第十七章缓释和控释制剂

一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在 各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制 剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮 库型缓、控释制剂。
两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理 主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交 换作用。
（一）溶出原理
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根 据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减 少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降 低药物的溶出速度，达到长效作用。
具体方法： 1.制成溶解度小的盐或酯 2.与高分子化合物生成难溶性盐 3.控制粒子大小
（二）扩散原理
以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先 溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入 体液，其释药受扩散速率的控制。药物 的释放以扩散为主的结构有以下几种：
此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性 能不会最后形成空骨架，缺点则是由于 影响因素多，其释药动力学较难控制。
பைடு நூலகம்
（四）渗透压原理
利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速 地释放药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶性 聚合物或其他辅料） （水不溶性聚合物）
只要膜内药物维持饱和溶液状态，释药 速率恒定，即以零级速率释放药物。
（2）峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之 比应小于普通制剂，也可用波动百分数表 示。根据此项要求，一般半衰期短、治疗 指数窄的药物，可设计每12h服一次，而 半衰期长的或治疗指数宽的药物则可24h 服一次。
若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
缓控释制剂的特点:
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减 少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。
②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于 降低药物的毒副作用。
③可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大药效。
不是所有的药物都适合制成缓控释制剂，如 剂量很大（大于1g）、半衰期很长（大于 24h）、不能在小肠下端有效吸收的药物等。
广义的控释制剂包括控制释药的速度、方 向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都 属于控释制剂的范畴。
狭义的控释制剂则一般是指在预定时间内 已零级或接近零级速度释放药物的制剂。
英文名称：
Sustained-release preparations Controlled-release preparations Modified–release preparations
胃肠液中的离子不会渗透入半透膜，故 渗透泵型片剂的释药速率与pH值无关， 在胃中与肠中的释药速率相等。
此类系统的优点在于其可传递体积较大， 理论上，药物的释放与药物的性质无关， 缺点是造价贵，另外对溶液状态不稳定 的药物不适用。
（五）离子交换作用
由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链 的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂 上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触 时，通过交换将药物游离释放出来。
树脂+—药物 + X 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1.理化因素 （1）剂量大小
一般0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓 释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性
1.水不溶性包衣膜
零级释放
2.含水性孔道的包衣膜
3.骨架型的药物扩散
不呈零级释放， 符合Higuchi方程
利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：
1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片剂 4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
释药系统决大多数取决于溶出或扩散， 但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶 蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度 改变，形成移动界面扩散系统。
2.设计要求
（1）生物利用度（bioavailability)
缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应 在普通制剂80%~120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计 每12h服一次，若药物在结肠也有吸收， 则可考虑每24h服一次。
可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适 宜的制剂释放速度和选用合适的材料保证 缓释、控释制剂有较好的生物利用度。
第十七章 缓释和控释制剂
第一节 概述
缓释制剂系指用药后能在较长时间内持 续释放药物以达到长效作用的制剂。
其中药物释放主要是一级速度过程，对 于注射型制剂，药物的释放可持续数天 至数月；口服剂型的持续时间根据其在 消化道的滞留时间，一般以小时计。
控释制剂系指药物能在预定的时间内自动 以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定 维持在有效浓度范围的制剂。
（二）缓释、控释制剂的设计
1.药物的选择
缓释、控释制剂一般适用于半衰期短的药物 （t1/2为2~8h），半衰期小于1h或大于12h的 药物，一般不宜制成缓释、控释制剂。
剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很差的药 物，剂量需要精密调节的药物，一般也不宜制 成缓释惑控释制剂。
抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度， 故一般不宜制成普通缓释、控释制剂。
2. 生物因素
（1）生物半衰期 半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜
制成缓释制剂。
（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否
则，药物还没有释放完，制剂已离开吸收部位。 本身吸收常数地的药物，不太适宜制成缓释制剂。
（3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，
生物利用度都会降低。
缓控释制剂的不足：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副 反应），往往不能立即停止治疗。
②缓释制剂往往是基于健康人群的平均动 力学参数而设计，当药物在疾病状态的 体内动力学特性有所改变时，不能灵活 调节给药方案；
③制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺 费用较常规制剂昂贵。
3. 缓释、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和剂量进行经 验式的计算；