＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１６ꎬ３４(３):２３０￣２３８.ＤＯＩ:１０.３８５７/ｒｏｊ.２０１６.０１７８８. [１３]㊀ＲｅｙＳꎬＳｃｈｉｔｏＬꎬＫｏｒｉｔｚｉｎｓｋｙＭꎬｅｔａｌ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｆＨｙ￣ｐｏｘｉａｉｎＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓꎬ２０１７ꎬ１０９:４５￣６２.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ａｄｄｒ.２０１６.１０.００２.[１４]㊀ＬｉｎＡꎬＭａｉｔｙＡ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｔｈｗａｙｓ:ＡＮｏｖｅｌＡｐｐｒｏａｃｈｔｏＴａｒｇｅ￣ｔｉｎｇＨｙｐｏｘｉａａｎｄＩｍｐｒｏｖｉｎｇＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙＥｆｆｉｃａｃｙｖｉａＲｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎＯｘｙｇｅｎＤｅｍａｎｄ[Ｊ].ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１５ꎬ２１(９):１９９５￣２０００.ＤＯＩ:１０.１１５８/１０７８￣０４３２.ＣＣＲ￣１４￣０８５８.[１５]㊀ＰｅｉｔｚｓｃｈＣꎬＰｅｒｒｉｎＲꎬＨｉｌｌＲＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａａｓａｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｒａ￣ｄｉｏｒｅｓｉｓｔａｎｔｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ９０(８):６３６￣６５２.ＤＯＩ:１０.３１０９/０９５５３００２.２０１４.９１６８４１.[１６]㊀ＢｏｕｓｑｕｅｔＰＡꎬＭｅｌｔｚｅｒＳꎬＳｏｎｓｔｅｖｏｌｄＬꎬｅｔａｌ.ＭａｒｋｅｒｓｏｆＭｉｔｏｃｈｏｎ￣ｄｒｉａｌＭｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＴｕｍｏｒＨｙｐｏｘｉａꎬＳｙｓｔｅｍｉｃＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎꎬａｎｄＡｄｖｅｒｓｅＯｕｔｃｏｍｅｏｆＲｅｃｔａｌＣａｎｃｅｒ.ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ１２(１):７６￣８３.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｔｒａｎｏｎ.２０１８.０９.０１０.[１７]㊀ＨｉｇｇｉｎｓＧＳꎬＯ'ＣａｔｈａｉｌＳＭꎬＭｕｓｃｈｅｌＲＪꎬｅｔａｌ.Ｄｒｕｇｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ:ｒｅｖｉｅｗｏｆｐｒｅｖｉｏｕｓｆａｉｌｕｒｅｓａｎｄｒｅａｓｏｎｓｆｏｒｆｕｔｕｒｅｏｐ￣ｔｉｍｉｓｍ.[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔＲｅｖｉｅｗｓꎬ２０１５ꎬ４１(２):１０５￣１１３.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃｔｒｖ.２０１４.１２.０１２.[１８]㊀ＯｎｔｉｋａｔｚｅＴꎬＲｕｄｎｅｒＪꎬＨａｎｄｒｉｃｋＲꎬｅｔａｌ.ＤｉｈｙｄｒｏａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎｉｓａＨｙｐｏｘｉａ￣ＡｃｔｉｖｅＡｎｔｉ￣ＣａｎｃｅｒＤｒｕｇｉｎＣｏｌｏｒｅｃｔａｌＣａｒｃｉｎｏｍａＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ４:１１６.ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｏｎｃ.２０１４.００１１６.[１９]㊀ＢｒｉｓｔｏｌＭＬꎬＥｍｅｒｙＳＭꎬＭａｙｃｏｔｔｅＰꎬｅｔａｌ.Ａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｆｏｒｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎａｎｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｎｃａｎｃｅｒ:ｄｏｔｈｅｐｒｅｃｌｉｎｉ￣ｃａｌｄａｔａｓｕｐｐｏｒｔｔｈｉｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｔｒａｔｅｇｙ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏ￣ｇｙ＆ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０１３ꎬ３４４(３):５４４￣５５２.ＤＯＩ:１０.１１２４/ｊｐｅｔ.１１２.１９９８０２.[２０]㊀ＳｕｎＹꎬＸｉｎｇＸꎬＬｉｕＱꎬｅｔａｌ.Ｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｄｕｃｅｓｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｂｙｔｈｅＨＩＦ￣１α/ｍｉＲ￣２１０/Ｂｃｌ￣２ｐａｔｈｗａｙｉｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ.[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１５ꎬ４６(２):７５０￣７５６.ＤＯＩ:１０.３８９２/ｉｊｏ.２０１４.２７４５.[２１]㊀ＳｈａｏＬＮꎬＺｈｕＢＳꎬＸｉｎｇＣＧꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ?ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｏｎｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ.[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１６ꎬ１３(３):２６６１￣２６７０.ＤＯＩ:１０.３８９２/ｍｍｒ.２０１６.４８２０.[２２]㊀ＴｓａｉＣＬꎬＬｉｕＷＬꎬＨｓｕＦＭꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＨｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ４/Ｕｂｃ９ｉｍｐａｉｒｓＤＮＡｒｅｐａｉｒｆｏｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒ￣ｃｉｎｏｍａｃｅｌｌｓｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ６７(２):５８６￣５９９.ＤＯＩ:１０.１００２/ｈｅｐ.２９３２８.[２３]㊀ＺｈｕａｎｇＨＱꎬＺｈｕａｎｇＨꎬＢｏＱꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｒｅｇ￣ｕｌａｔｉｏｎｏｆｅｒｌｏｔｉｎｉｂ￣ｉｎｄｕｃｅｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｗｉｔｈａｎａｎｔｉ￣ｃ￣ＭＥＴｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌꎬ２０１４ꎬ１４(１):１￣６.ＤＯＩ:１０.１１８６/ｓ１２９３５￣０１４￣０１０９￣５.[２４]㊀ＷａｎｇＺꎬＨｕａｎｇＹꎬＺｈａｎｇＪ.ＭｏｌｅｃｕｌａｒｌｙｔａｒｇｅｔｉｎｇｔｈｅＰＩ３Ｋ￣Ａｋｔ￣ｍＴＯＲｐａｔｈｗａｙｃａｎｓｅｎｓｉｔｉｚｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｔｏｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙａｎｄｃｈｅｍｏ￣ｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｃｅｌｌｕｌａｒ＆ＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１４ꎬ１９(２):２３３￣２４２.ＤＯＩ:１０.２４７８/ｓ１１６５８￣０１４￣０１９１￣７.[２５]㊀ＣｈｅｎＹＨꎬＫｕｏＳＨꎬＷｅｉＭＦꎬｅｔａｌ.Ｄｕａｌｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ３￣ｋｉ￣ｎａｓｅ/ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆｒａｐａｍｙｃｉｎｉｎｈｉｂｉｔｏｒｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒａｄｉｏ￣ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒｆｏｒｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ.[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１５ꎬ３５７(２):５８２￣５９０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃａｎｌｅｔ.２０１４.１２.０１５.[２６]㊀ＦｌａｎａｇａｎＳＡꎬＣｏｏｐｅｒＫＳꎬＭａｎｎａｖａＳꎬｅｔａｌ.ＳｈｏｒｔｈａｉｒｐｉｎＲＮＡｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅｐｒｏｄｕｃｅｓＤＮＡｍｉｓｍａｔｃｈｅｓａｎｄｒｅｓｕｌｔｓｉｎｅｘｃｅｌｌｅｎｔｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙＢｉｏｌｏｇｙＰｈｙｓｉｃｓꎬ２０１２ꎬ８４(５):ｅ６１３￣ｅ６２０.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｉｊｒｏｂｐ.２０１２.０６.０５０.[２７]㊀ＫｈｏｅｉＳꎬＰｏｏｒａｂｄｏｌｌａｈｉＲꎬＭｏｓｔａａｒＡꎬｅｔａｌ.ＭｅｔｈｏｘｙａｍｉｎｅＥｎ￣ｈａｎｃｅｓ５￣Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ￣ＩｎｄｕｃｅｄＲａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｉｎＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒＣｅｌｌＬｉｎｅＨＴ２９[Ｊ].ＣｅｌｌＪｏｕｒｎａｌꎬ２０１７ꎬ１９(２):２８３￣２９１.ＤＯＩ:１０.２２０７４/ｃｅｌｌｊ.２０１６.４２９５.[２８]㊀ＶａｌｄｅｓＧꎬＩｗａｍｏｔｏＫＳ.Ｒｅ￣ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｃｅｌｌｕｌａｒｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｂｙ５￣ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ:ｈｉｇｈ￣ｄｏｓｅꎬｐｕｌｓｅｄａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｉｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｎｄｐｒｅｆｅｒａｂｌｅｔｏｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌｌｏｗ￣ｄｏｓｅꎬｃｈｒｏｎｉｃａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｉｎ￣ｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ８９(１０):８５１￣８６２.ＤＯＩ:１０.３１０９/０９５５３００２.２０１３.７９７６２０.[２９]㊀杨泽ꎬ李阳ꎬ万小亚ꎬ等.肿瘤放射治疗增敏剂研究进展[Ｊ].中国医药导报ꎬ２０１５ꎬ(３０):４２￣４５.[３０]㊀ＣｈｅｋｉＭꎬＹａｈｙａｐｏｕｒＲꎬＦａｒｈｏｏｄＢꎬｅｔａｌ.ＣＯＸ￣２ｉｎＲａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙꎻａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｒａｄｉｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎａｎｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｕｒ￣ｒｅｎｔＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ１１(３):１７３￣１８３.ＤＯＩ:１０.２１７４/１８７４４６７２１１６６６１８０２１９１０２５２０.[３１]㊀ＸｕＸＴꎬＨｕＷＴꎬＺｈｏｕＪＹꎬｅｔａｌ.Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂｅｎｈａｎｃｅｓｔｈｅｒａｄｉｏｓｅｎ￣ｓｉｔｉｖｉｔｙｏｆＨＣＴ１１６ｃｅｌｌｓｉｎａＣＯＸ￣２ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒｂｙｕｐ￣ｒｅｇｕ￣ｌａｔｉｎｇＢＣＣＩＰ.[Ｊ].ＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１７ꎬ９(３):１０８８￣１１００.[３２]㊀ＬｅｓｈｅｔｓＭꎬＳｉｌａｓＹＢＨꎬＬｅｈｍｉｎｇＮꎬｅｔａｌ.Ｆｕｍａｒａｓｅ:ＦｒｏｍｔｈｅＴＣＡＣｙｃｌｅｔｏＤＮＡＤａｍａｇｅＲｅｓｐｏｎｓｅａｎｄＴｕｍｏｒＳｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｆｒｏｎ￣ｔｉｅｒｓｉｎＭｏｌｅｃｕｌａｒＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０１８ꎬ５.ＤＯＩ:１０.３３８９/ｆｍｏｌｂ.２０１８.０００６８.[３３]㊀ＭｕｋｈｅｒｊｅｅＢꎬＴｏｍｉｍａｔｓｕＮꎬＡｍａｎｃｈｅｒｌａＫꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＤｕａｌＰＩ３Ｋ/ｍＴＯＲＩｎｈｉｂｉｔｏｒＮＶＰ￣ＢＥＺ２３５ＩｓａＰｏｔｅｎｔＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＡＴＭ￣ａｎｄＤＮＡ￣ＰＫＣｓ￣ＭｅｄｉａｔｅｄＤＮＡＤａｍａｇｅＲｅｓｐｏｎｓｅｓ[Ｊ].Ｎｅｏｐｌａｓｉａꎬ２０１２ꎬ１４(１):３４￣４３.[３４]㊀ＩｈｍａｉｄＳＫꎬＡｌ￣ＲａｗｉＪＭＡꎬＢｒａｄｌｅｙＣＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓꎬＤＮＡ￣ＰＫｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎꎬａｎｔｉ￣ｐｌａｔｅｌｅｔａｃｔｉｖｉｔｙｓｔｕｄｉｅｓｏｆ２￣(Ｎ￣ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ￣３￣ａｍｉｎ￣ｏｐｙｒｉｄｉｎｅ)￣ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ￣１ꎬ３￣ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓａｎｄＤＮＡ￣ＰＫａｎｄＰＩ３Ｋｉｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎꎬｈｏｍｏｌｏｇｙｍｏｄｅｌｌｉｎｇｓｔｕｄｉｅｓｏｆ２￣ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ￣(７ꎬ８￣ｄｉａｎｄ８￣ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ)￣１ꎬ３￣ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｓ[Ｊ].ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１２ꎬ５７(１６):８５￣１０１.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｅｊｍｅｃｈ.２０１２.０８.０３５.[３５]㊀ＲａｄｈａｍａｎｉＳꎬＢｒａｄｌｅｙＣꎬＭｅｅｈａｎ￣ＡｎｄｒｅｗｓＴꎬｅｔａｌ.Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚ￣ｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｎｏｖｅｌＢｅｎｚｏｘａｚｉｎｅｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆａｐｏｐｔｏｓｉｓａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＤＮＡｒｅｐａｉｒ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＮｅｗＤｒｕｇｓꎬ２０１４ꎬ３２(３):４２４￣４３５.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１０６３７￣０１４￣００７９￣４.[３６]㊀ＷａｎｇＢꎬＣｖｅｔｋｏｖｉｃＤꎬＷａｎｇＣꎬｅｔａｌ.ＳＵ￣Ｅ￣Ｔ￣６６８:Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚ￣ｉｎｇＥｆｆｅｃｔｏｆＢｏｓｕｔｉｎｉｂＯｎＰｒｏｓｔａｔｅａｎｄＣｏｌｏｎＣａｎｃｅｒｓ:ＡＰｉｌｏｔｉｎＶｉｔｒｏＳｔｕｄｙ[Ｊ].ＭｅｄｉｃａｌＰｈｙｓｉｃｓꎬ２０１５ꎬ４２(６Ｐａｒｔ２３):３４９０.ＤＯＩ:１０.１１１８/１.４９２５０３１.[３７]㊀ＫｉｍＥＨꎬＫｉｍＭＳꎬＪｕｎｇＷＧ.Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅｆｏｒｔｈｅｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｓｏｒａｆｅｎｉｂｏｎｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ.[Ｊ].Ｏｎ￣ｃｏｌｏｇｙＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１４ꎬ３２(６):２４２１￣２４２８.ＤＯＩ:１０.３８９２/ｏｒ.２０１４.３４９７.[３８]㊀ＪｅｏｎｇＹＫꎬＫｉｍＭＳꎬＬｅｅＪＹꎬｅｔａｌ.Ｓｏｒａｆｅｎｉｂａｃｔｓｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｌｌｙｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙｗｉｔｈｏｕｔｃａｕｓｉｎｇｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｄａｍａｇｅｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｔｕｍｏｒｉꎬ２０１３ꎬ９９(２):１７６￣１８２.ＤＯＩ:１０.１７００/１２８３.１４１８９.[３９]㊀ＫｉｍＪＧꎬＢａｅＪＨꎬＫｉｍＪＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｅｆｆｅｃｔｏｆｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｉｏｎｉｚｉｎｇｒａｄｉａｔｉｏｎｉｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＰｌｏｓＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(８):ｅ１０５４０５.ＤＯＩ:１０.１３７１/ｊｏｕｒｎａｌ.ｐｏｎｅ.０１０５４０５. [４０]㊀ＣａｒｅｗＪＳꎬＧｉｌｅｓＦＪꎬＮａｗｒｏｃｋｉＳＴ.Ｈｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ:ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｐｒｏｍｉｓｅｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａ￣ｐｙ.[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１６ꎬ２６９(１):７￣１７.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｃａｎｌｅｔ.２００８.０３.０３７.[４１]㊀ＨｅＧꎬＷａｎｇＹꎬＰａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆａｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴＳＡｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｔｏｒａｄｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｕｍｏｒＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１４ꎬ３５(２):１００３￣１０１１.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１３２７７￣０１３￣１１３４￣ｚ. [４２]㊀ＢａｒｋｅｒＣＡꎬＢｉｓｈｏｐＡＪꎬＣｈａｎｇＭꎬｅｔａｌ.ＶａｌｐｒｏｉｃＡｃｉｄＵｓｅＤｕｒｉｎｇＲａｄｉａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙｆｏｒＧｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｉｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＷｉｔｈＩｍｐｒｏｖｅｄＳｕｒ￣ｖｉｖａｌ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＲａｄｉａｔｉｏｎＯｎｃｏｌｏｇｙＢｉｏｌｏｇｙＰｈｙｓ￣ｉｃｓꎬ２０１３ꎬ８６(３):５０４￣５０９.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｉｊｒｏｂｐ.２０１３.０２.０１２. [４３]㊀ＮｉｆｔｅｒｉｋＫＡＶꎬＢｅｒｇＪＶＤꎬＳｌｏｔｍａｎＢＪꎬｅｔａｌ.Ｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄｓｅｎｓｉｔｉ￣ｚｅｓｈｕｍａｎｇｌｉｏｍａｃｅｌｌｓｆｏｒｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅａｎｄγ￣ｒａｄｉａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏ￣Ｏｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１２ꎬ１０７(１):６１￣６７.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１１０６０￣０１１￣０７２５￣ｚ.[４４]㊀ＣｈｏｏＤＷꎬＧｏｈＳＨꎬＣｈｏＹＷꎬｅｔａｌ.ＣＨＫ２ｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｐ５３￣ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｖａｌｐｒｏｉｃａｃｉｄ[Ｊ].ＯｎｃｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１７ꎬ１３(４):２５９１￣２５９８.ＤＯＩ:１０.３８９２/ｏｌ.２０１７.５７９２. [４５]㊀ＰａｌＩꎬＤｅｙＫＫꎬＣｈａｕｒａｓｉａＭꎬｅｔａｌ.ＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆＢＩ￣６９Ａ１１ａｎｄｃｅｌｅｃｏｘｉｂｅｎｈａｎｃｅｓｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｂｙｍｏｄｕｌａｔｉｎｇＤＮＡｄａｍ￣ａｇｅｒｅｐａｉｒｉｎｃｏｌｏｎｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＴｕｍｏｕｒＢｉｏｌꎬ２０１６ꎬ３７(５):６３８９￣６４０２.ＤＯＩ:１０.１００７/ｓ１３２７７￣０１５￣４３９９￣６.[４６]㊀ＧａｉｔｏｎｄｅＳꎬＤｅＳＫꎬＴｃｈｅｒｐａｋｏｖＭꎬｅｔａｌ.ＢＩ￣６９Ａ１１￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｈｉ￣ｂｉｔｉｏｎｏｆＡＫＴｌｅａｄｓｔｏｅｆｆｅｃｔｉｖｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｘｅｎｏｇｒａｆｔｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＰｉｇｍｅｎｔＣｅｌｌ＆ＭｅｌａｎｏｍａＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２００９ꎬ２２(２):１８７￣１９５.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｊ.１７５５￣１４８Ｘ.２００９.００５４４.ｘ.[４７]㊀ＢａｒｉｌｅＥꎬＤｅＳＫꎬＦｅｎｇＹꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＳＡＲｓｔｕｄｉｅｓｏｆｄｕａｌＡＫＴ/ＮＦ￣κＢｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｇａｉｎｓｔｍｅｌａｎｏｍａ[Ｊ].ＣｈｅｍｉｃａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆ＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎꎬ２０１３ꎬ８２(５):５２０￣５３３.ＤＯＩ:１０.１１１１/ｃｂｄｄ.１２１７７. [４８]㊀ＬａｍｍｅｒｔｉｎｋＢＨꎬＢｏｓＣꎬＫｍＷＪꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｏｆｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｉｓ￣ｐｌａｔｉｎｌｅｖｅｌｓａｎｄｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎｂｙｕｌｔｒａｓｏｕｎｄｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｉｃｒｏｂｕｂｂｌｅｓ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅꎬ２０１６ꎬ２３８:１５７￣１６５.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｊｃｏｎｒｅｌ.２０１６.０７.０４９.[４９]㊀ＧｏｅｌＳꎬＮｉＤꎬＣａｉＷ.ＨａｒｎｅｓｓｉｎｇｔｈｅＰｏｗｅｒｏｆＮａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｆｏｒＥｎｈａｎｃｅｄＲａｄｉａｔｉｏｎＴｈｅｒａｐｙ.[Ｊ].ＡｃｓＮａｎｏꎬ２０１７ꎬ１１(６):５２３３￣５２３７.ＤＯＩ:１０.１０２１/ａｃｓｎａｎｏ.７ｂ０３６７５.[５０]㊀Ｋｕｎｚ￣ＳｃｈｕｇｈａｒｔＬＡꎬＤｕｂｒｏｖｓｋａＡꎬＰｅｉｔｚｓｃｈＣꎬｅｔａｌ.Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓｆｏｒｒａｄｉｏｏｎｃｏｌｏｇｙ:Ｍｉｓｓｉｏｎꎬｖｉｓｉｏｎꎬｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ[Ｊ].Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓꎬ２０１６ꎬ１２０:１５５￣１８４.ＤＯＩ:１０.１０１６/ｊ.ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ.２０１６.１２.０１０.(收稿日期:２０１８－１１－１０)。
