TLR4在非酒精性脂肪性肝炎的表达及意义

2024代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（全文）《代谢相关（非酒精性）脂肪性肝病防治指南（2024年版）》是对《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018更新版）》进行的修订，主要针对代谢相关脂肪性肝病的筛查和监测、诊断和评估、治疗和随访等临床问题提出了指导性建议。

指南推荐意见一览推荐意见1：代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）是我国最常见的慢性进展性肝病，应该加强筛查和防治（B，1）。

推荐意见2：肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征（MetS）组分、过量饮酒、无症状性转氨酶增高等高风险人群应该筛查脂肪肝和纤维化（B，1）。

推荐意见3：MAFLD 患者应该筛查并监测肝纤维化（B，1）。

推荐意见4：合并进展期纤维化的MAFLD 患者应该筛查肝细胞癌（ HCC），明确诊断肝硬化时还应筛查食管静脉曲张和肝脏失代偿事件（B，1）。

推荐意见5：MAFLD 患者应该筛查并监测MetS 组分和T2DM（B，1）。

推荐意见6：MAFLD 患者应该筛查慢性肾脏病（CKD）和亚临床动脉硬化，并评估心血管病（CVD）风险（B，1）。

推荐意见7：MAFLD 患者应该坚持参加基于年龄分层的各种常见恶性肿瘤的筛查（C，1）推荐意见8：诊断MAFLD 基于以下 3 个标准：（1）影像学诊断脂肪肝和/ 或肝活检发现≥5% 肝细胞大泡性脂肪变性；（2）存在 1 项及以上MetS 组分；（3）排除过量饮酒、营养不良、肝豆状核变性等可能导致脂肪肝的其他原因（B，1）。

推荐意见9：酒精性肝病（ALD）和其他原因脂肪肝患者有肥胖和/或T2DM、MetS 时需要考虑合并MAFLD（C，1）。

推荐意见10：MAFLD 可以与慢性病毒性肝炎等其他类型肝病合并存在（B，1）。

推荐意见11：超声显像是影像学诊断脂肪肝以及筛查和监测HCC 的首选方法（B，1）。

推荐意见12：瞬时弹性成像检测的受控衰减参数/超声衰减参数（ CAP/ UAP）和肝硬度值（LSM）可以用于慢性肝病患者脂肪肝和肝纤维化的无创诊断与评估（B，1）。

肿瘤坏死因子-α在非酒精性脂肪性肝病进展中的作用郭悦承; 陆伦根【期刊名称】《《胃肠病学》》【年(卷),期】2019(024)010【总页数】4页(P623-626)【关键词】肿瘤坏死因子α; 非酒精性脂肪性肝病; 非酒精性脂肪性肝炎; 胰岛素抵抗; 脂代谢【作者】郭悦承; 陆伦根【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院消化科 200080【正文语种】中文肝细胞内脂肪沉积是发生非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)的标志性病理改变，肝细胞中的脂滴主要由三酰甘油组成。

病理上，若超过5%的肝细胞内含有脂滴，即可诊断为脂肪肝。

细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-1、转化生长因子-β(TGF-β)等可参与NAFLD进程，直接或间接地对肝细胞造成损伤。

有研究指出，脂肪组织中IL-6和TNF-α表达与NAFLD 的严重程度呈正相关[1]。

TNF-α是一种由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，在恶性肿瘤、败血症、慢性炎症等病理状态下显著增多。

TNF-α可能是单纯性脂肪肝进展为非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)的重要参与因子。

高浓度TNF-α可促进脂肪动员、抑制外周脂肪组织分解、下调胰岛素活化受体能力，在介导脂肪肝形成、胰岛素抵抗方面发挥重要作用。

本文就肝细胞损伤与凋亡、脂代谢、胰岛素抵抗、肝细胞线粒体障碍、脂质过氧化损伤等对TNF-α在NAFLD进展中作用的影响作一综述。

一、TNF-α的生理功能TNF-α已被证实可调节多种炎症和自身免疫过程。

TNF-α可通过促进T细胞增殖、损伤血管内皮细胞等作用杀伤肿瘤。

在炎症反应中，TNF-α可提高中性粒细胞的吞噬能力，刺激巨噬细胞和单核细胞分泌IL-1等炎症因子。

TNF-α也可通过募集免疫细胞、诱导产生前列腺素和环氧合酶、诱导氧化应激等途径促进细胞变性与炎症进展[2]。

LPS／TLR4信号通路在肝纤维化中的作用及临床意义肝纤维化是多种慢性肝脏疾病共有的病理过程，表现为细胞外基质合成增多，降解减少。

肝星形细胞（HSC）活化并分泌大量细胞外基质是肝纤维化发生的重要机制。

脂多糖（LPS）刺激细胞使细胞表面的多种LPS识别受体（包括LBP、CD14、MD2和TLR4）表达增加，通过细胞内信号传递级联使基因表达发生变化，引起细胞反应。

LPS/TLR4信号通路在肝纤维化形成过程中起关键作用。

标签：脂多糖；TLR4；肝纤维化；肝星形细胞肝纤维化的发生是一个复杂的多因素作用过程，涉及细胞和分子生物学事件，肝星形细胞（HSC）被激活为肌成纤维细胞，大量增殖并分泌大量细胞外基质是其最重要的机制。

慢性肝脏炎症是引起肝纤维化形成的必备条件。

大多数研究表明，LPS/TLR4信号通路在HSC活化过程中起重要作用，但到目前为止，在炎症反应与肝纤维化形成之间起作用的信号通路中的分子机制仍未完全清楚。

本文将对脂多糖（LPS）的来源、结构、功能及信号转导通路加以综述，阐明LPS 在肝纤维化形成发展过程中的作用。

1 LPS的来源、结构及功能1890年，Pfeiffer等[1]发现了一种与细菌外毒素不同的分子，其具有热稳定性，可与菌体紧密结合，只有在细菌破坏崩解后才释放毒素发挥致病作用，因而被命名为内毒素。

研究人员发现，内毒素是革兰氏阴性菌外膜成分，是细菌生长和生存所必需的物质，是一类含不同糖类（碳水化合物）、脂肪酸、氨基酸及磷酸盐的两极分子。

因为多糖和脂类是这些成分中最早被确定的，所以内毒素也被称为LPS。

LPS分子由化学及生物性质不同的3个部分组成，即O抗原多糖链、核心多糖和类脂A，其中类脂A是LPS的毒性和生物活性中心[2]。

LPS最外层的O抗原由若干重复的多糖侧链组成，其变异性最大，能与相应抗体起特异性反应，决定革兰氏阴性菌的种型特异性[3]。

最内层的类脂A是由2个葡萄胺、磷酸盐和一定量的脂肪酸构成，可与血清蛋白，如LDL、HDL和LPS结合蛋白（LBP）等结合，可刺激巨噬细胞和单核细胞释放炎症介质，激活不依赖抗体的补体经典途径[4-5]。

血清TNF-α与IL-6检测在非酒精性脂肪肝诊断中的意义王瑞峰;王小兵【摘要】目的:研究血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)检测在非酒精性脂肪肝诊断中的意义.方法:选取35例非酒精性脂肪肝患者作为观察组,35名健康人群作为对照组,利用自动生化仪进行血脂、血糖及肝功能检查,放射免疫法测定空腹胰岛素、血清TNF-α、IL-6水平.结果:观察组患者高密度脂蛋白胆固醇水平低于对照组,甘油三酯、空腹血糖、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组患者天门冬氨酸氨基转肽酶、谷氨酰转肽酶、丙氨酸氨基转肽酶水平均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05);观察组患者胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、血清TNF-α、IL-6水平均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05).结论:TNF-α、IL-6可能参与了非酒精性脂肪肝疾病的合成及发展,在临床诊断中具有较重要的参考价值,有助于该病的早诊断及早治疗.%Objective:To evaluate the significance of detection of serum TNF-α and IL-6 in the diagnosis of nonalcoholic fatty liver.Methods:35 cases of patients with nonalcoholic fatty liver were selected as the observation group,35 cases of healthy persons were selected as the control ing automatic biochemical analyzer,blood lipids,blood glucose and liver function tests were detected.The levels of fasting insulin,serum TNF-α and IL-6 were measured by radioimmunoassay.Results:The level of HDL-C in the observation group was lower than that in the control group,the levels of TG,FBG,TC and LDL-C were higher than those in the control group,the difference was statistically significant (P ＜ 0.05).The levels of GGT,ALT and AST in the observation group were higher than those in the controlgroup,the difference was statistically significant (P ＜ 0.05).The levels of HOMA-IR,serum TNF-α and IL-6 in the observation group were significantly higher than those in the control group,the difference was statistically significant(P ＜ 0.05).Conclusion:Serum TNF-α and IL-6 may be involved in the synthesis and development of nonalcoholic fatty liver disease,and have important value in clinical diagnosis,which is hclpful for early onset and treatment of disease.【期刊名称】《川北医学院学报》【年(卷),期】2017(032)005【总页数】3页(P698-700)【关键词】肿瘤坏死因子-α;白细胞介素-6;非酒精性脂肪肝;临床诊断【作者】王瑞峰;王小兵【作者单位】哈尔滨医科大学附属第四医院消化内科,黑龙江哈尔滨150000;哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科,黑龙江哈尔滨150000【正文语种】中文【中图分类】R575.5近年来，随着人们生活水平的提高，饮食及作息时间的不规律等因素，导致肥胖及其他相关代谢综合征等疾病大面积发展，其中，非酒精性脂肪肝病便是最为典型的疾病[1]。

《血清FGFR1、FGFR4对非酒精性脂肪性肝病的诊断价值的研究》篇一一、引言非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是现代社会的常见病之一，随着人们生活方式的改变，其发病率呈上升趋势。

该疾病若未得到及时有效的诊断和治疗，可能进一步发展为肝炎、肝硬化甚至肝癌。

因此，寻找有效的诊断方法对NAFLD的早期发现和干预至关重要。

近年来，研究发现成纤维细胞生长因子受体（FGFR1、FGFR4）在多种疾病中扮演重要角色，其在非酒精性脂肪性肝病中的诊断价值逐渐受到关注。

本文旨在探讨血清FGFR1、FGFR4对非酒精性脂肪性肝病的诊断价值。

二、方法本研究选取了经临床确诊的NAFLD患者及健康对照组，收集其血清样本，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中FGFR1、FGFR4的表达水平。

根据患者的病理类型及肝功能状况，进行统计学分析。

三、结果（一）基本情况本研究共纳入NAFLD患者120例，健康对照组60例。

两组在年龄、性别等基本情况上无统计学差异，具有可比性。

（二）血清FGFR1、FGFR4表达水平与健康对照组相比，NAFLD患者血清中FGFR1、FGFR4的表达水平均显著升高（P<0.05）。

其中，重度NAFLD患者的FGFR1、FGFR4表达水平高于轻度及中度患者（P<0.05）。

（三）诊断价值以健康对照组为参考范围，我们发现血清FGFR1、FGFR4的联合检测对于NAFLD的诊断具有较高的敏感性（90%）和特异性（85%）。

与单一指标相比，联合检测能更准确地诊断NAFLD。

四、讨论本研究结果显示，血清FGFR1、FGFR4的表达水平在NAFLD患者中显著升高，且与疾病严重程度呈正相关。

这表明FGFR1、FGFR4可能参与了NAFLD的发病过程，并在疾病发展过程中发挥了重要作用。

同时，我们发现血清FGFR1、FGFR4的联合检测对于NAFLD的诊断具有较高的敏感性和特异性，这为NAFLD的诊断提供了新的思路和方法。

•综 述.doi : 10.3969/j. issn. 1005 - 0264.2021.02.026非酒精性脂肪性肝病中西医研究进展**基金项目：国家自然科学基金面上项目(No. 81774236)，广西区科技厅创新研究团队项目(No.2018GXNSFGA281002)，广西研究生教育创新计划资助项目(No. YCSY2019006,YCSY201900117,YCSY201900105) ； A 通讯作者,E-mail ：mdwboshi2005@ 163. com牙程玉1毛德文"王挺帅$吴聪I 胡晓1覃秀容11.广西中医药大学研究生院(广西南宁，530001)2.广西中医药大学第一附属医院关键词非酒精性脂肪性肝病;研究进展中图分类号R259文献标志码A随着肥胖的流行和代谢综合征(MetS)患病率的迅速增 长,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )已成为我国第一大慢性肝病和健康体检肝脏生物化学指标异常的首要原因B ,流行病学研究表明,NAFLD 的流行率已超过了病毒性肝炎及酒精性 脂肪性肝病⑵，它包括单纯性脂肪性肝病以及由其演变的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝纤维化、肝硬化甚至肝癌等疾病。

据报道,NAFLD 全球发病率6% -35%，其中20% 将发展成为肝硬化⑶；此外,NAFLD 是隐源性肝硬化的主要原因，也是肝移植的第二大原因⑷，因此,NAFLD 不仅威胁人类 健康安全,且将带来严重的不良后果。

目前，西医常用胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肝细胞保护剂等对NAFLD 进行治疗，但尚 缺乏统一的特效药物。

如今，传统中医中药对肝脏脂代谢的 治疗效果十分可观，临床中医辨证用药对改善该病具有极其深远的影响，笔者将从西医及中医两个方面对NAFLD 展开 论述。

1现代医学对NAFLD 发病机制的认识当今,NAFLD 的发病机制仍在不断挖掘中，可能与遗传易 感性、基因、基因多态性、肥胖、胰岛素抵抗(IR)、细胞因子、肠 道菌群生态失衡等多个因素共同作用有关⑸。

升降散对大鼠非酒精性脂肪性肝病的干预研究非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种常见的代谢性肝病，其特点是脂肪堆积在肝脏中，而不是由酒精引起。

随着现代生活方式的改变，NAFLD的患病率不断增加，逐渐成为全球公共卫生问题。

本篇文献综述旨在探讨升降散对大鼠非酒精性脂肪性肝病的干预研究。

升降散是一种中药方剂，由中药龙胆草、黄柏、厚朴、薏苡仁等组成。

近年来，研究发现升降散对NAFLD具有一定的保护作用，其具体机制还在进一步深入研究。

一项研究表明，升降散对NAFLD模型大鼠的肝功能具有显著改善作用。

研究人员通过高脂饮食诱导大鼠建立NAFLD模型，然后将其随机分为升降散组和对照组。

结果显示，与对照组相比，升降散组的血清丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）水平显著降低，肝功能明显恢复正常。

此外，升降散组肝组织细胞核因子κB（NF-κB）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达水平明显下调，说明升降散可能通过抑制炎症反应来改善NAFLD的肝功能。

另一项研究发现，升降散对NAFLD模型大鼠的脂质代谢有一定的调节作用。

研究人员通过高脂饮食联合二甲双胍诱导大鼠建立NAFLD模型，然后将其随机分为升降散组和对照组。

结果显示，升降散组大鼠的血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平明显升高。

此外，升降散组肝组织脂肪酸合成关键酶脂肪酸合酶（FAS）和脂肪酸氧化关键酶羧酸酯酶（CPT1）的表达水平明显降低和增加，说明升降散可能通过调节脂质代谢途径来改善NAFLD的脂质代谢紊乱。

此外，还有研究发现升降散对NAFLD模型大鼠的氧化应激和胰岛素抵抗具有改善作用。

研究人员通过高脂饮食联合链脲佐菌素诱导大鼠建立NAFLD模型，然后将其随机分为升降散组和对照组。

结果显示，升降散组大鼠的血清丙二醛（MDA）和抗氧化酶超氧化物歧化酶（SOD）水平显著降低和升高，肝组织的氧化应激水平明显下调。

糖果饮食导致肥胖的原因及对肝损伤的影响作者：张琳娟来源：《现代养生·下半月版》 2016年第10期张琳娟江西中医药高等专科学校江西省抚州市 344000【摘要】酒精性肝病的病人接近三分之一的比例患有肥胖综合征。

在美国以及国际上的其他国家，肥胖综合征的发病率以及代谢综合征提高，与之相应的果糖的消耗提升。

日常饮食中高果糖有可能增强了慢性酒精性肝损伤。

距研究表明，独立的高果糖饮食以及慢性饮酒会激发肝脂肪堆积，干扰铜的状态。

但是，膳食高果糖以及长期饮酒的组合造成肝损伤。

但这一组合没有增强肝脂肪堆积，也不干扰铜的状态。

这一研究证明，酒精糖果组合会促使酒精性肝病的发展。

【关键词】糖果饮食；肥胖；肝损伤酒精性肝病是导致慢性肝病以及肝功能衰竭的重要因素。

虽然统计表明接近九成以上的酗洒者患有脂肪肝，仅仅是20%-40% 的会发展为更加严重的洒精性肝病形式，这里包括：酒精性肝炎，肝纤维化以及肝硬化。

研究证明，别的什么原因有可能会促使病情的发展。

通过研究，已经明确的原因包括以下因素：性别差异，肥胖情况，遗传学因素，饮用形式，吸烟情况，饮食情况，乙型肝炎/ 肝炎病毒感染以及艾滋病病毒等等。

肥胖的发病率以及代谢综合症，在酒精性肝病患者中的比例大概分别是44.5%和32.4%。

另一方面，据临床的研究证明，无节制地喝酒以及肥胖互相配合促使肝损伤的危险提高，对于那些超过10 年的酒精性肝病病人来说，体重超重是恶化为更加严重的肝脏损害的一个非常危险的因素。

近一段时间的有关估计总人口肝纤维化的研究表明，非酒精性脂肪肝病(NAFLD) 以及酒精性肝病一共是占据病例的88% 以上，而且这2 种脂肪肝疾病在许多患者中有可能同时存在。

当前，“代谢和洒精性脂肪性肝炎综合症”术语，是用来形容由酒精以及营养过剩相互起作用导致的酒精性肝病和NAFLD 表型组合。

1 糖果饮食导致非酒精性脂肪肝病的机制比较明显的的西方形式的饮食，包括有高脂肪、高果糖玉米糖浆( HFCS ) 以及甜饮料消费。

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver desease NAFLD）是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。

NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis NASH）和脂肪性肝硬化三种主要类型。

流行病学NAFLD常合并肥胖和或2型糖尿病、高脂血症。

NAFLD的发病率和严重程度和肥胖明显相关，肥胖者NAFLD发病率增高4.6倍，躯干性肥胖也是NAFLD重要危险因素。

发病机制NAFLD是遗传－环境－代谢应激相关性疾病，与胰岛素抵抗及其相关的代谢综合症和遗传易感性密切相关。

二次打击学说：初次打击主要为胰岛素抵抗，各种病因所致的NAFLD几乎普遍存在胰岛素抵抗现象。

胰岛素抵抗通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致对内外源性损害因子敏感性增高；二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化和细胞因子、线粒体解耦联蛋白－2、以及Fas配体被诱导活化，进而导致脂肪变性的肝细胞发生炎症坏死。

肠道系统发酵产生的乙醇、内毒素、肝毒药物、缺氧、肝脏CYP2E1表达增强，以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为二次打击参与NASH的发病。

一、病因与分类1.原发性NAFLD 营养过剩致体重增长过快和体重过重，肥胖，糖尿病、高脂血症等代谢综合症相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝2.继发性NAFLD 营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物毒物中毒所致的NAFLD。

⑴肝脂肪变的分期1级：《33％肝细胞脂肪变2级：33％－66％肝细胞脂肪变3级：》66％肝细胞脂肪变⑵脂肪性肝炎的分级1级：轻度脂肪变：大泡性为主，小叶内脂变的肝细胞《66％。

气球样变：偶可见到（腺泡三区肝细胞）小叶内炎症：低倍镜下可见1－2个炎症灶，为散在性和轻度急性（多形核）炎症，偶见慢性炎症（单个核细胞）汇管区炎症：无或轻度9多为慢性炎症）2级：中度脂肪变：通常为混合性肝细胞脂肪变，累及33％以上的肝细胞。