第十章 缓释、控释制剂和迟释制剂..

4.植入剂
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三、缓释、控释制剂体内、体外评价
（一）体外释放度试验 1.释放度试验方法
根据《中国药典》2010年版的规定进行缓释、控 释制剂的体外药物释放度试验。
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2.取样点的设计

释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累 积释放率要求达到90%以上。
除另有规定外 ，从释药速率曲线图中至少选出3个 取样点：1) t为开始0.5~1h(累积释放率约30%)，用 于考察药物是否有突释；2) t为中间时间点(累积释 放率约50%)，用于确定释药特性；3)最后的取样时 间点(累积释放率约﹥75%)，用于考察释药量是否基 本完全。
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（一）、溶出原理：
溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。通过减少药物 的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度， 达到长效作用
1 药物制成溶解度小的盐类或酯类
如：青霉素钾（钠）盐与碱性胺类化合物形成一系列盐类，均能 延效。
青霉素钾（钠）盐 + 普鲁卡因→青霉素普鲁卡因盐，由原来作用 时间5小时延长到12小时。
溶解度极差
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4
缓控释制剂药物的缺点
1、临床用药对剂量调节的灵活性降低，如出现 较大副反应，不能立即停止治疗；
2、缓释制剂的设计是基于健康人群的平均药物 动力学参数，当疾病状态药代动力学特性有所 改变时，不能灵活调节给药方案；
3、制备缓控释制剂所涉及的设备复杂，辅料较 多，成本较高。
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第二节
缓释、控释制剂的制备和评价
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（2）峰浓度与谷浓度之比

缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于 普通制剂，也可用波动百分数表示。根据此项要求， 一般半衰期短、治疗指数窄的药物，可设计每12h 服一次，而半衰期长的或治疗指数宽的药物则可 24h服一次。 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷浓度比显 著低于普通制剂，此类制剂血药浓度平稳。
口服定时和定位释药系统
一、口服定时释药系统

口服定时释药系统或称择时释药系统（oral chronopharmacologic drug delivery system) 是 根据人体的生物节律变化特点，按照生理和治疗的 需要而定时定量释药的一种新型给药系统。 该系统的其他名称有脉冲释药(pulsed/pulsatile release)、定时钟（time clock)、闹钟(alarm clock)和时控-突释系统(time controlled explosive


药物释放主要是一级速率过程
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2 控释制剂（controlled-
release preparations） 指在预定时间内自动以预定速度释放药物，使血药浓 度长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。 速或接近恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给 药频率减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血 药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者顺应 性的制剂。
第十章 缓释、控释制剂和迟 释制剂
第一节
概述
一 定义 1 缓释制剂:(sustained-release
preparations） 系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长 效作用的制剂。
中国药典定义为：在规定释放介质中，按要求非恒 速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率 减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显 著增加患者顺应性的制剂。
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最低中毒浓度
最低有效浓度
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三、缓释、控释制剂的应用
不适合制备成缓控释制剂的药物：
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剂量很大(1g)
半衰期很短(1h)、半衰期很长(12h)
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具有特定吸收部位 口服要求缓释、控释制 剂在整个消化道都有吸收，且吸收稳定 如:VitB2仅在消化道上端吸收 如:FeSO4在十二指肠和空肠上端有吸收
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载
体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、
控释制剂。 两种类型的缓、控释制剂所涉及的释药原理主要有 溶出、扩散、溶蚀、渗透压或离子交换作用：
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骨架材料

生物降解骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、 巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘 油酯等。 亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤 维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻 酸盐、脱乙酰壳聚糖等。


不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸 酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚 物、硅橡胶等。
1.包衣 2.制成微囊
3.制成不溶性骨架片剂
4.增加粘度以减少扩散速度 5.制成植入剂 6.制成乳剂
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（三）溶蚀与扩散、溶出结合

释药系统绝大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型 制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散 的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最后形 成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释药动力学 较难控制。
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（二）、扩散原理
缓控释制剂中药物先溶解成溶液，再缓慢扩散到给药 系统外进入体液，其释药速率受扩散速率限制。根据 制剂形式不同 药物通过扩散作用为主释放药物过程分为以下几类： ★通过水不溶性膜扩散； 零级释放 ★通过含水性孔道的膜扩散； 不呈零级释放 ★通过聚合物骨架扩散。
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利用扩散原理达到缓、控释作用的 方法：

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3、缓释、控释制剂的剂量设计

一般根据普通制剂的用法和剂量进行经验式 的计算；

也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及 因素很多，计算结果仅供参考。
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（三）缓释、控释制剂的辅料

缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂 (retardants)控制药物的释放速度。

其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。

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（四）渗透压原理

利用该原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放 药物，比骨架型缓释制剂更为优越。
（激光或高速机械钻）
（水溶性药物和水溶 （水不溶性聚合物） 性聚合物或其他辅料）
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释药机理：

当片剂与水接触时，水即通过半透膜进入片芯，使药 物溶解成为饱和溶液，渗透压约 4053 ～ 5066Kpa（体 液渗透压760Kpa）。由于渗透压差，药物由细孔持续 流出，其量与渗透进来的水量相等，直到片心内的药 物溶解尽为止。 释药速率：主要受半透膜及渗透压差的控制。当片心 中的药物未完全溶解时，则释药速率按零级速度恒速 释放；当片芯中的药物浓度低于饱和溶液浓度时，释 药速率按抛物线式下降。
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2、设计要求
（1）生物利用度（bioavailability)

缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制 剂80%～120%的范围内。
若药物吸收部位主要在胃和小肠，宜设计每 12h服 一次，若药物在结肠也有吸收，则可考虑每 24h服 一次。 可通过药物在胃肠道中的吸收速度控制适宜的制剂 释放速度和选用合适的材料保证缓释、控释制剂有 较好的生物利用度。
中国药典定义为在规定释放介质中，按要求缓慢地恒
广义控释制剂包括控制释药的速度、部位和时间，靶
向制剂、透皮吸收制剂等都属于其范畴。
狭义的是药物释放是零级或接近零级速率过程 .
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缓释与控释制剂的主要区别：缓释制剂是按时间变化先快后慢 的非恒速释药，即以一级动力学或其他规律释放药物，而控释 制剂按零级动力学规律释放药物，其释放是不受时间影响的恒 速释药。
鱼精蛋白锌胰岛素（胰岛素半衰期只有9min）药效从 6h延长到1解的越快。固体药物颗粒越 小，表面积越大。因此控制颗粒的大小可达延效的作 用。
如： 超慢性胰岛素锌晶粒大约10μm；在体内作用时间为30h； 半慢性胰岛素锌晶粒不超过2μm；在体内作用时间为12-14h。 口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水杨酸的量为203.4mg; 而服用相同剂量未经微分化的阿司匹林 8h 后排泄到尿中水杨 酸的量仅为149.9mg。
system)。
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二、口服定时释药系统的分类 按照制备技术的不同，分为： （一）渗透泵定时释药系统 （二）包衣脉冲系统
（三）柱塞型定时释药胶囊
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（一）渗透泵定时释药系统
1.理化因素 （1）剂量大小 一般0.5～1.0g单剂量是常规 制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性
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2. 生物因素
（1）生物半衰期
半衰期＜1h 或 半衰期＞24h 的药物不适宜制成缓释 制剂。
（2）吸收 缓释制剂的释药速度必须比吸收速度慢，否则，药物 还没有释放完，制剂已离开吸收部位。本身吸收常数 低的药物，不太适宜制成缓释制剂。 （3）代谢 在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用 度都会降低。
控释制剂
缓释制剂
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3 迟释制剂（delayed-release preparations）为
给药后不立即释放药物的制剂，包括胃滞留、肠 溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂。
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二、缓释、控释制剂的特点

减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药 次数；特别适用于长期给药的患者。 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副 作用； 减少用药总剂量，可用最小剂量达最大药效
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（五）离子交换作用

模型:由水不溶性交联聚合物组成的树脂，聚合 物链上含有成盐基团，带电药物可结合于树脂上， 与离子交换时，药物可游离释放。 树脂+--药物- + X- →树脂+--X- + 药物树脂---药物+ + Y+→树脂---Y+ +药物+