项目名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生
的机制
首席科学家：
起止年限：2012.1-2016.8
依托部门：教育部
一、关键科学问题及研究内容
根据我国高脂血症和 NAFLD 的特点，我们围绕高脂血症和 NAFLD 的诱因、重要发病环节以及生物标记物的发现这几个方面，凝炼出 6 个有特色、有创新性的科学问题：
●NAFLD 和高脂血症发生、发展及转归的易感基因和表观遗传特征？
●我国居民膳食营养和生活方式（运动）与NAFLD 和高脂血症发生、发展的
关系？
●代谢性炎症在NAFLD 和血脂紊乱发生、发展中的作用？
●肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD 发生和发展的关系？
●外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAFLD 发生、发展中的作
用？
●NAFLD 和高脂血症不同疾病阶段及转归的生物标记物是什么？
主要研究内容包括：
1.脂肪肝和高脂血症的遗传学研究：易感基因及表观遗传
利用我们项目组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群的SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研究：1）NAFLD和高脂血症的易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库（WIT）和本项目组研究获得的SNPs数据，通过外显子深度测序筛查进一步确定中国汉族人群NAFLD和高脂血症的易感基因位点，并在长期大样本人群队列研究和肝组织活检标本的基础上验证其与不同阶段NAFLD（SS和NASH）以及不同预后转归（肝硬化、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤）的相关性；在NAFLD动物模型的不同阶段进行全基因组启动子甲基化位点扫描、microRNA表达谱分析；并利用上述平台进行高脂血症和/或NAFLD患者肝组织活检样本检测，从而识别并明确与高脂血症和NAFLD相关的表观遗传学因素；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群，并通过上述手段研究其易感/保护
基因（位点）（注：综审专家建议）；2）易感基因及表观遗传因素的作用机制研究：针对获得的NAFLD和高脂血症相关性易感基因/易感位点，应用EMSA、super EMSA和Chip技术“挖掘”与之相结合的转录因子，验证易感基因突变或多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响；结合筛选获得以及前期工作发现（SREBP1c、FoxO1、PGC1α、SIRT1基因甲基化）的表观遗传学因素，在原代肝脏细胞和动物模型水平验证其对基因表达、信号通路活性、细胞糖脂代谢功能的影响,并利用SIRT1基因缺陷小鼠研究乙酰化表观遗传修饰在NAFLD和高脂血症中的作用和机制；3）婴幼儿期环境因素对NAFLD和高脂血症的远期影响：在年龄、性别等因素匹配的条件下，对婴幼儿的肥胖程度、喂养方式与饮食结构及其母亲怀孕和哺乳期饮食与运动状况进行回顾性调查和长期随访观察，收集被研究儿童、青少年的血液标本和肝脏超声检查结果，分析母亲和家庭因素以及婴幼儿时期饮食运动等环境因素与儿童、青少年高脂血症和NAFLD的发生及发展的关系，并探讨其易感基因和表观遗传改变；4）遗传、环境因素与NAFLD和高脂血症发病相互作用并建立数学模型：分析队列人群营养、运动状况的背景资料，尤其是脂（饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇）摄入，以及其构成比例（饱和/不饱和脂肪酸，单不饱和/多不饱和，ω3/ω6 脂肪酸的比例），不同数量与类型的糖（葡萄糖、果糖等）等含量；动态监测患者的血脂变化；调查职业、锻炼、睡眠、进食规律等生活方式因素，结合上述遗传研究的资料，评价遗传变异与环境因素及其交互作用对NAFLD和高脂血症发生、发展的影响；采用CART、MARS、MDR、贝叶斯网络、随机森林等模型，构建遗传因素及环境因素诱导NAFLD和高脂血症及其不同转归的预测模型。2．营养、生活方式(运动)与脂肪肝和高脂血症发生、发展的关系本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和 NAFLD 患者样本资源以及动物模型，重点研究：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD 的关系，重点关注饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇含量，饱和/不饱和脂肪酸、单不饱和/多不饱和、ω3/ω6 脂肪酸的比例，果糖的含量以及运动等；探寻影响NAFLD 和高脂血症发生、发展的我国国民营养膳食特点；2）“极端”人群饮食营养结构与NAFLD 的关系：对两种“极端”表现人群，即“吃水也胖”的人群，及高脂饮食但不发生脂肪肝和高脂血症的人群中，分析影响 NAFLD 和高脂血症
发生、发展的膳食营养成分与易感基因的相关性，与课题 1 合作重点探讨对高脂血症和脂肪肝具有致病性和保护性的基因位点和表观遗传修饰，为高脂血症和NAFLD 个体化营养干预提供依据（注：综审专家建议）；3）高脂肪酸和果糖诱导NAFLD 和高脂血症的分子机制：在细胞和动物模型（ω-3/ω-6 PUFAs 代谢
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3. 代谢性炎症在脂肪肝和高脂血症发生中的作用机制
我们拟利用细胞、模式动物和部分 NAFLD 患者的肝活检样本，重点探讨：1）PRR 在代谢性炎症产生中的作用，主要运用转基因和基因敲除小鼠研究清道夫受体Ａ，清道夫受体 B，TLR3，TLR4，CIITA 在调控代谢性炎症反应的发生中的作用；2）膳食因子在代谢性炎症中的作用：探讨如不同浓度ω-3、ω-6 脂肪酸、胆固醇、果糖等因素对PRR 介导的代谢性炎症的影响及其相关机制；3）PRR 和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路：论证PRR- 清道夫受体-GRP78-JNK/NF-κB在代谢性炎症产生和放大中的作用；同时通过基因和蛋白Array 技术，发现新的脂质和炎症通路共同的…sensor?;3）代谢性炎症的干预：根据上述信号通路的研究和我们前期的工作基础，我们将进一步论证小分子多肽（如 H11 肽、resveratrol 等）是否能阻断或降低代谢性炎症和 NAFLD 及高脂血症的发生，为治疗代谢性炎症提供新方法和新靶点。本研究的平台和技术与子课题 4 和子课题 5 密切相关，即代谢性炎症是影响肝脏脂代谢稳态和外周脂肪向肝
脏的异常转运的重要机制。
4. 肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与脂肪肝和高脂血症的发生和发展
我们拟利用细胞模型、模式动物和部分 NAFLD 患者肝脏活检样本，展开以下几个方面的研究：1）代谢性核受体网络与肝脏脂代谢：探讨代谢性核受体（如PPARs、LXRs、FXR、SHR、PXR、CAR 和 TR 等）参与脂肪酸代谢（合成、摄取、氧化、储存和分泌）调节的分子网络及其作用机制；利用已经具备的PPARα、PPARβ、PPARγ、LXRα、LXRβ、FXR 和 PXR 等基因敲除小鼠研究其在高脂血症和NAFLD 发生中的作用。在野生型和核受体基因敲除小鼠上诱导SS 或NASH 模型，测定肝组织脂肪酸含量和种类、甘油三酯和胆固醇水平，在 mRNA 和蛋白水平检测与脂肪酸（甘油三酯）摄取(FAT/CD36、caveolins、FATPS、FABPpm 等)、合成（SREBP1c、FAS、DGAT 等）、β-氧化(ACO、CPT1、 HMGCS2、CYP4A 等)、储存和分泌(Cide 家族蛋白、perilipin、seipin 等)等基因表达改变，核受体(PPAR、PGC1α、LXR、FXR 和 PXR 等)、重要脂代谢调节转录因子和信号分子(SREBPs、ChREBP、FOXO、AMPK、Sirt、mTOR 等)、以及炎症通路分子（JNK、TLRs 和NFkB 等）的表达或/和磷酸化水平，和肝脏纤维化（TGFβ/Smad蛋白、胶原、fibronectin 等）的指标；2）脂肪组织-肝脏调节轴：研究脂肪组织源性信号分子（游离脂肪酸、脂肪因子、脂滴包被蛋白等）对肝脏营养感应信号通路的影响及作用机理；3）胰腺-肝脏调节轴：验证核受体和胰源性信号分子（PANDER 和 FAM3A）对肝细胞脂代谢以及炎症及纤维化的影响。4）脂代谢调节新基因的发现：利用基因组学和蛋白组学技术在 NAFLD 动物模型上研究可能参与肝脏脂肪酸代谢稳态调控的新基因。
5. 脂质的异位沉积在脂肪肝和高脂血症发生、发展中的作用
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我们拟利用细胞模型、模式动物（Seipin 小鼠，Perilipin 小鼠，肝脏或脂肪
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组织特异性的FAT/CD36 小鼠，肝脏特异的FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者的活检样本，重点进行以下方面的研究：1）脂肪组织、细胞中脂滴的分解机制及在NAFLD中的作用：在培养的脂肪细胞水平和模式动物研究不同游离脂肪酸对脂滴包被蛋白（如Perilipin和Seipin等）表达以及磷酸化的影响，和脂肪分解代谢（脂肪酶ATGL和HSL）的改变；2）脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运机制：利用脂肪细胞和肝细胞共培养模型和模式动物，观察脂肪酸在代谢性炎
症因子的作用下，在胞浆、细胞膜和亚细胞器（ER）的分布和细胞间转移机制；3）肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制：使用分子生物学和质谱技术检测肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36的表达调控以及糖基化、棕榈酰化和磷酸化修饰的水平，并研究这些修饰与肝细胞脂肪酸摄取及亚细胞定位的关系；在动物和人群，拟利用氢质子磁共振波谱，研究高脂和炎症对脂肪酸异常分布的影响；4）脂肪酸在肝脏聚集与肝脏损害的机制：研究脂肪组织游离脂肪酸的代谢、肝脏对循环游离脂肪酸的摄取改变、肝细胞损害（氧化应激，ER应激，细胞凋亡，和肝纤维化）及血脂种类和水平的改变。本项目的开展将验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
注:我们项目组已经通过高脂饮食和皮下注射 10% 酪蛋白，在模式动物上成功建立了代谢性炎症模型，具体方法见 Ruan X,et al.Hepatology 2009。
6. 与NAFLD 和高脂血症疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用
我们将利用在课题 1 和课题 2 中已经建立的大规模 NAFLD 以及高脂血症的人群研究队列、和课题 4、课题 5 中建立的 NAFLD /高脂血症模式动物，重点进行以下方面的研究：1）利用生物化学、蛋白组学、代谢组学等生物学的方法研究NAFLD 相关生物标志物，包括血脂、肝脏脂肪含量、肝脏酶学、氧化应激指标、炎症因子、脂肪细胞因子、血小板数量和活性、血浆 CK-18 等，以及未知的小分子代谢产物标志物，分析上述生物标志物与不同阶段肝脏脂肪变性发生和发展的相关性，筛选出更加准确、敏感和有预测价值的 NAFLD 生物标志物；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群的生物标志物的变化（注：综审专家建议）；2)建立无创性NAFLD 评分诊断系统：结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物（特别是小分子代谢产物）、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用生物信息学分析提出 NAFLD 综合评分诊断体系，并在较大的规模人群进一步加以验证，最终建立无创性评分诊断系统，用于 NAFLD 预测和防治。
二、预期目标
总体目标：
本项目将根据我国脂代谢紊乱的主要表型为高甘油三酯血症和NAFLD这一重要特征，围绕参与 NAFLD 发病的肝脏营养感应信号网络调控异常和外周组织脂肪向肝脏异常转运这两大关键环节，从易感基因及其表观遗传修饰、易感基因与环境因素（膳食营养和生活方式）的相互作用和代谢性炎症等三大诱因入手，探讨高脂血症 NAFLD 发生、发展与转归的危险因素及其作用机制，并寻找可用于准确识别 NAFLD 不同病理阶段和转归的代谢性小分子生物标志物，为制定适合我国国情的 NAFLD 和高脂血症预防、诊断、治疗的策略提供科学依据。
五年预期目标：
我们预计在 5 年中达到以下目标：
1. 基本阐明我国特有的 NAFLD 和高脂血症的遗传背景，并确定一些对特定高
危人群具有预警意义的遗传学指标;发现与我国 NAFLD 和高脂血症发病密切相关的营养和生活方式因素，并明确其表观遗传学基础，为应对我国青少年NAFLD 和高脂血症高发的严峻形势，提出有效的预防策略；
2. 明确不同膳食因素和生活方式促发 NAFLD 和高脂血症的分子机制；建立有
效的基于营养膳食预测 NAFLD 和高脂血症的模型和膳食质量评分体系，为在群体和个体层面制定 NAFLD 和高脂血症的营养膳食防治措施提供科学依据和技术支持；
3. 阐明模式识别受体 SR-A，SR-B、TLR3，TLR4 及 CIITA 调控代谢性炎症
的分子机制以及在 NAFLD 和高脂血症形成中的作用，明确是否可以通过调控这些受体的表达和功能达到限制代谢性炎症反应，进而改善 NAFLD 和高脂血症的目的；
4. 研究代谢性核受体在肝脏糖脂代谢调控网络中的作用；发现一批新的参与肝
脏脂代谢调节的重要基因；明确肝外组织通过器官间对话途径调节肝脏糖脂代谢的机制；
5. 证明我们课题组原创性的“游离脂肪酸二次异常转运假说”，提供代谢性炎症
通过加强脂肪组织甘油三酯水解、引发高脂肪酸血症，继而增加肝脏对游离
脂肪酸的摄取导致单纯性 NAFLD 发生（第一次异常转移)；继而通过增加肝细胞内游离脂肪酸向线粒体和内质网上转运（第二次异常转移），从而导致NAFLD 向脂肪性肝炎和肝硬化发展的实验依据；
6. 获得并验证与 NAFLD 不同病理阶段高度相关的新的代谢分子生物标志物，
建立无创伤性评估和诊断 NAFLD 不同病理阶段的方法和评价量表。
本项目的实施也将为我国 NAFLD 和高脂血症的大规模早防、早诊、早治提供了科学依据；将培养一支有国际竞争力的优秀中青年研究队伍（博士生100 名、硕士生 80 名）；预计将在NAFLD 和高脂血症防治领域实现数个原创性突破，产生一系列创新性研究成果，获得 3-5 个国际专利，发表IF>5 的学术论文 100 篇，IF>10 的论文 10 篇，顶级科学论文 3-5 篇。
三、研究方案
（一）总体学术思路
本课题紧紧围绕NAFLD 和高脂血症的发生和发展的分子机制这个中心问题，对病因/诱因（遗传因素、环境因素、代谢性炎症）和重大发病环节（肝脏脂代谢稳态失衡和肝外脂质向肝脏的异常转运），从分子、细胞、模式动物、人群队列和病人样本四个层面，系统地进行研究和论证。设计的 6 个子课题既相互独立又彼此相关，这些子课题的开展将为阐明高脂血症和 NAFLD 发生和发展的机制、识别高危人群和危险因素、发现有效的膳食营养干预方法、和制定新的诊疗策略做出重要贡献（图 2）。
易感基因及表观遗传膳食营养和生活方式代谢性炎症
（课题1）（课题2）（课题3）
外周脂质异位至肝脏肝内脂代谢稳态紊乱肝细胞内脂质的异常分布
（第一次转运）（课题5）（课题4）（第二次转运）(课题5)
脂质代谢紊乱·肝脏脂质聚集氧化应激·ER 应激·炎症应激
非酒精性脂肪性肝炎
正常肝组织单纯性脂肪肝
寻找NAFLD 和高脂血症发生、发展和转归的标记物及干预靶点（课题6）
图2. 总体学术思路示意图
（二）主要技术路线和各课题预期目标
在上述总体学术思想框架下，本项目的 6 个子课题将按以下的技术路线实现各自预期目标。
课题1：NAFLD 和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
本课题将综合我们课题组已有的人群队列样本、部分中国人群 SNPs 数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点阐明：1）NAFLD 和高脂血症的易感基因，明确重要易感基因突变/多态性对基因转录/翻译、信号通路活性、细胞生理功能的影响，以及与高脂血症和 NAFLD 的相关性；2）NAFLD 和高脂血症的表观遗传特点，特别是前期工作发现的 SREBP1c、FoxO1、PGC1 基因甲基化和 SIRT 去乙酰化酶家族在高脂血症和 NAFLD 中的作用；3）婴幼儿期环境因素与表观遗传改变以及与 NAFLD 和高脂血症的关系；4）遗传-环境因素-表观遗传与 NAFLD 和高脂血症发病相互作用及其数学模型。
课题2：环境因素与NAFLD 和高脂血症发生、发展的关系
本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和 NAFLD 患者样本资源以及基因敲除动物模型，重点明确：1）我国人群的饮食营养结构与NAFLD 的关系，并建立有效的营养膳食评分体系和预测NAFLD 和高脂血症的模型；2）高脂肪酸（饱和脂肪酸、ω-3/6 PUFAs）和果糖诱导 NAFLD 和高脂血症的分子机制；3）运动和营养干预对NAFLD 和高脂血症的影响及其机制。以期为高脂血症和 NAFLD 的生活干预提供科学依据。
课题3：代谢性炎症在NAFLD 和高脂血症发病中的作用
我们拟利用细胞、转基因、基因敲除和模式动物以及部分NAFLD 患者的肝活检样本，重点阐明：1）模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；2）PRR 和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；3）代谢性炎症的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。以期为治疗代谢性炎症提供新方法和新靶点。本研究的平台和技术与子课题 4 和子课题 5 密切相关，即代谢性炎症是影响肝脏脂代谢稳态和外周脂肪向肝脏的异常转运的重要机制。
课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD 和高脂血症的发生和发展我们拟利用细胞模型、转基因、基因敲除模式动物和 NAFLD 患者肝脏活检样本，重点揭示：1）代谢性核受体（PPARs、LXRs、FXRs 和 PXR 等）网络在肝脏脂代谢稳态调节中的作用；2）脂肪组织-肝脏调节轴对肝脏营养感应信号通路和脂代谢稳态的影响及作用机理；3）胰腺-肝脏调节轴在肝脏脂肪酸代谢调节中的作用和机制；4）发现可能参与肝脏脂肪酸代谢稳态调控的新基因。
课题5：脂质异常分布在NAFLD 和高脂血症发病中的作用
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我们拟利用细胞模型、模式动物（Seipin 小鼠，Perilipin 小鼠，肝脏或脂
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肪组织特异性的FAT/CD36 小鼠，肝脏特异的FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者的活检样本，重点阐明：1）脂肪组织、肝组织中脂滴的分解的机制及在NAFLD中的作用；2）脂肪细胞与肝细胞间脂肪酸的转运规律和调节因素；3）肝脏脂肪酸转运蛋白FAT/CD36在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制；4）脂肪酸在肝脏聚集与脂肪肝发生、发展的关系。本项目的开展将验证我们提出的NAFLD发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
课题6：与NAFLD 和高脂血症的疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用我们将利用在课题 1 和课题 2 中已经建立的大规模 NAFLD 以及高脂血症（血脂异常）的人群研究队列、和课题 4、课题 5 中建立的 NAFLD /高脂血症模式动物，利用蛋白组学和代谢组学的方法重点明确：1）不同NAFLD 疾病阶段的相关生物标志物；2)结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用生物信息学分析提出诊断 NAFLD 不同疾病阶段并判断其转归的综合评分体系，发现有效防治疾病进展的干预靶点，从而建立无创性诊断体系和营养和药物干预靶点用于脂代谢紊乱性疾病的诊断和防治。
（三）创新点与特色
1. 关注具有我国人群特点的遗传和环境因素在NAFLD 和高脂血症中的作用及
其机制
首先阐明我国汉族人群高脂血症和/或NAFLD及其不同转归阶段的易感基因和表观遗传特征；明确遗传因素及环境因素如何相互作用，共同促进NAFLD和高脂血症发生发展的作用机制；揭示生命早期营养及环境因素对儿童、青少年NAFLD和高脂血症的远期影响。
2. 以创新性科学假说解决临床重大问题
我们提出如下创新性科学假说：1）提出“代谢编程”通过表观遗传学机制参与生命早期营养过度（种类、量）增加成年后脂代谢紊乱疾病的假说。这个假说可以帮助我们理解为什么我国儿童、青少年高脂血症和 NAFLD 发病情况越来越严重的原因，也为代谢编程的可遗传性和可逆性提出科学依据，这项研究将对促进我国 NAFLD 和高脂血症防治…从娃娃抓起?的策略有积极的推动作用；2）系统探讨“代谢性炎症”发生的机制和在 NAFLD 和高脂血症中的作用；3）提出脂肪-肝脏和胰岛-肝脏“器官间对话”的概念，从系统生物学角度研究 NAFLD 和高脂血症的关系；4）提出循环中脂肪酸在生理情况下由肝脏向脂肪组织转运的“生理流向”，和在代谢性炎症和胰岛素抵抗等病生理因素作用下由脂肪组织向肝脏转运的“病理流向”的假说；5）我们首次从炎症应激引起“脂肪酸二次重新分布”的角度阐释 NAFLD 的发病机制，提出脂质在肝细胞（器）内的定位比血脂水平更重要，更具有生物学和临床意义，可望成为诊断 NASH 的敏感而准确的指标。
3. 基础研究与临床研究紧密结合的“转化型”研究模式
本项目课题组人员组成充分反映了基础与临床结合的理念，强调跨学科和转化医学研究。虽然实验内容涉及从分子、细胞、到动物模型、再到人群的研究，但是所有课题内容都围绕一个根本的科学问题，即肝脏脂代谢稳态紊乱以及外周组织脂肪向肝脏异常转运的分子机制。通过基础与临床紧密结合的研究，我们也将可能把本项目实施所取得的原创性科学成果，迅速向临床应用转化。
4. 以高脂血症和NAFLD 不同疾病阶段和转归的早期识别和干预作为主要研究
目标
从疾病预防的角度，我们需要早期识别并有效阻断单纯性脂肪肝向 NASH 发展的手段，需要准确判断血脂紊乱和 NAFLD 患者的严重程度并预测其向不同疾病（肝硬化/肝癌、心脑血管疾病和糖尿病）转归的可能，只有这样才能在高危人群采取高度针对性的干预措施。本项目针对 NAFLD 发生、发展与转归的机制研究（如“代谢性炎症”、“脂肪酸二次异常转运”学说）和代谢性小分子高通量研究，有可能发现无创性诊断指标和新的干预和治疗靶点，从而为脂代谢紊乱性疾病的预测、早期预防和干预提供新的策略和措施。
（四）取得重大突破的可行性分析
参加本项目的研究人员大多数是来自我国高脂血症和NAFLD临床及基础研究重要研究单位的学术带头人，几乎所有主要骨干都有过主持大型国家项目，特别是 973、863 项目的经验。在遗传、流行病、临床、及基础研究方面有大量的实验材料、研究技术和成果积累，本次申请我们将力求在以下几个方面寻求重大突破：
1. 阐明我国与高脂血症和脂肪肝发病密切相关的遗传和表观遗传特征
课题组专家范建高教授已主持开展 10 余项大样本的 NAFLD 横断面调查，发现发达地区成人 NAFLD 患病率高达 15%。另外在上海宝山钢铁公司建立了为期15 年的随访队列（N＝～15,000），并在此基础上建成了反映 NAFLD 自然史的流行病学数据库（Fan J G, et al. Prev Med 2010; J Hepatol 2005,2009; JGH 2005,2007,2008; Gastroenterol 2003; WJG 2003，Fan JG, et al. J Hepatol 2005; HBPT Int 2007）。此外，通过中国脂肪肝诊疗协作网建立了包括 2000 余例肝炎患者的肝组织活检标本库(Fan J G, et al. JGH 2008)。上述数据及样本资源能够为发现并验证遗传、环境因素（膳食营养和生活方式）对高脂血症、脂肪肝自然史的影响提供重要支持。上海市儿科医学研究所蔡威教授和北京大学公共卫生学院儿童青少年卫生研究所所长马军教授的研究，发现我国儿童青少年近年来NAFLD 患病率增长迅速且呈不断低龄化趋势，在环境因素与儿童肥胖和脂肪肝的发病及其防治方面进行了一系列开拓性的研究工作，在我国首次建立了包括2000 名肥胖、高脂血症和脂肪肝学童在内的人群队列，为前瞻性研究膳食和运动干预对上述代谢疾病发生、发展和转归的影响建立了可靠的基础。本课题组专家唐熠达副教授所在的中国医学科学院阜外心血管病医院是“九五”至“十一五”期间国家“863”计划—心血管遗传资源收集的牵头单位，具备 30 多年心血管疾病流行病学和遗传学研究的经验，有完整优秀的人才梯队和雄厚的技术力量。已建立了高质量的约 30000 例社区人群的血脂表型、脂肪肝和基因组 DNA 库，为今后在大规模独立样本中进行重复验证以及功能分析奠定了基础；也已经应用Affymetrix 公司最新 Axiom 中国人芯片进行了 5000 例社区人群样本的全基因组关联分析，发现一系列新的中国人群特异关联位点和区域。北京大学医学部生物信息学系主任崔庆华副教授是生物计算学专家，在 microRNA 调控肝脏脂代谢方
面有良好的积累；重庆医科大学生命科学院的肖晓秋教授在基因表观遗传研究如DNA 甲基化、组蛋白修饰及非编码 RNA 调控方面有长期的研究积累，并具备了很强的相关研究工作基础，前期研究中已发现生命早期营养信号与肥胖、脂肪肝有重要关系，有望在以生命早期营养与脂肪肝表观遗传研究方面取得重大突破。
2. 明确膳食营养、生活方式(运动)与NAFLD 发生、发展的关系
本课题专家黎健、唐蔚青和闫道广教授等的研究表明，高脂血症（高甘油三酯血症和高脂肪酸血症）是我国脂代谢紊乱的主要表型，且与 NAFLD 发生密切相关。血脂紊乱独立于 BMI 和内脏性肥胖与 NAFLD 关系密切，现况调查和临床病例分析显示，高脂血症患者 NAFLD 患病率为 27%-92%，高甘油三酯血症与 NAFLD 的关联强于高胆固醇血症；我们课题组的队列研究显示高甘油三酯血症是 NAFLD 发病的独立危险因素(范建高,等.中华肝脏病杂志,2010;18:676-680)；反之，NAFLD 患者随访中高脂血症发病率显著增加（Fan JG, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1086-91）。通过运用自身拥有的 29 365 例北京人群样本和“课题一”建立的前期前瞻性研究队列展开工作，有望可以初步阐明遗传与环境因素相互作用对高脂血症和 NAFLD 发生、发展的影响。此外，本课题组也将对在上述人群队列研究中发现的及有研究证据支持的重要膳食营养和生活方式（运动）因素在 NAFLD 动物模型中进行验证。
3. 明确代谢性炎症在NAFLD 发生中的机制
本课题组的南京医科大学陈琪教授、徐涌教授和李跃华教授，重庆医科大学的陈压西教授和301 医院的叶平教授所组成的研究团队过去数年中对三种炎症模式受体 SRA、TLR4 及 CIITA 和其他炎症相关因子对巨噬细胞及其他组织细胞功能的影响进行了深入研究，提供了其参与脂代谢及炎症发生相关的大量证据。该课题组在过去五年中就模式识别受体介导的代谢性炎症进行了深入的前期研究，在 J Biol Chem、Circ Res、Arterioscler Thromb Vasc Biol、Cardiovasc Res、Mol Cell Biol 等国际权威期刊共发表具有独立知识产权的相关论著 20 余篇，并取得３项国家专利，充分具备完成本课题研究内容的积累与基础。部分模型小鼠（如 GRP78Tg/Tg 小鼠）是具有独立知识产权的原创性成果。
4. 阐明营养信号网络、脂代谢稳态调节失衡与NAFLD 发生的关系
本课题组管又飞教授研究组长期从事长链脂肪酸---花生四烯酸和核受体
PPAR 及 LXR 的生物功能研究，发表了大量文章(Nat Med 2005；Diabetes2007; J Clin Invest 1999,2007 等);其课题组最近的研究发现胰源性因子 PANDER 在肝脏糖脂代谢调节中有重要作用，可能是NAFLD 治疗的一个新靶点(Hepatology 2011)。此外，管又飞教授课题组保有所有与本课题计划内容相关的核受体基因敲除小鼠品系。北京大学糖尿病中心的朱毅教授长期从事肝脏脂代谢和血脂紊乱，特别是核受体 PPARβ及 LXR 方面的研究。他们研究发现 LXRα和 PPARβ在调节肝脏脂代谢和NAFLD 的发生中有重要的作用（J Biol Chem. 2009; Hepatology. 2008）。中南大学湘雅医学院赵水平教授课题组从 1989 年开始致力于血脂代谢和脂肪细胞脂质代谢及内分泌功能的研究，积累了丰富的经验，多篇有价值的学术论文发表在 Atherosclerosis、Am Heart J、Int J Cardiol.等期刊上，引起国外同行关注。医学科学院方福德/常永生副教授课题组致力于 miRNA 和 Sirt 在调节糖脂代谢中的作用，发表了一系列的文章(Mol Endocrinol, 2007; Biochem J. 2010; PLoS ONE 2010 等)。上述条件和前期积累为本课题的实施，并取得突破性进展提供了强有力的支持。
5. 探讨脂质重分布在NAFLD 及高脂血症发生中的作用
本课题负责人阮雄中教授针对胆固醇在组织间异常转运这个问题，在细胞和模式动物水平开展了很多原创性的前期工作，探讨了在炎症应激状态下胆固醇在体内转运的机制，首先提出慢性炎症疾病通过脂质敏感器 SCAP，改变脂代谢稳态平衡，引起体内脂质从血循环向组织转移（redistributions）导致器官损害，并提出在炎症状态下血脂定位检测比定量更重要的理论，这些发现将挑战传统的血脂诊断和治疗学中的一些概念，已被美国肾脏病基金会纳入了全球Cardio Kidney Diabetes 降脂治疗指南。前期工作已经分别发表在Hepatology，Kidney International；Arterioscler Thromb Vasc Biol.；J Am Soc Nephrol 等国际著名期刊上。这些有自主创新性的系统理论已经应邀发表在 Nature Rev Nephol。本项目组张建法教授是脂肪组织代谢调控领域的著名专家，尤其是在生物节律信号传导与脂肪代谢基因调控方面做出了杰出成就，其一系列的代表性成果分别作为第一作者发表在 Nature 杂志、随后作为通讯作者分别发表在 Endocrinology，American Journal of Pathology, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Journal of Biological Chemistry 等国际著名学术杂志上。刘国庆教授长期从事高甘油三酯血症
的基础研究，负责建成了北京大学教育部分子心血管重点实验室的转基因动物中心，该中心拥有多种有自主知识产权的转基因小鼠，转基因猪，8 年来共发表了 20 余篇 SCI 论文，包括 ATVB、Circ Res 和 Gut 等。徐国恒教授多年来主要从事脂肪组织脂滴包被蛋白 perilipin 与脂肪代谢调控方面的研究，以第一作者或通讯作者在J Cell Biol、J Biol Chem、Biochimica Biophysica Acta -Lipid、Mol Pharmacol、Mol Endocrinol 国际期刊发表了 17 篇 SCI 研究论文。在大量前期工作基础上，该课题组重点研究了脂肪组织与肝脏组织之间“脂肪酸转运轴”（包括脂滴包被蛋白，脂肪酸转运蛋白）的机制，有望产生原创性的科学成果。
6. NAFLD 不同阶段和转归的生物标志物的发现
该项目组负责人凌文华教授多年来从事脂质与 NAFLD 的流行病学和膳食营养研究，在广东省建立了大规模的高脂血症和 NAFLD 研究队列，并发现了一批对中国人血脂代谢、炎症反应和 NAFLD 有重要作用的易感基因。翁建平教授多年来从事糖脂代谢临床和基础研究，近年来发表 SCI 论文 29 篇，其中第一作者和/或通讯作者 22 篇，第一作者论文单篇最高影响因子 30.8 分（Lancet, 2008）。赵春霞副研究员作为参加单位负责承担了科技部十一五重大专项课题“肝炎进展为肝癌的早期诊断标志物筛选、验证，分子分型与诊断试剂研发”、科技部国家重点基础研究发展“973”计划项目“代谢性疾病的蛋白质功能与代谢组学研究”等项目。主要研究方向为生物样品的高分辨、高灵敏度分离分析的新材料和新方法研究，已逐步将研究成果应用到疾病相关基因、代谢组学及脂质组学等研究领域，在国内外期刊和会议上发表论文近 40 篇。此外，中科院大连化学物理研究所具有国际领先的代谢组学研究平台，为本课题组寻找和验证可适用于临床不同病理阶段 NAFLD 诊断的代谢小分子生物标志物奠定了坚实的基础。该团队有很好的临床资源，很好的高脂血症和 NAFLD 的队列人群，同时有很好的技术平台，通过课题组内部的合作以及与其他课题组的协作，有希望在不同疾病阶段的NAFLD 病人的样本及已建立的高脂血症和 NAFLD 动物模型样本中，运用蛋白质组学和代谢组学技术高通量的检测NAFLD 患者/动物血清蛋白质和代谢小分子指纹图谱，从而找出差异蛋白和小分子代谢产物，再通过生物信息学手段建立NAFLD 和 NASH 的无创诊断模型，并回到人群队列进行可靠性验证，以期筛选出新的候选生物标志物。
（五）课题设置
1. 课题设计思路
本项目共设置了 6 个课题。各课题间紧密联系，并各有侧重，利用模式动物、基因敲除动物、队列人群及病人，在分子、细胞、组织、器官和整体等多个层次，围绕 NAFLD 和高脂血症发生、发展和转归的机制、无创性诊断指标的发现和早期干预这个中心问题，通过基础和临床相结合的转化研究策略，阐明其发病机制、并确定早期预警指标和早期干预方法。
2. 具体的课题设置、主要研究内容和目标、课题负责人及经费比例
课题1：NAFLD 和高脂血症的易感基因及表观遗传研究
研究内容：本课题将综合我们项目组已有的人群队列以及肝活检标本、部分中国人群的 SNPs 数据和国内外脂代谢通路相关基因的研究成果，重点研
究高脂血症和 NAFLD 的易感基因及其功能，表观遗传特点，生命早
期营养对脂代谢调节基因的表观遗传影响。
预期目标：阐明我国高脂血症和 NAFLD 的分子遗传学和表观遗传学特征，确定一些对特定高危人群具有预警意义的遗传学指标；并对我国高脂血症
和 NAFLD 人群的营养因素以及生活方式进行分析，从而提出基于减
少遗传背景和环境因素相互作用的预防策略。
承担单位：上海交通大学、中国医学科学院、北京大学
负责人：上海交通大学）
学术骨干：（上海交通大学）
唐（中国医学科学院）
（北京大学）
（北京大学）
经费比例：16%
课题2：环境因素与NAFLD 和高脂血症发生、发展的关系
研究内容：本课题将利用前期已建立的人群队列、高脂血症和 NAFLD 患者样本资源以及动物模型，重点研究我国人群的膳食营养和运动与脂代谢紊
乱的关系；不同类型的脂肪酸及果糖诱导高脂血症和 NAFLD 的分子
机制以及营养干预措施，以及营养和生活方式干预对高脂血症和
NAFLD 患者的防治作用。
预期目标：明确营养因素、生活方式(运动)共同作用促发高脂血症和 NAFLD 的分子机制；为高脂血症和 NAFLD 的生活干预方法提供科学基础，有
助于在我国高脂血症和 NAFLD 人群中推广科学合理的生活方式及理
念，从而实现早防、早治的目标。
承担单位：卫生部北京医院、暨南大学、北京大学
负责人：教授（卫生部北京医院）
学术骨干：教授（暨南大学）
教授（北京大学）
教授（卫生部北京医院）
经费比例：14%
课题3：代谢性炎症在NAFLD 和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞、模式动物、PRR 转基因或敲除动物和部分 NAFLD 患者的肝活检样本，重点探讨模式识别受体在代谢性炎症中产生的作
用机制以及代谢性炎症的信号通路，为代谢性炎症的干预提供新的靶
点。
预期目标：阐明模式识别受体（PRR）和脂质膳食营养素在代谢性炎症中的作用；
明确PRR 和脂质共同激活代谢性炎症的信号通路；评估代谢性炎症
的干预对高脂血症和脂肪肝发病的影响。
承担单位：南京医科大学、重庆医科大学、中国人民解放军总医院
负责人：教授（南京医科大学）
学术骨干：教授（南京医科大学）
教授（南京医科大学）
副教授（南京医科大学）
教授（重庆医科大学）
教授（中国人民解放军总医院）
经费比例：16%
课题4：肝脏脂代谢稳态失衡与NAFLD 和高脂血症的发生和发展
研究内容：我们拟利用细胞模型、代谢性核受体基因敲除等模型动物、和部分NAFLD 患者肝脏活检样本阐明核受体调节网络与肝脏脂代谢稳态调
节与失衡的关系；明确脂肪-肝脏调节轴和胰腺-肝脏调节轴对肝脏营
养感应信号通路的影响、作用机理以及在高脂血症和 NAFLD 中的作
用。
预期目标：本项目旨在揭示肝脏自身脂代谢稳态失衡的机制以及脂肪组织，胰腺组织与肝脏…器官间对话?在高脂血症和NAFLD 的形成和发展中的作
用。
承担单位：北京大学、中南大学、中国医学科学院
负责人：教授（北京大学）
学术骨干：教授（北京大学）
教授（中南大学）
教授（中国医学科学院）
教授（中国医学科学院）
教授（北京大学）
经费比例：22%
课题5：脂质异常分布在NAFLD 和高脂血症发病中的作用
研究内容：我们拟利用细胞模型、模式动物和部分 NAFLD 患者的活检样本，重点研究脂肪组织、细胞中脂滴的分解的机制及在 NAFLD 中的作用；
脂肪细胞与肝细胞脂肪酸的转运规律；肝脏脂肪酸转运蛋白
FAT/CD36 在脂肪酸二次转运中的作用及分子机制以及脂肪酸在肝脏
聚集与肝脏损害的机制。
预期目标：验证我们提出的 NAFLD 发生的“脂肪酸二次异常转运假说”；也对课题四研究的器官间对话（肝脏-脂肪组织轴）共同控制机体整体和局部
组织脂代谢稳态的推测提供进一步的实验基础。
承担单位：重庆医科大学、南京理工大学、北京大学
负责人：教授（重庆医科大学）
学术骨干：教授（南京理工大学）
教授（北京大学）
教授（北京大学）
教授（重庆医科大学）
经费比例：18%
课题6、与NAFLD 和高脂血症的疾病分期和转归相关的生物标志物发现和应用研究内容：重点研究不同 NAFLD 疾病阶段的相关生物标志物；结合人体肝脏组织活检标本、生物标志物、营养膳食内外暴露以及超声等检查，利用
生物信息学分析提出反映高脂血症和 NAFLD 患者不同疾病阶段以及
随访中不同的预后转归的生物标记物以及综合评分体系，并在较大的
规模人群进一步加以验证。
预期目标：发现和验证对 NAFLD 不同病理阶段无创性诊断有重要意义的新的代谢小分子生物标记物及其对不同预后转归的预测作用；结合基于模式
动物、人群队列和患者的基础和临床研究成果建立 NAFLD 无创性分
级和分期评分系统。
承担单位：中山大学、北京大学、中国科学院大连化学物理研究所
负责人：教授（中山大学）
学术骨干：教授（中山大学）
研究员（中国科学院大连化学物理研究所）
副教授（北京大学）
经费比例：14%
3. 课题间的相互联系
课题 1，2，3 主要侧重于病因学研究，这 3 个子课题间彼此关联、互相补充。通过遗传学研究(课题 1)中筛选出的与脂代谢相关的炎症反应基因将为课题 3 的代谢性炎症机制和干预研究提供科学依据；课题 2 的营养和生活方式(运动)与高脂血症和脂肪肝的研究既可以为深入阐明营养因子和运动对炎症过程（课题 3）的调控作用，也为揭示环境因素影响易感基因功能的机制（课题 1）有所帮助。课题 1-3 研究的 3 种诱因通过单独或协同作用，对肝脏和脂肪组织脂代谢稳态调节(课题 4 和课题 5)产生影响，导致高脂血症和 NAFLD 的发生和发展。课题 4
国家自然基金标书申报体会 申报体会一： 一、要抓住一个“新”字 1、题目要新颖：题目是很关键的东西，要从题目上吸引人，从题目上体现出你研究的“新”来。 （1）现在的研究热点。前五年，只要涉及到纳米技术的，国家自然科学基金委全部给予资助，或多或少。分析原因有二：一是这是新出现的，我们国内还是空白，需要从各个方面来加强；二是这方面的标书少，中标率高。 （2）别人可能没有听过的名词。2001年吧，有个学者的标书是“数字细胞”，一下就把人吸引住了，最后这个课题拿了一百多万；其实就是用仪器记录细胞信号，将细胞内的电活动用数字的形式表现出来了。随后出现了数字外科等等。 提到的这两点是给大家一个启发，在项目的题目上也要下工夫。 2、内容要新颖：这是标书的关键，要有自己新的idea。从研究的内容、研究的方法和技术路线上都要体现新，那就需要申报者多动脑筋，多下工夫。 二、要“勤” 1、勤的第一个方面就是标书要多写，国家级的，省级的都要积极的写。在写的实践过程中不断的提高自己的能力，不要不怕中不了不敢写，也不要因为写了没有中就不写了，只有写了才有机会中，如果不写，是觉得没有机会的。当然这还涉及到一个心理的问题，如果你能完成一份完整的标书，心理上的一个障碍就可能消除。当你再动手开始写的时候你就会说标书我曾经写过，对它的各个步骤不生疏，写起来也就得心应手了，但是这个过程一定要经历。 2、勤的第二个方面就是早点准备，在上次申报完以后就开始准备下一年度的题目。要给自己足够的时间来写，来检查标书中存在的问题。修改一年的标书和修改一个月的标书的质量是有很大的差距的。 3、勤的第三个方面就是平时要多做些研究工作，对于自己的实验结果要多总结，多发表文章。因为国家自然基金要看你的工作基础，这个工作基础并不只是你现在有基金项目，而更重要的是看你在你自己的研究领域内长期做的工作是否与本次申报的内容有相关性，研究方向和内容上的相关性，实验方法和技术手段上的相关性。如果在这个学科有许多的文章，那中标机会就大大增加了。
国家自然科学基金申请书撰写：立项依据 文/车成卫 ·科技基金申请漫谈·车成卫 国家自然科学基金委员会工程与材 料科学部材料科学一处，研究员，主要从事金属材料领域的国家自然科学基金项目管理工作。 栏目主持人任胜利，国家自然基金委员会 杂志社，编审，理学博士。 经过前两期文章的讨论，相信读者对申请自然科学基金需要做的准备工作，以及一些外围内容填写时需要注意的事项有了一些了解。本文提请申请者更应该关注申请书中学术性内容的撰写。这部分内容的填写是基金申请书的重中之重。在撰写时，应该着重把握怎样更好地把自己的思考变成清晰的文字表述，让自己的同行能够清楚、无歧义地理解申请项目的要义所在。 事实上，申请书设计的格式（撰写提纲）就提供了这样的形式，让申请者能够围绕自己提出的科学问题和新思路，给出清晰、明确、充分、有说服力的论证。科学问题和思路体现申请者的思维、想象力和洞察力，论证则体现申请者的逻辑推断、展开和分析能力。在申请书中，这些内容是通过立项依据、研究内容和目标、拟采取的研究方案及可行性分析等的具体叙述来体现的。要想使申请的项目有竞争力，申请者需要下大气力对上述几个方面进行充分、细致的准备。这里需要注意两点：第一，自己确实有想法和好的思路；第二，要善于把自己的想法和思路清晰、准确地表达出来。两者缺一不可。 项目的论证开始于题目。题目不是简单地给项目取个好听或者好看的名字，而是能透过现象看本质，通过凝练而抽象出一个到位的科学问题，使同行能够确切体会到申请项目要解决的问题。例如，从材料科学的角度来看，“镁合金的组织结构与性能研究”就不是一个好题目；再比如，“金属配位氢化物储氢材料中基础科学问题的研究”也不是一个好题目。改善的办法是，首先申请者得清楚自己究竟要研究一个什么样的具体问题。第一个题目太空泛，所以显得空洞、不具体，科学问题不明确。应该围绕实际要研究的内容，给出关于组织结构的特定演化路径对性能产生作用的微观机理。第二个题目的范围就更大了，无法判断所申请的项目具体要解决什么科学问题。再譬如，“金属配位化合物抗癌药物和肿瘤显像药物研究”也不能算理想的题目，如果是“抗癌及显像双功能金属配合物研究”就好一些，更可取的题目是“抗癌及显像双功能金属配合物的结 构特性”。这样，同行才能一目了然地知道申请者的研究重点之所在。 立项依据的撰写应该注意：不要把它写成对于领域的学术价值和重要性的论证，或者是国内外同行工作历史和现状的简单罗列，而是应该以自己提出的问题和思路为主线展开论述。 立项依据是整个项目的立论基础，需要明确表达出自己要做什么和怎么做，有什么理由和道理做这个和这样做。紧紧围 绕凝练的科学问题和提出的针对性、自己的学术思路，结合本领域他人的工作，展开分析和论证，由此体现课题的研究价值。简单说来，就是千方百计地把拟开展的研究和要探索的科学问题、思路等方面的道理说深讲透。这需要严谨的逻辑发展过程和缜密的连贯而流畅的叙述。还要注意叙述中的衔接和转承。这个过程很像和面，一定要把面和好了，才有可能做出好吃的馒头。 这里特别需要注意避免“三段体”式的论证，即第一部分描述领域的国际热点，接下来自然归纳出这方面的研究有意义，最后，自己也准备开展相关研究。另一种三段体的表现形式为先从各个方面叙述研究的大背景和意义，然后给出或者罗 列国内外研究现状，最后用几句话说明自己拟开展的研究内容。这种形式的立项依据撰写有一定的代表性，但是由于没有充分阐述自己对一个具体的科学问题的理解和提出新的想法，及有针对性地进行相关论证，使申请项目的价值打了很大折扣，因为同行尽管看到申请者了解了很多信息，但申请者本人的思路并不明确和清晰，更为欠缺的是，对自己拟开展的研究，在思路上没有展开令人信服的论证。其实，领域前沿也罢，领域热点也罢，都不代表一个具体项目的研究价值。项目的研究价值应该是申请者自己提出的问题和另 辟蹊径的理解思路。 论证过程还需注意避免文不对题或离题太远，以及论证叙述展开的层次和脉络；注意直接相关文献的充分占有和展现。对别人的工作要钻研和理解透彻，不要留下死角。通过文献和其他形式的交流和讨论真正理解他人的工作实质究竟是什么，这样才不至于犯不求甚解的毛病，也才能真正做到视野开阔，找到特别的角度，才能真正做到独到和新颖，做到有所超越。另外，应客观评述别人的工作，自己的观点也不要绝对化。 论证过程要围绕项目的主线展开并贯穿始终。如果选择金属间化合物的塑性问题展开研究，那么就需要给出自己对塑性问题的理解和认识，以什么样的思路去研究它，并给予令人信服的论证和说理。再譬如，如果研究抗癌及显像双功能金属配合物的结构特征，那么叙述过程就不能离开这条线，在逻辑上密切相关，要始终围绕结构特征这个科学问题，通过翔实有力的分析，讲清楚自己的思路和想法，与以往别人的工作有何不同，新颖之处在哪里。唯此才能使论证令人信服和有说服力。 （责任编辑齐志红） 编者按 本刊自2009年起新辟“科研基 金漫谈”栏目，旨在介绍各种科研基金申请的经验、成效，基金的申报、材料准备 等注意事项，国外科技基金的设立、管理、效能状况等与科研人员切身相关的资讯。欢迎投稿。 走向职场（To the Workplace ） 112科技导报2009，27（3）
国家自然科学基金(NSFC)申请标书写作全攻略 指导思想篇 1、追求卓越，在知识上要绝对专业，果断反对侥幸心理。 2、相信NSFC申请是公平的，大家靠实力竞争，必须花大力气写标书；假如你认为NSFC 只有关系，你就不用继承往下看了。 3、NSFC是一个系统工程，需要花很多时间和精力，而不仅仅是几页标书，是聪明沉淀的结晶。 4、不要把NSFC看的高不可及，你要相信自己的创意，哪怕你只是一名一年级硕士 5、机会主义是有的，但我们没有什麽其它的资本，只能消灭标书里一切可能的失败因素，加上完美的选题和课题设计，彻底征服评委，不给评委任何黑掉你的机会。 6、基金申请不同于实际研究课题设计，必须把个人爱好与NSFC兴趣结合一致，投其所好。 选题立项篇 1、基金成败要害还是选题要好，提前半年，刚入行的提前一年进行课题搜索 2、老板指定的题未必是好题，最好自己选题，如何立项应该是研究生学习最重要的一课，毕业后你会发现，没有人会指点你什麽课题有价值了，在中国学术的沙漠里，只剩下你自己了。 3、好课题是对学科深刻理解的条件下产生的，大量翻阅文献吧，汲取知识的同时千万别忘了思索，你发现别人存在漏洞的时候，好课题就离你不远了。 4、选题最好以问题为导向，不要以技术为导向，找到问题了，课题就找到了。而拿着新技术去找能解决的问题，效果多数不好，但还是大有人在，比如RNAi。 5、解放思想，发散思维，多方法多学科交叉，一般都会比较受人青睐，轻易申请到基金，但不能为了交叉而强行交叉。 6、创新性新技术、新理论的课题要有一定的理论与技术基础，最好有工作基础，没有你也要东拼西凑，这是在中国，NSFC好像讨厌空中楼阁 7、临床课题研究最好别选临床应用方向，而选应用基础研究。 8、选择自己认识，有工作基础的领域，别跨越太远。你是在谝钱，记住了，你不装的象个行家，NSFC是不会给钱的。 9、重要科学问题的切入点正确，切忌过宽、过大，只要体现一定的新意和研究价值就行了，能得诺贝尔奖的课题NSFC是不给钱的。 10、没有人做过的课题不能做为立项的依据，但NSFC资助的项目必须是国际上没人做过的，而不是海内空白。当然，如果国际上有同类结果，你不说，地球上的中国人也许也不知道，但一旦被识破，你死定了。 11、如果是捕获科研前沿性的课题，最好设计周密，尤其是目的和结果的一致性、可获得性和可预期性，通过课题实施所获得的结果必须能充分支持与研究目标相一致的结论。12、热点课题不一定是好课题，热点上的人也很热。但在还没热起来的热点，一定是一个好课题，标书评审滞后半年呢，比如最开始的一批SARS课题。有时也不防设计一些非热点但是对与科研有价值的课题，发挥出奇不意的效果。 13、临床课题可以是当前没有好办法治疗的疾病，急需解决的临床问题，而在国际上检索的文献只有几篇的那种。 14、本人不主张以最新的重量级文献做指导，你会发现，很多人跟你的想法惊人的一致。有人特殊反对跟风。
申请代码 受理部门 收件日期 受理编号 国家自然科学基金 申请书 （2 0 1 6 版） 资助类别： 亚类说明： 附注说明： 项目名称： 申请人：电话： 依托单位： 通讯地址： 邮政编码：单位电话： 电子邮箱： 申报日期：年月日 国家自然科学基金委员会
基本信息yEqE64CTmAL 姓名性别出生 年月 年月民族 申学位职称每年工作时间（月）请电话电子邮箱 人 传真国别或地区 信 个人通讯地址 息 工作单位 主要研究领域 依 托 名称 单 位 信 联系人电子邮箱 息电话网站地址 单位名称 合 作 研 究 单 位 信 息 项目名称 英文名称 项 目资助类别亚类说明 基附注说明 本 申请代码 信 基地类别 息 研究期限 申请经费 中文关键词
第1 页
(限400 字) ： 中 文 摘 要 (限3000 Characters) ： 英 文 摘 要
项目组主要参与者（注:项目组主要参与者不包括项目申请人） 编号姓名出生年月性别职称学位单位名称电话电子邮箱项目分工每年工作时间（月） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 总人数高级中级初级博士后博士生硕士生说明: 高级、中级、初级、博士后、博士生、硕士生人员数由申请人负责填报（含申请人），总人数由各分项自动加和产生。 第3 页
国家自然科学基金项目资金预算表（定额补助） 项目名称： 项目负责人：金额单位：万元 科目金额备注（计算依据与说明）序号 （1）（2）（3） 1 一、项目资金支出 2 （一）直接费用 3 1、设备费 4 （1）设备购置费 5 （2）设备试制费 6 （3）设备改造与租赁费 7 2、材料费 8 3、测试化验加工费 9 4、燃料动力费 10 5、差旅费 11 6、会议费 12 7、国际合作与交流费 13 8、出版/ 文献/ 信息传播/ 知识产权事务费 14 9、劳务费 15 10、专家咨询费 16 11、其他支出 17 （二）间接费用 18 其中：绩效支出 19 二、自筹资金
申请书正文（请勿删除“申请书正文”五字）
一、一般项目申请书正文撰写提纲 1．项目名称 2．研究工作的科学意义（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景）
3．本项目研究目标，及其与申请者研究工作长期目标的关系 4．项目研究内容、研究方案和进度安排（包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明，年度研究计划） 5．项目创新之处 6．工作基础与工作条件（与本项目相关的研究工作积累，已具备的研究支撑条件） 7．预期研究结果、利用研究结果计划和今后发展思路（阐述研究结果的形式，如何充分利用可能得到的研究结果，拟通过何种资助渠道继续开展研究工作，预期发表的主要相关论文应与简表填写内容一致） 二、青年基金项目申请书正文撰写提纲 1．项目名称 2．研究工作的科学意义（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景） 3．本项目研究目标，及其与申请者研究工作长期目标的关系 4．项目研究内容、研究方案和进度安排（包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明，年度研究计划） 5．项目创新之处 6．工作基础与工作条件（与本项目相关的研究工作积累，已具备的研究
支撑条件） 7．预期研究结果、利用研究结果计划和今后发展思路（阐述研究结果的形式，如何充分利用可能得到的研究结果，拟通过何种资助渠道继续开展研究工作，预期发表的主要相关论文应与简表填写内容一致） 三、重点项目申请书正文撰写提纲 1．项目名称 2．研究工作的科学意义（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景） 3．本项目研究目标，以及与申请者研究工作长期目标的关系 4．项目研究内容，研究方案和进度安排（包括有关方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明，年度研究计划） 5．项目创新之处 6．工作基础与工作条件（工作基础：与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩；工作条件：已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径，包括利用国家、省部级重点实验室和部门重点实验室等研究基地及依托重点与优势学科的情况） 7．预期研究结果、利用研究结果计划和今后发展思路（阐述研究结果的形式，如何充分利用可能得到的研究结果，拟通过何种资助渠道继续开展研究工作，预期发表的主要相关论文应与简表填写内容一致）
国家自然基金标书内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
资助类别：_________________________________________________ 亚类说明：_________________________________________________ 附注说明：_________________________________________________ 项目名称：_________________________________________________ 申请人：____________________电话：_______________________依托单位：_________________________________________________ 通讯地址：_________________________________________________ 邮政编码：____________________单位电话：___________________电子邮箱：_________________________________________________ 申报日期：_________________________________________________ 国家自然科学基金委员会
基本信息
项目组主要参与者（注: 项目组主要参与者不包括项目申请人）
国家自然科学基金项目资金预算表（定额补助） 项目名称： 项目负责人：金额单位：万元
一、立论依据 （包括项目的研究意义和必要性、国内外研究现状和发展趋势分析，并附主要参考文献及出处。） 知识发现（Knowledge Discovery，KD）[1,2,3,4]是介于统计学、人工智能、数据库理论与技术等领域的一个非常活跃的交叉、新兴研究与应用领域，在金融、电信和市场销售等行业具有很好的应用前景，将成为未来几年内对工业产生深远影响的关键技术之一。随着信息化的不断深入，商业数据库正在以一个空前的速度增长，积累的数据呈现出高维、海量、异构[5]和分布[6,7,8]等新特征。因此，实际应用要求数据挖掘系统具有更好的针对性和适应性：如在挖掘得到的知识规模过大的情况下能对结果进行有效剪枝；当数据源中数据有噪音或丢失的情况下，仍能得到可接受的挖掘结果等。传统的数据挖掘理论、方法与模型难以满足新的应用需求，数据挖掘面临着新的挑战[9,10]。 统计学是收集、分析、表述和解释数据的科学；它通过对反映客观现实的有关数据的分析，用统计数字来描述客观对象的现存状况以及各种内部关系、外部联系、发展变化趋势等，为人们提供确切的、定量化的认识，作为判断与决策的依据。在数据挖掘作为研究课题正式提出之前，统计分析技术一直是人们进行数据处理的主要手段。但是随着社会信息化水平的不断提高，面对大规模的数据、总体漂移等问题的出现，传统的统计分析方法在有些方面显得力不从心。 由于学科相隔、交流不够导致涉及知识发现研究领域的人员主要是计算机及相关学科，其它专业的研究者相对较少；另一方面，统计学的发展没有和信息技术紧密结合，统计学在充分利用数学工具来完善理论的过程中，没有实时地关注信息领域对数据分析工具要求的变化，致使最新的统计方法由于缺乏相应的算法实现，从而在信息领域没有得到充分的施展。因此，国内外有些研究者考虑将具备较完善的理论基础和很强的数学背景的统计方法与其它数据挖掘技术结合加以灵活运用[11,12]，以更好地解释数据：如1997年美国统计学会ASA和美国人工智能学会AAAI共同举办了第三届DM&KDD国际会议(KDD’97)；中国人民大学统计学系数据挖掘中心的研究人员也积极开展了统计学和数据挖掘相结合方面的研究。所以如何有效地结合统计技术和其它数据挖掘技术推动知识发现研究的快速发展引起了国内外研究者的普遍关注。 有效地描述数据、知识及其关系，并对知识进行合理评价的方法、手段是实现知识发现的基础[13,14,15]。在这一领域的研究中，统计分析方法的引入具有重要的意义，如：利用统计相关性分析可在挖掘过程中对模式进行剪枝、对所发现知识的质量进行评价度量；由Pawlak于1982年提出的具有严格数学性质的粗集理论(Rough Sets)是一种研究不确定知识和数据的理论方法，该方法可以用于发现
国家自然科学基金标书写作全攻略+成功范例1份 指导思想篇 1、追求卓越，在知识上要绝对专业，坚决反对侥幸心理。 2、相信NSFC申请是公平的，大家靠实力竞争，必须花大力气写标书；如果你认为NSFC 只有关系，你就不用继续往下看了。 3、NSFC是一个系统工程，需要花很多时间和精力，而不仅仅是几页标书，是智慧沉淀的 结晶。 4、不要把NSFC看的高不可及，你要相信自己的创意，哪怕你只是一名一年级硕士 5、机会主义是有的，但我们没有什麽其它的资本，只能消灭标书里一切可能的失败因素， 加上完美的选题和课题设计，彻底征服评委，不给评委任何黑掉你的机会。 6、基金申请不同于实际研究课题设计，必须把个人兴趣与NSFC兴趣结合一致，投其所好。 选题立项篇 1、基金成败关键还是选题要好，提前半年，刚入行的提前一年进行课题搜索 2、老板指定的题未必是好题，最好自己选题，如何立项应该是研究生学习最重要的一课， 毕业后你会发现，没有人会指点你什麽课题有价值了，在中国学术的沙漠里，只剩下你自己了。 3、好课题是对学科深刻理解的条件下产生的，大量翻阅文献吧，汲取知识的同时千万别忘 了思考，你发现别人存在漏洞的时候，好课题就离你不远了。 4、选题最好以问题为导向，不要以技术为导向，找到问题了，课题就找到了。而拿着新技 术去找能解决的问题，效果多数不好，但还是大有人在，比如RNAi。 5、解放思想，发散思维，多方法多学科交叉，一般都会比较受人青睐，容易申请到基金， 但不能为了交叉而强行交叉。 6、创新性新技术、新理论的课题要有一定的理论与技术基础，最好有工作基础，没有你也要东拼西凑，这是在中国，NSFC似乎讨厌空中楼阁 7、临床课题研究最好别选临床应用方向，而选应用基础研究。 8、选择自己熟悉，有工作基础的领域，别跨越太远。你是在谝钱，记住了，你不装的象个 行家，NSFC是不会给钱的。 9、重要科学问题的切入点准确，切忌过宽、过大，只要体现一定的新意和研究价值就行了， 能得诺贝尔奖的课题NSFC是不给钱的。 10、没有人做过的课题不能做为立项的依据，但NSFC资助的项目必须是国际上没人做过的，而不是国内空白。当然，如果国际上有同类结果，你不说，地球上的中国人也许也不知 道，但一旦被识破，你死定了。 11、如果是捕捉科研前沿性的课题，最好设计周密，尤其是目的和结果的一致性、可获得 性和可预期性，通过课题实施所获得的结果必须能充分支持与研究目标相一致的结论。 12、热点课题不一定是好课题，热点上的人也很热。但在还没热起来的热点，一定是一个 好课题，标书评审滞后半年呢，比如最开始的一批SARS课题。有时也不防设计一些非热点 但是对与科研有价值的课题，发挥出奇不意的效果。 13、临床课题可以是当前没有好办法治疗的疾病，急需解决的临床问题，而在国际上检索 的文献只有几篇的那种。 14、本人不主张以最新的重量级文献做指导，你会发现，很多人跟你的想法惊人的一致。 有人特别反对跟风。
河南省自然科学基金项目申请书 项目名称： 申请者： 所在单位（签章）： 主管部门： 联系电话： 电子信箱： 通讯地址： 邮政编码： 申请日期：年月 日
河南省科学技术厅制
填报说明 1、“申请书”用于申请河南省自然科学基金项目，由申请者负责填写。填写前请先查阅有关河南省自然科学基金项目申请办法及规定。申请书各项内容，要逐条认真填写，表达要明确、严谨，实事求是。外来语要同时用原文和中文表达，第一次出现的缩写词，须注明全称。 2、封面右上角“申报号”按照河南省科学技术厅分配的编号填写；“项目类别”栏由申请者填写, 申请项目属基础研究的此栏为“A”,属应用基础研究的为“B”。“学科名称”及“学科代码”请根据申报项目所属学科，按最新国家标准“学科分类与代码表”，填至三级学科分支。 3、基础研究是指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动；应用基础研究是指有广泛应用前景，但以获取新原理、新知识、新方法为主要目的的研究；“项目名称”应确切反映研究内容和范围，最多不超过25个汉字（包括标点符号）；“申请者”是指申请项目实际主持人。 4、在读（含在职）研究生和申请单位的兼职科研人员不得作为申请者提出申请，但可作为项目组成员参加研究。 5、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请（含参加）的项目数，连同在研的省级以上科学基金项目数, 不得超过两项。同一项目组研究内容相近的项目，只允许报送一个项目。 6、不具有副高以上专业技术职务或硕士以上学位的申请者，须有两名具有正高专业技术职务的同行专家推荐。
简表
一、本研究项目的立项依据和目标
报告正文 参照以下提纲撰写，要求内容翔实、清晰，层次分明，标题突出。请勿删除或改动下述提纲标题及括号中的文字。 （一）立项依据与研究内容（建议8000字以内）： 1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）； 2．项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题（此部分为重点阐述内容）； 3．拟采取的研究方案及可行性分析（包括研究方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）； 4．本项目的特色与创新之处； 5．年度研究计划及预期研究结果（包括拟组织的重要学术交流活动、国际合作与交流计划等）。 （二）研究基础与工作条件 1．研究基础（与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩）； 2．工作条件（包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径，包括利用国家实验室、国家重点实验室和部门重点实验室等研究基地的计划与落实情况）； 3．正在承担的与本项目相关的科研项目情况（申请人正在承担的与本项目相关的科研项目情况，包括国家自然科学基金的项目和国
家其他科技计划项目，要注明项目的名称和编号、经费来源、起止年月、与本项目的关系及负责的内容等）； 4．完成国家自然科学基金项目情况（对申请人负责的前一个已结题科学基金项目（项目名称及批准号）完成情况、后续研究进展及与本申请项目的关系加以详细说明。另附该已结题项目研究工作总结摘要（限500字）和相关成果的详细目录）。 （三）其他需要说明的问题 1. 申请人同年申请不同类型的国家自然科学基金项目情况（列明同年申请的其他项目的项目类型、项目名称信息，并说明与本项目之间的区别与联系）。 2. 具有高级专业技术职务（职称）的申请人是否存在同年申请或者参与申请国家自然科学基金项目的单位不一致的情况；如存在上述情况，列明所涉及人员的姓名，申请或参与申请的其他项目的项目类型、项目名称、单位名称、上述人员在该项目中是申请人还是参与者，并说明单位不一致原因。 3. 具有高级专业技术职务（职称）的申请人是否存在与正在承担的国家自然科学基金项目的单位不一致的情况；如存在上述情况，列明所涉及人员的姓名，正在承担项目的批准号、项目类型、项目名称、单位名称、起止年月，并说明单位不一致原因。 4. 其他。
获得国家自然科学基金的心得体会 获得国家自然科学基金的心得体会 作为新虫，发点体会，鼓鼓腰包，以后多多交流~这两个心得和经验都是根据我自己的亲身经历和体会总结而得，之前也经历了多次失败的教训，一起和大家分享。我一共申请了3次，管理学部2处，今年成功获批，经费22万。一些体会和细节心得如下。 1.文笔精练有力。 个人认为这是非常重要的一条。简单地说，就是自已再看或者请他人评阅时，很难删除任何一句话甚至是一个字。需要带着强烈的自信心进行写作，逐字逐句地雕琢，尽可能用最朴实的文字描述自己的观点。 说到文笔的力量，这就要有多年的报告撰写功夫，不是一朝一夕的事情。如第一部分-->第一段-->第一句就需要花费许多功夫思量。既要大气，也要切中研究重点。 2.研究重点明确。 这一条做得好，表明研究思路已清比较清楚了，让评委感觉申请基金是可行的。研究重点一般会在六个方面出现，一是研究意义的最后一段(一般是在提出意义之前的总结);二是在文献综述的最后一段(综述完文献后你要做什么，如何做);三是研究目标部分;四是研究内
容的第一段(一般是总结性陈述);五是拟解决关键问题部分;六是本项目的特色与创新之处部分。研究重点在上述六个部分出现的时候往往是相互补充、互为依托的。这六个部分内容的撰写需要从不同的角度来阐述标书的研究重点，在第一处，应该是用一二句话对本研究要做什么进行点评，关键在于提出想法。 3. 选题不是选领域和研究方向， 而是选择一个具体、明确的科学问题，这一点至关重要。相当多的申请书都是给出一个比较大的范围，没有聚焦到一个“到位”的点上。此外还需要考虑，提出的问题是一个真正的问题吗?其重要性如何?然后应该考虑以什么样的思路来解决这个问题，需要什么样的新视角来理解它，随后还要回答这样的思路或者理解是否对路。 4. 爱因斯坦曾经说过： 提出一个问题往往比解决一个问题更为重要......(《物理学的进化》，1938年)。这需要开阔的视野、独到的角度，之后才能有所发现和超越。问题锁定之后，需要的则是打开这个问题的钥匙。长时间的必然思考和灵机一动、计上心来的偶然所得，都可能帮助自己到达向往的彼岸。 5. 事实上，申请书设计的格式 (撰写提纲)就是提供了这样的形式，让申请者能够围绕自己提出的科学问题和新思路，给出清晰、明确、充分、有说服力的论证。科学问题和思路体现申请者的思维、想象力和洞察力，论证则体现申请者的逻辑推断、展开和分析能力。在申请书中，这些内容是通过立项
国家自然科学基金 申 请 书 ( 2 0 1 6 版) 资助类别：________________________________________________ 亚类说明：________________________________________________ 附注说明：________________________________________________ 项目名称：________________________________________________ 申 请 人：____________________电话：______________________ 依托单位：________________________________________________ 通讯地址：________________________________________________ 邮政编码：____________________单位电话：__________________ 电子邮箱：________________________________________________ 申报日期：________________________________________________ 国家自然科学基金委员会 申请代码 受理部门 收件日期 受理编号
基本信息 申请人信息 姓名性别出生年月民族学位职称无每年工作时间（月）电话电子邮箱 传真国别或地区 个人通讯地址 工作单位 主要研究领域 依托单位信息名称 联系人电子邮箱电话网站地址 合 作 研 究 单 位 信 息 单位名称项 目基本信息 项目名称 资助类别亚类说明附注说明 申请代码 基地类别 研究期限 申请经费 关键词
国家自然科学基金申请书模板三篇 篇一：国家自然科学基金申请样板 报告正文 参照以下提纲撰写，要求内容翔实、清晰，层次分明，标题突出。请勿删除或改动下述提纲标题及括号中的文字。 （一）立项依据与研究内容（建议8000字以下）： 1．项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录）； 2．项目的研究内容、研究目标，以及拟解决的关键科学问题（此部分为重点阐述内容）； 3．拟采取的研究方案及可行性分析（包括研究方法、技术路线、实验手段、关键技术等说明）； 4．本项目的特色与创新之处； 5．年度研究计划及预期研究结果（包括拟组织的重要学术交流活动、国际合作与交流计划等）。
（二）研究基础与工作条件 1．研究基础（与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩）； 2．工作条件（包括已具备的实验条件，尚缺少的实验条件和拟解决的途径，包括利用国家实验室、国家重点实验室和部门重点实验室等研究基地的计划与落实情况）； 3．正在承担的与本项目相关的科研项目情况（申请人和项目组主要参与者正在承担的与本项目相关的科研项目情况，包括国家自然科学基金的项目和国家其他科技计划项目，要注明项目的名称和编号、经费来源、起止年月、与本项目的关系及负责的内容等）； 4．完成国家自然科学基金项目情况（对申请人负责的前一个已结题科学基金项目（项目名称及批准号）完成情况、后续研究进展及与本申请项目的关系加以详细说明。另附该已结题项目研究工作总结摘要（限500字）和相关成果的详细目录）。 （三）其他需要说明的问题 1.申请人同年申请不同类型的国家自然科学基金项目情况（列明同年申请的其他项目的项目类型、项目名称信息，并说明与本项目之间的区别与联系。 2.具有高级专业技术职务（职称）的申请人或者主要参与者是否存在
中标的国家自然基金标 书 公司内部编号：（GOOD-TMMT-MMUT-UUPTY-UUYY-DTTI-
国家自然科学基金 申请书 国家自然科学基金委员会 1997年制
填报说明 一、填写申请书前，请先查阅国家自然科学基金有关项目申请办法及规定。申请书各项内容，要实事求是，逐条认真填写。表达要明确、严谨，字迹要清晰易辨。外来语要同时用原文和中文表达。第一次出现的缩写词，须注出全称。 二、申请书为十六开本，复印时用B5复印纸，于左侧装订成册。第三页起各栏空格不够时，请自行加页。一式六份（至少一份为原件），由所在单位审查签署意见后，按申报学科投送国家自然科学基金委员会对口科学部。地区科学基金项目，申请书另报送省（自治区）科委一份原件。 三、封面右上角“科学部编号”由对口科学部填写，项目类别和申报学科代码1由申请者填写。 四、下列人员不得作为申请项目的负责人提出申请，但可作为项目组成员参加研究： —在读（含在职）研究生 —已离退休的科研人员 —申请单位的兼职科研人员 五、申请者和项目组中具有高级专业技术职务的主要成员申请（含参加）的项目数，连同在研的国家自然科学基金项目数（不含重点项目、重大项目），不得超过两项。 六、同一项目组研究内容相近的项目，只允许报送一个学科。 七、申请者可因同类项目竞争等原因，提出不宜评议本项目的专家名单（姓名与单位，3人以内），密封于信封中，钉在申请书原件封面，或另专函相关学科，供科学部选择同行评议人时参考。科学部将对此信息保密。 八、国家自然科学基金委员会地址：北京市海淀区双清路83号，通讯地址：北京8610信箱。 邮政编码：100085
国家自然科学基金 申请书 项目名称： 申请者： 所在单位： 邮政编码： 通讯地址： 电话： 传真： 申请日期： 国家自然科学基金委员会 一九九七年制
简表填写要求 一、简表内容将输入计算机，必须逐项认真填写，采用国家公布的标准简化汉字。简表中所有代码以最新发布的 《国家自然科学基金申请项目分类目录及代码》为准填写。高技术探索课题主题号按《高技术新概念新构思探索课题项目指南》中主题号填写，申请其重点项目时项目类别也填写B，并在申请书封面右上角加注“高技术探索课题重点项目”。 二、凡选择性栏目，将相应提示符A、B等之一填入该栏的右下角。 三、部分栏目填写要求： 项目名称──应确切反映研究内容和范围，最多不超过25个汉字（包括标点符号）。 基础研究──指以认识自然现象、探索自然规律为目的，不直接考虑应用目标的研究活动。 应用基础研究──指有广泛应用前景，但以获取新原理、新技术、新方法为主要目的的研究。 申报学科──申请项目所属的最基础学科。如涉及多学科可填写两个，先填写主学科。 申请金额──以万元为单位，用阿拉伯数字表示，注意小数点。 起止年月──起始时间从申请的次年1月算起。终止时间为完成年度的12月。 所用实验室──系指研究项目将利用的实验室，仅填写国家计委批准的国家重点实验室或部门批准的开放实验室。 所在单位名称及代码──按单位公章填写全称。例如“中国科学院西安光学精密机械研究所”不得填 “中科院西安光机所”或“西安光机所”。全称中的数字，一律写中文，例如： 中国航天工业总公司第七○一所。首次申请国家自然科学基金的单位，尚未编 入单位代码，其代码暂不填写。 参加单位数──指研究项目组主要成员所在单位数，包括主持单位和合作单位（合作者所在单位），以阿拉伯数字表示。 项目组主要成员──指在项目组内对学术思想、技术路线的制订与理论分析及对项目的完成起重要作 用的人员，本人应在申请书上亲自签名。本栏双线右侧内容不输入计算机。 研究内容和意义──摘要与主题词均录入软盘。
标准 资助项目结题报告 负责人：合作者： 电话：电子邮件： 填表日期：年月日 国家自然科学基金委员会制（20XX年12月）
关于填报《国家自然科学基金资助项目结题报告》的说明 国家自然科学基金资助项目结束后，项目负责人须按要求认真填报《国家自然科学基金资助项目结题报告》（简称《结题报告》），以此作为资助项目研究工作的重要档案，并作为项目验收和评估的主要依据。 项目负责人及其合作者应认真阅读自然科学基金资助项目和财务管理的有关规定、办法（查阅），在项目研究工作的基础上，实事求是地撰写《结题报告》并提供必要的附件材料，保证填报内容真实、数据准确。 项目依托单位按规定要求认真审查，确保材料齐全，督促项目负责人在项目结束后一个月内及时填报国家自然科学基金委员会。 国家自然科学基金委员会负责跟踪和管理结题项目的成果，根据情况在适当时对项目执行情况进行评估。请项目负责人在结题后三年内继续提供项目研究后期正式发表或公布的成果，一并存档并作为项目管理和评估的依据。 《结题报告》由报告正文、研究成果目录表、统计数据表、审核意见表和附件等部分组成，有关格式和撰写说明详见“《结题报告》报告正文撰写提纲”。 研究结束后，项目负责人应会同依托单位财务部门清理账目，根据批准的预算经费，如实编报资助项目经费决算，逐项列出单项固定资产超过5万元的名称及使用情况说明，争取其他渠道经费情况等。须对项目经费的收、支、余情况作出总体的文字说明，当经费支出与经费预算相差较大时，需要着重说明；拨入经费与预算经费不相等时，需要特别说明。合作经费要按照合作单位经费实际开支内容并入《经费决算表》的各类开支科目。 七、项目决算表由依托单位科研管理部门、财务部门审核签署意见后存档备查一份，签章报送自然科学基金会财务局一份。电子表格随结题报告上传至自然科学基金会，书面材料与电子表格所报送的决算情况必须保持一致。 注：国家自然科学基金强调科学道德和良好的学风，反对弄虚作假和浮躁作风，要求认真工作、填报材料实事求是。基础研究允许探索和失败，关键看工作状况和发展态势。如有这种情况，也请在报告中实事求是地反映出来. 报告正文（按以下提纲与说明撰写） 基金资助项目《结题报告》总体结构上分为：1）报告正文、2）成果目录表、3）成果数据统计表、4）项目负责人签字及部门审核意见表、5）附件材料，请项目负责人参照以下提纲及其说明认真撰写，并可根据需要自行增设栏目或补充必要的图表。 《结题报告》要求全面地反映资助项目的工作情况和研究进展，如实地体现资助项目的研究计划要点、执行情况、主要进展与成果、人才培养、合作交流、双方投入、经费使用以及研究计划调整等情况，重点描述研究进展与重要的研究成果。请精心撰写并认真核对，确保“内容真实、数据准确”。 在撰写风格上请注意“重点突出，语言精练、准确”，做到“结构合理，层次分明，标题突出，条目清晰”。必要的地方可图表、图文并茂。 《结题报告》撰写完毕后，请删除不再需要保留的说明，如填表说明等，使最终的版面更
国家自然科学基金(NCFS)申请标书写作攻略 指导思想篇 1、追求卓越，在知识上要绝对专业，坚决反对侥幸心理。 2、相信NSFC申请是公平的，大家靠实力竞争，必须花大力气写标书；如果你认为NSFC只有关系，你就不用继续往下看了。 3、 NSFC是一个系统工程，需要花很多时间和精力，而不仅仅是几页标书，是智慧沉淀的结晶。 4、不要把NSFC看的高不可及，你要相信自己的创意，哪怕你只是一名一年级硕士 5、机会主义是有的，但我们没有什麽其它的资本，只能消灭标书里一切可能的失败因素，加上完美的选题和课题设计，彻底征服评委，不给评委任何黑掉你的机会。 6、基金申请不同于实际研究课题设计，必须把个人兴趣与NSFC兴趣结合一致，投其所好。 选题立项篇 1、基金成败关键还是选题要好，提前半年，刚入行的提前一年进行课题搜索 2、老板指定的题未必是好题，最好自己选题，如何立项应该是研究生学习最重要的一课，毕业后你会发现，没有人会指点你什麽课题有价值了，在中国学术的沙漠里，只剩下你自己了。 3、好课题是对学科深刻理解的条件下产生的，大量翻阅文献吧，汲取知识的同时千万别忘了思考，你发现别人存在漏洞的时候，好课题就离你不远了。
4、选题最好以问题为导向，不要以技术为导向，找到问题了，课题就找到了。而拿着新技术去找能解决的问题，效果多数不好，但还是大有人在，比如RNAi。 5、解放思想，发散思维，多方法多学科交叉，一般都会比较受人青睐，容易申请到基金，但不能为了交叉而强行交叉。 6、创新性新技术、新理论的课题要有一定的理论与技术基础，最好有工作基础，没有你也要东拼西凑，这是在中国，NSFC似乎讨厌空中楼阁 7、临床课题研究最好别选临床应用方向，而选应用基础研究。 8、选择自己熟悉，有工作基础的领域，别跨越太远。你是在谝钱，记住了，你不装的象个行家，NSFC是不会给钱的。 9、重要科学问题的切入点准确，切忌过宽、过大，只要体现一定的新意和研究价值就行了，能得诺贝尔奖的课题NSFC是不给钱的。 10、没有人做过的课题不能做为立项的依据，但NSFC资助的项目必须是国际上没人做过的，而不是国内空白。当然，如果国际上有同类结果，你不说，地球上的中国人也许也不知道，但一旦被识破，你死定了。 11、如果是捕捉科研前沿性的课题，最好设计周密，尤其是目的和结果的一致性、可获得性和可预期性，通过课题实施所获得的结果必须能充分支持与研究目标相一致的结论。 12、热点课题不一定是好课题，热点上的人也很热。但在还没热起来的热点，一定是一个好课题，标书评审滞后半年呢，比如最开始的一批SARS课题。有时也不防设计一些非热点但是对与科研有价值的课题，发挥出奇不意的效果。 13、临床课题可以是当前没有好办法治疗的疾病，急需解决的临床问题，而在国际上检索的文献只有几篇的那种。 14、本人不主张以最新的重量级文献做指导，你会发现，很多人跟你的想法惊人的一致。有人特别反对跟风。
报告正文 （一）立项依据与研究内容（4000-8000字）： 1、项目的立项依据 随着机械通气、表面活性物质替代疗法等新技术应用，危重新生儿、尤其是早产儿存活率已显着提高。然而，长时间吸入高浓度氧，幸存者易发生肺部氧化应激损伤。目前，高氧肺损伤已成为发达国家NICU最为棘手的问题之一和婴儿慢性肺疾病的最常见形式。但高氧肺损伤的确切机制尚未完全阐明，更无有效的防治手段。因此深入研究其发病机制，积极防治高氧肺损伤，具有优生优育、提高人口素质的战略意义。 高氧肺损伤是一个涉及许多细胞活动的复杂过程，可分为早期的组织损伤（弥散性肺泡炎）和晚期的损伤后修复（肺间质重构）两个过程。细胞外基质（extracellular matrix,ECM）的重建参与了高氧肺损伤的整个病理过程，若ECM重建正常，则损伤完全修复，肺结构正常；若ECM重建紊乱，将导致肺纤维化。因此，ECM重建是关系高氧肺损伤结局的关键因素。本实验室在国内外率先开展了对早产大鼠高氧肺损伤中基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和其抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)表达的研究，已发现肺损伤时MMPs过度表达、MMPs/TIMPs 失衡是ECM重建紊乱发生纤维化的关键原因 [1]（具体研究成果见研究基础栏）。有关MMPs在高氧肺损伤中的作用已为少数国外学者所重视，但高氧肺损伤后ECM重建过程中，引起MMPs过度增加的具体机制是什么本实验室拟从MMPs的诱导剂和抑制剂两方面深入研究。 细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellular matrix metalloproteinase inducer,Emmprin）在上调MMPs表达中起关键作用。Emmprin是分子量为58KD的质膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，不仅表达于正常组织，还表达于肿瘤组织如肺部肿瘤细胞，提示Emmprin参与体内生理及病理过程[2]。目前，少数文献已证明，体外Emmprin与人成纤维细胞共培养后，成纤维细胞MMPs表达增加。进一步研究表明，Emmprin在细胞表面与自身受体或MMP结合，激活胞内MAPK p38信号通路，该途径激活促进ECM降解[3，4]。但关于Emmprin/MAPK p38对MMPs调节的研究仅限于肿瘤