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生物化学脂质代谢知识点总结脂质代谢是生物体中一系列与脂类物质的合成、降解和调节相关的生化过程。
脂质是生物体中重要的结构和功能分子，参与细胞膜的组成、能量储存、信号传导等生理过程。
以下是关于生物化学脂质代谢的几个重要知识点的总结：1. 脂质的分类：脂质包括甘油三酯、磷脂、固醇等多种类别。
甘油三酯是主要的能量储存形式，磷脂是细胞膜的主要组成成分，固醇则参与胆汁酸合成和激素合成。
2. 脂质合成：脂质合成发生在细胞质中的内质网和高尔基体。
甘油三酯合成通过甘油磷酸酯化反应，将甘油与三个脂肪酸酯化生成甘油三酯。
磷脂合成主要通过甘油磷酸酰化和酰基转移反应来完成。
3. 脂质降解：脂质降解主要发生在细胞质中的脂质滴。
甘油三酯降解通过脂肪酸的β氧化途径进行，其中脂肪酸在线粒体内通过一系列酶的作用逐步分解为乙酰辅酶A，进而进入三羧酸循环产生能量。
磷脂降解则通过磷脂酶的作用将磷酸酯键水解。
4. 脂质调节：脂质代谢的调节是通过多种调控机制实现的。
例如，脂质合成受到胰岛素的正调控，而脂质降解则受到激素敏感脂酶等酶的调控。
此外，转录因子、信号通路和代谢产物等也参与了脂质代谢的调控过程。
5. 脂质与疾病：脂质代谢紊乱与多种疾病有关。
例如，高脂血症与动脉粥样硬化的发生密切相关；脂肪酸代谢紊乱可导致脂肪肝的发生；固醇代谢异常则与高胆固醇血症和冠心病等疾病有关。
6. 脂质代谢与药物研发：研究脂质代谢对于药物研发具有重要意义。
许多药物通过调节脂质代谢来治疗相关疾病，如胆固醇降低药物和抗肥胖药物等。
脂质代谢是生物体中一系列与脂类物质的合成、降解和调节相关的生化过程。
了解脂质代谢的知识点可以帮助我们更好地理解生物体内脂质的功能和相关疾病的发生机制，为药物研发提供参考。
代谢功能障碍相关脂肪肝疾病的研究进展1. 代谢功能障碍相关脂肪肝疾病的概述代谢功能障碍相关脂肪肝疾病是指由代谢紊乱引起的肝脏脂肪堆积，包括糖尿病性脂肪肝、肥胖性脂肪肝、高脂血症相关脂肪肝等。
这些疾病的发生与胰岛素抵抗、脂肪酸氧化能力下降、脂质代谢紊乱等因素密切相关。
随着生活方式的改变和饮食结构的调整，代谢功能障碍相关脂肪肝疾病的发病率逐年上升，已成为全球范围内的重要公共卫生问题。
糖尿病性脂肪肝是代谢功能障碍相关脂肪肝疾病中最为常见的一种类型，主要表现为胰岛素抵抗和胰岛细胞功能减退。
长期高血糖状态下，机体能量供应不足，导致脂肪分解增加，同时抑制脂肪酸氧化，使脂肪在肝脏内大量堆积。
糖尿病患者由于胰岛素抵抗，容易导致糖原异生增加，进一步加重肝脏脂肪沉积。
肥胖性脂肪肝是由肥胖引起的一种非酒精性脂肪性肝病，主要表现为肝脏内脂肪堆积。
肥胖者体内脂肪组织增多，脂肪细胞数量增加，同时脂肪酸氧化能力降低，导致脂肪在肝脏内过度合成和沉积。
肥胖还可能导致胰岛素抵抗，进一步加重肝脏脂肪沉积。
高脂血症相关脂肪肝是指由高脂血症引起的肝脏脂肪堆积，主要表现为血清甘油三酯和胆固醇水平升高。
高脂血症会导致血液黏稠度增加，影响肝脏血流灌注，进而导致肝脏缺氧和营养不良。
高脂血症还可能通过影响脂蛋白代谢和胰岛素抵抗等途径，加重肝脏脂肪沉积。
为了预防和治疗代谢功能障碍相关脂肪肝疾病，需要从以下几个方面入手：首先，改善生活方式，如控制体重、增加运动、合理膳食等；其次，控制血糖和血脂水平，如通过药物治疗、饮食调整等手段降低血糖和血脂；加强肝脏保护措施，如戒酒、避免药物性肝损伤等。
1.1 代谢功能障碍相关脂肪肝疾病的概念简称MDRFLD)是一种由多种代谢紊乱导致的脂肪肝病变。
这些代谢紊乱包括肥胖、高血压、高血脂、糖尿病等。
随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，MDRFLD的发病率逐年上升，已经成为全球范围内重要的公共卫生问题。
为了预防和治疗MDRFLD,需要从多个方面入手，包括改善生活方式、控制体重、降低血压、血脂和血糖水平等。
高血脂症的病因与危害是什么近日，国人健康调查出炉。
高血脂症排在了高发病首位，高血脂症并不是老年人特有的专利，现在越来越多的年轻人和壮年人患上了高血脂、动脉硬化、脑血管疾病等问题，危害人体健康。
了解高血脂症的病因和危害，做好预防才能远离这一疾病。
一、高血脂症病因1、遗传因素：遗传可通过多种机制引起血脂异常，可能发生在细胞水平，主要表现为细胞表面脂蛋白受体缺陷及细胞内某些酶的缺陷，也可发生在脂蛋白或载脂蛋白分子上，多由基因缺陷引起。
国内最常见的是家族性高胆固醇血症，不少见于近亲结婚者。
2、饮食因素：脂类和糖类摄入过多，可影响胰岛素分泌，加速低密度脂蛋白的合成，引起高三酰甘油血症。
胆固醇和动物脂肪摄入过多与高胆固醇血症有关。
其他膳食成分长期摄入过量及膳食纤维摄入过少也与本病发生有关。
3、肥胖症：肥胖症常伴发高三酰甘油血症，部分患者胆固醇含量也可增高。
如脂肪肝与高血脂有密切关系。
脂质和脂蛋白是在肝脏进行代谢，当营养过剩，肝脏合成大量脂肪，部分储存在肝脏。
当三酰甘油大量存积于肝脏时，可形成脂肪肝。
因此，脂肪肝是严重高三酰甘油血症的标志。
无论何种原因引起的脂肪肝，均可引起极低密度脂蛋白含量增高。
至后期，肝细胞进一步损害，血浆三酰甘油和极低密度脂蛋白反可降低，甚至出现低脂蛋白血症。
糖尿病：许多糖尿病患者合并有原发性血脂代谢紊乱，约40%可继发高脂血症。
胰岛素依赖型糖尿病患者，最常出现乳糜微粒和极低密度脂蛋白代谢紊乱。
当胰岛素严重缺乏伴酮症酸中毒时，上述两种脂蛋白均显著增高，不伴酮症的轻型患者，可正常或极低密度脂蛋白轻度增高，经胰岛素治疗后可好转。
非胰岛素依赖型糖尿病脂代谢异常者更多见。
二、高血脂症危害1、会让身体出现衰老速度过快的情况，生活中血清的胆固醇过高，就会引起人的大脑衰退，并且高血脂症出现以后，患者就会出现衰老过快的症状，会让人的行动能力变弱，记忆力变退等症状。
2、高血脂症会让动脉硬化成粥样，由于身体里面的脂肪代谢出现紊乱，这样就会加速动脉粥样化的发生。
内质网应激和代谢疾病的关系随着生活水平的逐渐提高，我们的饮食习惯也在不断发生着变化，这些变化不仅影响了我们的身体健康，还会影响到我们的代谢系统，使我们容易患上代谢疾病。
最近，越来越多的研究表明，内质网应激与代谢疾病之间存在着密切的关系。
内质网是细胞内的一个重要的细胞器，它负责合成、折叠和修饰蛋白质。
内质网在蛋白质合成时，需要参与多种调控机制维持其正常的功能。
如果合成的蛋白质不能被正确地折叠，或者细胞内环境出现异常，就会导致内质网应激，引起一系列疾病。
目前内质网应激与代谢疾病的联系已经得到了广泛关注。
内质网应激可能会影响葡萄糖的代谢，导致胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
内质网应激还与其他代谢疾病，如肥胖、高脂血症和脂肪肝等密切相关。
内质网应激对葡萄糖代谢的影响葡萄糖代谢是机体内最基础的代谢之一，它为身体提供能量。
在正常的情况下，胰岛素可以促进葡萄糖的吸收，同时也能抑制肝脏对葡萄糖的释放。
当细胞内环境发生变化时，例如内质网应激时，胰岛素信号调节会发生问题，从而影响到葡萄糖的代谢。
研究发现，内质网应激会抑制葡萄糖在肝脏和肌肉中的吸收和利用。
此外，内质网应激还会通过调节胰岛素敏感性途径来影响胰岛素信号的传导。
研究还表明，内质网应激还会导致胰岛素受体的降解，从而加重胰岛素抵抗和糖尿病的发生。
内质网应激与肥胖的关系肥胖是内分泌代谢紊乱的结果，它与内质网应激之间存在着密切的关系。
内质网应激可以抑制脂肪的分解和代谢，从而增加了体内脂肪的积累，并导致慢性的低炎性反应。
同时，内质网应激还可以影响肝脏的脂肪代谢，导致脂肪肝和代谢综合征的发生。
研究表明，负责内质网质量控制的分子IRE1可以调节肝脏中甘油三酯的代谢，从而影响脂肪的积累。
同时，IRE1还可以激活吞噬作用的过程，从而促进脂肪细胞向脂肪组织的转化。
内质网应激与脂肪肝的关系脂肪肝是指肝脏内脂肪的积累超过正常水平。
研究表明，内质网应激与脂肪肝之间存在着密切的关系。
内质网应激可以影响脂肪肝的发生发展，从而导致肝细胞损伤、肝脏纤维化和肝炎。
一、 血脂知识篇1、血脂为何物？脂类物质是人体有机体的组成部分，这些脂类物质其中的一部分存在于血液中，称为“血脂”。
血脂是血中所含脂质的总称，血液中的脂类主要包括甘油三酯、磷脂、胆固醇和游离脂肪酸。
临床上所说的血脂主要是指胆固醇和甘油三酯。
血液中脂类含量与全身脂类总量相比只占极少的一部分，但它转运于各组织之间，往往可以反映出体内脂类代谢情况。
2、什么叫脂蛋白？胆固醇和甘油三酯都是不溶于水的，也就是说，它们不会“游泳”。
它们要想在血液中运行，需要“救生圈”。
胆固醇和甘油三酯被能溶于水的磷脂和蛋白质包裹后，就相当于戴上了个“救生圈”，可以在血中循环运输了。
这种由胆固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白质组合在一起而形成的易溶于水的复合物，就叫做脂蛋白。
脂蛋白中所含蛋白的种类和数目、胆固醇和甘油三酯的多少不同决定了各种脂蛋白的重量也不同。
所以，血液中的脂蛋白也是有轻有重的。
脂蛋白中密度高、颗粒小的一部份称为高密度脂蛋白，而密度低、颗粒稍大的一部份称为低密度脂蛋白。
3、什么叫“乳糜微粒”？乳糜微粒是一种脂蛋白，乳糜微粒的主要功能是运输外源性甘油三酯。
从消化道吸收的甘油三酯等酯类，在小肠粘膜上皮细胞内合成乳糜微粒，通过淋巴进入血液。
乳糜微粒中的甘油三酯的释出依赖于脂蛋白脂酶的催化，该酶使甘油三酯分解成脂肪酸后进入脂肪组织，并重新合成甘油三酯而储存。
正常人进食后血中乳糜微粒很快升高，但它的半衰期短，仅为5～15分钟，在血浆中降低也很快，因而正常人进食后血浆可呈短暂混浊，一般于食后6小时内乳糜微粒被清除而血浆复又澄清，清晨空腹时血中并无乳糜微粒存在。
由于乳糜微粒颗粒大，不能进入动脉壁，一般不会导致动脉粥样硬化的发生。
但近来的研究发现，其中间代谢产物是一种异常的脂蛋白，可能与动脉粥样硬化有关，故不可轻视。
4、什么是高脂血症？当总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇或甘油三酯中的任何一项增高至超出正常范围时称为高脂血症。
单纯的胆固醇增高者称为“高胆固醇血症”，单纯的甘油三酯增高者称为“高甘油三酯血症”，而二者同时增高者称为“混合型高脂血症”。
第六章脂代谢紊乱一、选择题【A型题】1. 家族性高胆固醇血症患者发病的主要原因是缺乏A. LDL受体B. 脂蛋白脂酶C. 载脂蛋白B100D. 载脂蛋白CⅡE. 载脂蛋白E[答案] A2．高脂蛋白血症Ⅱa患者血中：A．CM增高B. 甘油三酯增高C. VLDL和胆固醇增高D．LDL和胆固醇增高E. VLDL和甘油三酯增高[答案] D3．查患者VLDL增高，甘油三酯明显增高，应考虑属下列哪种疾病? A．高脂蛋白血症Ⅱa型B．高脂蛋白血症Rb型C．糖尿病D．肾病E. 高脂蛋白血症Ⅳ型[答案] E4．肝病患者，血浆胆固醇酯水平降低的原因是：A．LDL活性增加B. 胆固醇合成减少C．LCAT合成减少D．胆固醇酯酶活性降低E．胆固醇酯分解增加[答案] C5. 参与胆固醇逆转运的主要脂蛋白是A. CMB. VLDLC. LDLD. IDLE. HDL[答案] E6. 下列不属于动脉粥样硬化可控危险因素的是A. 吸烟B. 糖尿病C. 年龄D. 高脂饮食E. 酗酒[答案] C7. 下列不属于易损伤斑块特点的是A. 纤维帽薄且不均匀B. 有大量炎性细胞浸润C. 斑块内脂质核体积小D. 斑块内有大量新生血管E. 纤维帽平滑肌细胞数量减少[答案] C8. 下列不属于稳定斑块特点的是A. 斑块内脂质核体积小B. 纤维帽厚而均匀C. 浸润的炎症细胞少D. 斑块内有大量新生血管E. 纤维帽平滑肌细胞数量多[答案] D9. 与AS发病关系最为密切的血清脂蛋白指标是A. 高密度脂蛋白B. 低密度脂蛋白C. 极低密度脂蛋白D. 氧化修饰高密度脂蛋白E. 氧化修饰低密度脂蛋白[答案] E10. AS的病变主要位于动脉壁的A. 外膜B. 肌层C. 内膜D. 全层E. 中膜[答案] C11. 下列因素中与AS的发生关系最为密切的是A. 高胆固醇血症B. 高血压C. 吸烟D. 病毒感染E. 遗传因素[答案] A12. 导致AS形成的血脂指标变化是A. 高密度脂蛋白增多B. 氧化修饰低密度脂蛋白减少C. 脂蛋白（a）减少D. 高密度脂蛋白减少E. 极低密度脂蛋白内三酰甘油减少[答案] D13. 动脉内皮细胞损伤，促进动脉粥样硬化斑块形成的机制为A. 内皮源性舒张因子合成和释放增多B. 内皮细胞表达细胞间黏附分子上调C. 生成纤溶酶原激活物增多D. 生成纤溶酶原抑制物减少E. 释放巨噬细胞集落刺激因子减少[答案] B14.AS病变中的脂质主要为A. 胆固醇和胆固醇酯B. 甘油三酯C. 磷脂D. 游离脂肪酸E. 脂蛋白[答案] A15.与AS关系最密切的血清胆固醇是A. HDL-胆固醇B. 脂蛋白(a)-胆固醇C. LDL-胆固醇D. 血清总胆固醇E. VLDL-胆固醇[答案] C16. 下列哪种载脂蛋白能激活LPL?A. apo AB. apo BC. apo CⅡD. apo DE. apo E[答案] C17. 下列哪种载脂蛋白能激活LCAT?A. apo AⅠB. apo AⅡC. apo AⅢD. apo AⅣE. apo CⅡ[答案] A18. 下列哪种脂蛋白具有抗动脉粥样硬化作用?A. LDLB. HDLC. CMD. VLDLE. FFA[答案] B19. 脂蛋白结构中，蛋白质／脂类比值最高的是：A. CMB. VLDLC. HDLD. LDLE. 载脂蛋白[答案] C20. LCAT的功能是：A. 促进血浆脂蛋白中胆固醇的酯化B. 水解胆固醇酯C. 参与胆固醇生物合成D. 促进卵磷脂转变为胆固醇E. 抑制胆固醇合成[答案] A21. 血浆中脂质的运输是与下列哪种物质结合?A. 脂蛋白B. 载脂蛋白C. 球蛋白D. 清蛋白E. 糖蛋白[答案] B22. 血浆脂蛋白不含下列哪种物质?A. 载脂蛋白B. 磷脂C. 胆固醇D. 酮体E. 甘油三酯[答案] D【B型题】A．乳糜微粒（CM）B．VLDLC．IDLD．LDLE．HDL1．密度最低的脂蛋白是2．参与胆固醇逆转运的是3．肝脏合成的是4．ApoB主要运载的是A．胆固醇B．磷脂C．甘油三酯D．鞘氨醇E．甘油5．CM中含量最高的是6．VLDL中含量最高的是A．高脂蛋白血症ⅠB．高脂蛋白血症ⅡaC．高脂蛋白血症ⅡbD．高脂蛋白血症ⅣE．高脂蛋白血症Ⅴ7．CM增高8．LDL及VLDL同时增高9．TC及LDL同时升高10．TG及VLDL同时升高11．CM及VLDL同时升高A．高脂蛋白血症B．低脂蛋白血症C．两者均有D．两者均无12.丹吉尔病13.严重的肝脏疾病14.肾病综合征15.胰岛素抵抗【B参考答案】1.A 2.E 3.B 4.D 5.C 6.C 7.A 8.C 9.B 10.D 11E 12.B 13.B 14.A 15.A【X型题】1．高脂蛋白血症的患者通常会有哪些脂蛋白含量升高A. CMB. VLDLC. LDLD. IDLE. HDL[答案]ABCD2．可引起血脂代谢紊乱的有A. 脂质来源增加B. 脂蛋白合成障碍C. 脂质转运障碍D. 脂质分解过度E. 脂质利用增加[答案]ABCDE3．低脂蛋白血症主要发生机制有A. 脂质摄入不足B. 脂质利用增加C. 脂质分解增强D. 脂质合成减少E. 脂蛋白相关基因缺陷[答案]ABCDE4．下列属于AS可控危险因素的是A. 糖尿病B. 高脂饮食C. 心理应激D. 家族史E. 性别[答案]ABC5．下列属于AS不可控危险因素的是A. 年龄B. 性别C. 种族D. 遗传E. 高脂血症[答案]ABCD6．长期高脂饮食可以从哪些方面导致血脂升高A. 促进肝脏胆固醇含量增加B. 小肠经外源性途径合成CM增加C. 肝脏合成HDL增加D. 促进肝脏经内源性途径合成VLDL增加E. 肝脏LDL受体合成减少，脂质代谢减少[答案]ABDE7．饱和脂肪酸摄入增加导致胆固醇升高的机制主要是A. 降低细胞表面LDLR的活性B. 增加含apoB脂蛋白的产生C. LDL与LDLR结合增加D. 增加LDLR的数量E. LDL产生减少[答案]AB8．高脂血症可造成A. 动脉粥样硬化B. 非酒精性脂肪性肝病C. 肥胖D. 阿尔茨海默病E. 黄色瘤[答案]ABCDE9．CM和VLDL转运与分解代谢异常的机制包括A. LDL受体基因突变B. LPL表达和活性异常C. apoCⅡ表达与活性异常D．apoE基因多态性E．apoB基因突变[答案]BCD10．LDL转运和分解代谢异常的机制有A. LDL受体基因突变B．apoB 基因突变C．LDL受体表达减少或活性降低D．VLDL向LDL转化增加E．VLDL经LDL受体途径分解减少[答案]ABCDE11．LDL受体基因突变可导致A. 细胞膜上LDLR减少或缺失B．LDLR不能与LDL结合C．LDLR于LDL结合后不能内移D．LDLR不能与LDL分离而循环使用E．LDL代谢障碍[答案]ABCDE12．参与胆固醇逆转运的蛋白有A．ABCA1B．LCATC．CETPD．B族Ⅰ型清道夫受体E．LPL[答案]ABCD13．高脂蛋白血症的主要发生机制是A. 外源性脂质或其它相关物质摄取增加B．内源性脂质合成增加C．脂质转运或分解代谢异常D．生成纤溶酶原抑制物减少E．生成纤溶酶原激活物增多[答案]ABC二、名词解释1. 混合型高脂血症：血清总胆固醇、甘油三酯浓度均升高。
脂代谢紊乱导致脂肪肝与及高脂血症发生的机制一、关键科学问题及研究内容根据我国高脂血症和NAFLD的特点，我们围绕高脂血症和NAFLD的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性的科学问题：●NAFLD和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD和高脂血症发生、发展的关系？●代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中的作用？●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和发展的关系？●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD发生、发展中的作用？●NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？主要研究内容包括：1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA 表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1 、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的影响,并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表观遗传修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制；3）婴幼儿期环境因素对NAFLD和高脂血症的远期影响：在年龄、性别等因素匹配的条件下，对婴幼儿的肥胖程度、喂养方式与饮食结构及其母亲怀孕和哺乳期饮食与运动状况进行回顾性调查和长期随访观察，收集被研究儿童、青少年的血液标本和肝脏超声检查结果，分析母亲和家庭因素以及婴幼儿时期饮食运动等环境因素与儿童、青少年高脂血症和NAFLD的发生及发展的关系，并探讨其易感基因和表观遗传改变；4）遗传、环境因素与NAFLD和高脂血症发病相互作用并建立数学模型：分析队列人群营养、运动状况的背景资料，尤其是脂（饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇）摄入，以及其构成比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，ω3/ω6脂肪酸的比例），不同数量与类型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；动态监测患者的血脂变化；调查职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素，结合上述遗传研究的资料，评价遗传变异与环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响；采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等模型，构建遗传因素及环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型。
2．营养、生活方式(运动)与脂肪肝和高脂血症发生、发展的关系本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以及动物模型，重点研究：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD的关系，重点关注饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇含量，饱和/不饱和脂肪酸、单不饱和/多不饱和、ω3/ω6脂肪酸的比例，果糖的含量以及运动等；探寻影响NAFLD和高脂血症发生、发展的我国国民营养膳食特点；2）“极端”人群饮食营养结构与NAFLD的关系：对两种“极端”表现人群，即“吃水也胖”的人群，及高脂饮食但不发生脂肪肝和高脂血症的人群中，分析影响NAFLD和高脂血症发生、发展的膳食营养成分与易感基因的相关性，与课题1合作重点探讨对高脂血症和脂肪肝具有致病性和保护性的基因位点和表观遗传修饰，为高脂血症和NAFLD个体化营养干预提供依据（注：综审专家建议）；3）高脂肪酸和果糖诱导NAFLD和高脂血症的分子机制：在细胞和动物模型（ω-3/ω-6 PUFAs代谢酶基因敲除小鼠如COX-1-/-、COX-2-/-、mPGES-1-/-、cyp4a10-/-、cyp4a14-/-、sEH-/-等）中探讨不同比例饱和脂肪酸/不饱和脂肪酸、ω-3/ω-6 PUFAs、果糖含量在高脂血症和NAFLD发生、发展及预防中的作用及分子基础；4）营养膳食预测NAFLD和高脂血症的模型和膳食质量评分体系：通过分析营养素(尤其是脂质含量，脂肪酸类型和比例、果糖含量)等的摄入量（外暴露量）和血尿样本中营养素或其代谢产物含量（内暴露量），结合检测血脂谱、代谢性炎症与氧化应激指标以及临床相关指标，探讨营养膳食与高脂血症及NAFLD生物标志物和临床表型的关系，建立有效的营养膳食预测高脂血症和NAFLD的模型和膳食质量评分体系；5）NAFLD和高脂血症个体化营养膳食防治研究：分析营养膳食与易感基因的相互作用对高脂血症和NAFLD的影响，为高脂血症和NAFLD 个体化营养干预提供依据；6）运动对NAFLD的影响：分析我国人群运动量对高脂血症和NAFLD发生、发展的影响，并在动物模型中探讨其作用机制。
3. 代谢性炎症在脂肪肝和高脂血症发生中的作用机制我们拟利用细胞、模式动物和部分NAFLD患者的肝活检样本，重点探讨：1）PRR在代谢性炎症产生中的作用，主要运用转基因和基因敲除小鼠研究清道夫受体Ａ，清道夫受体B，TLR3，TLR4，CIITA在调控代谢性炎症反应的发生中的作用；2）膳食因子在代谢性炎症中的作用：探讨如不同浓度ω-3、ω-6脂肪酸、胆固醇、果糖等因素对PRR介导的代谢性炎症的影响及其相关机制；3）PRR和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路：论证PRR-清道夫受体-GRP78-JNK/NF-κB在代谢性炎症产生和放大中的作用；同时通过基因和蛋白Array技术，发现新的脂质和炎症通路共同的‘sensor’; 3）代谢性炎症的干预：根据上述信号通路的研究和我们前期的工作基础，我们将进一步论证小分子多肽（如H11肽、resveratrol等）是否能阻断或降低代谢性炎症和NAFLD及高脂血症的发生，为治疗代谢性炎症提供新方法和新靶点。
本研究的平台和技术与子课题4和子课题5密切相关，即代谢性炎症是影响肝脏脂代谢稳态和外周脂肪向肝脏的异常转运的重要机制。
4.肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与脂肪肝和高脂血症的发生和发展我们拟利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者肝脏活检样本，展开以下几个方面的研究：1）代谢性核受体网络与肝脏脂代谢：探讨代谢性核受体（如PPARs、LXRs、FXR、SHR、PXR、CAR和TR等）参与脂肪酸代谢（合成、摄取、氧化、储存和分泌）调节的分子网络及其作用机制；利用已经具备的PPARα、PPARβ、PPARγ、LXRα、LXRβ、FXR和PXR等基因敲除小鼠研究其在高脂血症和NAFLD 发生中的作用。
在野生型和核受体基因敲除小鼠上诱导SS 或NASH模型，测定肝组织脂肪酸含量和种类、甘油三酯和胆固醇水平，在mRNA和蛋白水平检测与脂肪酸（甘油三酯）摄取(FAT/CD36、caveolins、FATPS、FABPpm等)、合成（SREBP1c、FAS、DGAT等）、β-氧化(ACO、CPT1、HMGCS2、CYP4A等)、储存和分泌(Cide家族蛋白、perilipin、seipin等)等基因表达改变，核受体(PPAR、PGC1α、LXR、FXR和PXR等)、重要脂代谢调节转录因子和信号分子(SREBPs、ChREBP、FOXO、AMPK、Sirt、mTOR等)、以及炎症通路分子（JNK、TLRs和NFkB等）的表达或/和磷酸化水平，和肝脏纤维化（TGFβ/Smad蛋白、胶原、fibronectin 等）的指标；2）脂肪组织-肝脏调节轴：研究脂肪组织源性信号分子（游离脂肪酸、脂肪因子、脂滴包被蛋白等）对肝脏营养感应信号通路的影响及作用机理；3）胰腺-肝脏调节轴：验证核受体和胰源性信号分子（PANDER和FAM3A）对肝细胞脂代谢以及炎症及纤维化的影响。
4）脂代谢调节新基因的发现：利用基因组学和蛋白组学技术在NAFLD动物模型上研究可能参与肝脏脂肪酸代谢稳态调控的新基因。
5. 脂质的异位沉积在脂肪肝和高脂血症发生、发展中的作用我们拟利用细胞模型、模式动物（Seipin-/-小鼠，Perilipin-/-小鼠，肝脏或脂肪组织特异性的FAT/CD36-/-小鼠，肝脏特异的FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者的活检样本，重点进行以下方面的研究：1）脂肪组织、细胞中脂滴的分解机制及在NAFLD中的作用：在培养的脂肪细胞水平和模式动物研究不同游离脂肪酸对脂滴包被蛋白（如Perilipin和Seipin等）表达以及磷酸化的影响，和脂肪分解代谢（脂肪酶ATGL和HSL）的改变；2）脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运机制：利用脂肪细胞和肝细胞共培养模型和模式动物，观察脂肪酸在代谢性炎症因子的作用下，在胞浆、细胞膜和亚细胞器（ER）的分布和细胞间转移机制；3）肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制：使用分子生物学和质谱技术检测肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36的表达调控以及糖基化、棕榈酰化和磷酸化修饰的水平，并研究这些修饰与肝细胞脂肪酸摄取及亚细胞定位的关系；在动物和人群，拟利用氢质子磁共振波谱，研究高脂和炎症对脂肪酸异常分布的影响；4）脂肪酸在肝脏聚集与肝脏损害的机制：研究脂肪组织游离脂肪酸的代谢、肝脏对循环游离脂肪酸的摄取改变、肝细胞损害（氧化应激，ER应激，细胞凋亡，和肝纤维化）及血脂种类和水平的改变。
本项目的开展将验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
注:我们项目组已经通过高脂饮食和皮下注射10% 酪蛋白，在模式动物上成功建立了代谢性炎症模型，具体方法见Ruan X,et al.Hepatology 2009。
