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自身免疫性脑炎本文选自郭守刚教授《边缘脑炎分类及个体化治疗》一文郭守刚：山东省立医院神经内科副主任；中华医学会神经病学分会青年委员；中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会委员；山东省医学会神经内科学分会秘书一.边缘性脑炎（LE）概述：边缘性脑炎（LE）是一类累及海马、杏仁核、岛叶及扣带回皮质的自身免疫性疾病。
急性或亚急性起病，临床表现以近记忆缺失、精神行为异常和癫痫为主。
二.边缘性脑炎分类：1.病毒感染性边缘性脑炎2.自身抗体介导边缘性脑炎3.自身免疫疾病伴随的边缘性脑炎。
下面重点介绍一下自身抗体介导的边缘性脑炎。
三.自身抗体分类：1.神经元胞内抗原抗体：amphiphysin, Ma2, Ri, Yo, Hu,GAD，CV2；2.细胞表面抗原/突触抗原抗体：NMDA、Gly、mGluR、LGI1、Caspr2、GABA、AMPA1、AMPA2，IgLON5, ATPIA3；3.其它未知抗体。
四.自身抗体介导的边缘性脑炎有以下两个特点：1.副肿瘤性自身抗体（细胞内）2.自身免疫性脑炎抗体（胞表面）表1：副肿瘤性自身抗体（胞内）表2：自身免疫性脑炎抗体（胞表面）五.自身抗体介导的边缘性脑炎临床特点：1.病情进展：前驱期→精神病期→无反应期→不随意运动期→缓解恢复期2.儿童以癫痫发作及行为异常为主，年龄＞18岁者以行为异常为主3.边缘性脑炎的发生可先于肿瘤的发现，平均时间为3-5个月4.合并肿瘤边缘性脑炎患者复发率较低5.各抗体介导的边缘性脑炎临床表现见表（1）及表（2）六.影像学特征：1.颅脑MRI：T2或FLAIR单侧或双侧颞叶内侧高信号，可伴有边缘系统外皮质和皮质下改变,可有增强。
2.fMRI示海马功能障碍。
3.PET：颞叶内侧高或低代谢，敏感性较MR高且早。
4.半数可有边缘系统外结构受累。
5.同一抗体可累及不同部位。
(A.B)颞叶、下丘脑、脑干(C.D)海马、中脑、苍白球七.诊治流程八.边缘性脑炎的诊断标准（副肿瘤神经综合征欧洲网络，2004）：1.癫痫发作、记忆丧失、意识混乱和精神症状；亚急性（数天或最长达12周）起病2.边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据（MRI 、SPECT、PET）；3.５年内证实肿瘤或伴有特征性抗体。
自身免疫性脑炎1.自身免疫性脑炎人体免疫系统常常会产生自身抗体，自身抗体是具有毒性的。
当自身抗体损害中枢神经系统，出现神经功能和精神障碍时，称为自身免疫性脑炎。
目前已经发现多种具有神经毒性并可引起神经系统损伤的抗体，如抗NMDA、抗Hu、Ma2、CV2(CRMP5)、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、LGI1及Caspr2抗体等。
以抗NMDA受体抗体脑炎为例来进一步说明什么是自身免疫性脑炎。
NMDA受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor）的中文名是N-甲基-D-天冬氨酸受体，广泛分布在中枢神经系统中,如大脑、脊髓。
NMDA受体是一种离子型谷氨酸受体，具有独特的双重门控通道(doublygatedchannel)功能，它既受膜电位控制也受其它神经递质控制。
NMDA受体被激活后，主要对Ca2+有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程。
NMDA受体不仅在神经系统发育过程中发挥着重要的生理作用（如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育以及参与突触可塑性的形成等），而且对神经元回路的形成亦起着关键作用，参与学习、记忆、以及精神活动的调节。
当人体处在病理状态时，体内会产生较多针对NMDA受体的毒性抗体，这时分布于神经细胞的NMDA受体结构首当其冲受到损害，从而引起中枢神经系统“筛孔”样地弥漫性破坏，由此诱发神经系统电生理紊乱、神经细胞水肿等一系列病理变化。
早期轻症时表现为精神异常，此时很难将自身免疫性脑炎和分裂症或是情感障碍区分开；随着病情的加重，患者表现出智力下降、难以控制的癫痫发作、植物神经功能障碍（多汗、失眠），严重时甚至会出现持续昏迷、呼吸异常。
在病理上，抗NMDA受体抗体脑炎表现为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成袖套样结构。
由于在病理表现、临床症状和生化检查等方面自身免疫性脑炎与病毒性脑炎的相似性，使得二者长期以来不能被有效区分，直至2007年法国科学家DalmauJ发现了抗NMDA 受体抗体后，医学界才开始深入研究自身免疫性脑炎的疾病规律。
专家述评：自身免疫性脑炎的分类及诊治脑炎是指脑实质发生炎症导致神经系统功能缺失的一类疾病，年发病率为（5-8）人/10万人。
脑炎在世界范围内均具有较高的致死率及致残率。
按基本病因，脑炎主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类，其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AIE）占全部临床拟诊脑炎患者的20%左右。
美国加州脑炎计划发现，30岁以下患者中，近50%为抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（抗NMDAR）脑炎。
目前认为，AIE泛指一类由于免疫系统与脑实质相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病，其临床上符合脑炎的主要表现，病理上则显示以淋巴细胞为主的炎性细胞浸润脑实质，并在血管周围形成“套袖样”结构，可伴有小胶质细胞激活及浆细胞脑膜浸润，而组织中出血坏死、病毒抗原、核酸及包涵体少见。
相当一部分AIE的起病、诊断依据以及对治疗反应与患者体内抗神经元抗体密切相关。
AIE抗体根据其针对抗原部位不同，分为抗细胞表面抗原抗体（antibodies against cell surface antigens，CSAab）、抗突触抗原抗体（antibodies against synaptic antigens，SYAab）和抗神经元内抗原抗体（antibodies against intraneuronal antigens，INAab），后者又称肿瘤神经抗体。
01发病机制按照发病机制，AIE可分为细胞免疫介导型及体液免疫介导型。
其中，细胞免疫介导型AIE中抗体多为INAab或SYAab，提示合并某种肿瘤而其本身并不致病。
体液免疫介导型AIE中抗体多为CSAb，其针对的靶抗原是参与神经元信号传导和突触延展性的细胞表面蛋白。
多项动物实验发现，通过基因改造或者药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AIE患者表现的临床综合征非常相似。
CSAab可能致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）-IgG使神经元表面NMDAR交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein1，LGI1）-IgG阻断蛋白-蛋白间相互作用，影响电压门控钾通道，致使α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）水平下降，进而影响神经元功能；③抗γ-氨基丁酸B型受体（γ-amino butyric acid type B receptor，GABABR）-IgG直接阻断受体B1亚单位。
自身免疫性脑炎分型、临床表现、诊断、治疗及管理自身免疫性脑炎诊断脑炎综合征的分类包括副肿瘤性脑炎、AE、免疫（病）相关性脑炎综合征、病毒性脑炎以及特发性脑炎。
对脑炎综合征进行临床分类的目的主要是为了实施针对性治疗。
AE是一类由于免疫系统与中枢神经系统相互作用而导致的急性或亚急性炎性疾病。
临床上符合脑炎综合征的主要表现，以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成套袖样结构，同时具有未检出病毒抗原核酸及包涵体的神经病理学特点，需要有明确责任抗体或相信有责任抗体介导。
图 1. 脑炎综合征分类AE核心表型包括：癫痫样发作、口舌-面肌张力障碍样发作；小脑性共济失调、肢体与躯干舞蹈手足徐动、重复细微手与前臂运动、肌张力障碍与肌强直；认知障碍、睡眠障碍、重复语言等。
首先需要了解致病性抗体的概念。
根据是否致病可将自身抗体分为致病性抗体和伴随抗体。
经典的致病性自身抗体应满足如下评判指标：1）大多数患者的血清或脑脊液中应存在自身抗体，或与健康个体相比抗体滴度升高；2）运用免疫组化方法，可在病灶处观察到免疫球蛋白与靶抗原结合；3）血浆置换或特异性免疫球蛋白吸附去除血循环中的免疫球蛋白有治疗效果；4）通过注射患者血清或纯化免疫球蛋白可将疾病表型转移至实验动物；或用相应靶抗原在易感动物致敏能得到疾病表型。
责任抗体是与特定阶段临床表型具有因果关系的致病性抗体，它决定了该阶段病程神经免疫病的发生、发展和转归；并且责任抗体必须与核心表型相对应。
定位和定性是神经免疫疾病表型刻画的基础，症状、体征的特征和演变在空间与时间维度上的特定组合就构成了此类疾病的表型。
自身抗体与靶组织抗原表位结合特定部位受累，形成相对独特的核心临床表型。
责任抗体的核心在于从空间维度和时间维度与特定表型进行因果关系判断（图 3），具有因果关系的抗体即为责任抗体。
空间因果关系方面，AE 具有特定的分子基础，例如抗 GABAA 受体脑炎在颅脑磁共振上表现为大片融合型病灶及斑点型病灶，并非 GABAA 受体所有 3 个亚基均发挥作用，而主要是 GABAA 受体β3 亚基导致病灶的发生。
【中枢神经系统免疫】自身免疫性脑炎抗体分类浅述自身免疫性脑炎是一类由自身免疫机制介导的针对中枢神经系统抗原产生免疫反应所导致的脑炎。
随着对该疾病诊断和治疗认识上的不断加深以及对规范化诊治的迫切需求，近年来国内对自身免疫性脑炎的研究进展十分迅速，自身抗体已被发现许多种，本文就自身免疫性脑炎相关抗体的相关分类研究作一综述。
1自身免疫性脑炎概述及抗体检测方法自身免疫性脑炎（AE）是一种非感染性、与中枢神经系统抗体相关的一种脑部疾病。
自身免疫性脑炎主要表现为精神行为异常、认知功能障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、语言功能障碍、运动障碍、不自主运动、自主神经功能障碍以及不同程度的意识障碍等。
辅助检查脑脊液有核细胞可以正常或增多，脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体阳性。
头颅MRI可见边缘系统有异常信号。
脑电图可见癫痫样放电、弥漫性多灶性分布的慢波节律。
目前AE抗体的检测最常见的方法是免疫印迹法和间接免疫荧光法（IFA），这些方法根据作用的底物不同又分为基于细胞底物的实验（CBA）和基于组织底物的实验（TBA）。
2自身免疫性脑炎抗体的分类AE有许多分类方法，2016年国外神经科专家联合在Lancet Neurology上发表的关于AE的临床诊断标准将AE分为6种类型。
我国中华医学会神经病学分会发布的《中国自身免疫性脑炎诊治专家共识》将AE类型分为三种。
根据影像学表现AE可分成边缘叶型、边缘叶以外型，混合型和无变化型。
本文章参考相关文献针对自身免疫性脑炎抗体将AE抗体分为抗细胞内抗原抗体和抗细胞表面抗原抗体两大类，并对其相关脑炎临床表现做简单介绍。
2.1 抗细胞内相关抗原抗体2.1.1 抗Hu（ANNA-1）抗体抗Hu抗体在鞘内合成，故于脑脊液中含量丰富。
抗Hu抗体相关副肿瘤周围神经病（PNS）患者可出现自主神经、感觉纤维及运动纤维受累的症状体征，可合并不同程度的多系统损害。
约80%的抗Hu抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者在随访4y时间内诊断小细胞肺癌。
2.1.2 抗Ri（ANNA-2）抗体抗Ri抗体又称为抗神经元核抗体2型，Ri抗原局限于中枢神经系统的神经元，主要见于大脑、脑干、脊髓。
抗Ri抗体脑炎主要表现为亚急性小脑变性、共济失调、脑炎。
多见于小细胞肺癌和乳腺癌患者，也见于大细胞肺癌、直肠癌、儿童神经源性肿瘤。
2.1.3 抗Yo（PCA-1）抗体伴有卵巢癌和乳腺癌的副肿瘤性小脑变性通常伴有血清和脑脊液抗体反应，称为抗Yo，抗Yo抗体可能直接参与了副肿瘤性小脑变性的发病机制，因此抗Yo抗体脑炎患者通常有副肿瘤性小脑变性症状，患者女性居多，超过90%合并乳腺癌或卵巢癌，而肿瘤多在确诊副肿瘤疾病后才被检测到。
2.1.4 抗Ma2（PMNA-2）抗体抗Ma2抗体脑炎多见于男性，患者最常发生睾丸生殖细胞肿瘤，也可见于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等。
神经系统症状包括脑炎、小脑变性，还可出现边缘叶或脑干症状。
此类AE对免疫疗法以及肿瘤的治疗效果好。
2.1.5 抗CV2/CRMP-5抗体胶原蛋白反应介质蛋白5（CRMP-5）抗体主要与小细胞肺癌和胸腺瘤有关。
它是仅有的与自主神经病相关的少数副肿瘤抗体之一。
临床表现包括边缘性脑炎，舞蹈症，感觉运动神经病，小脑共济失调，葡萄膜炎和视神经炎。
2.1.6 抗GAD65抗体谷氨酸脱羧酶（GAD）是抑制性神经递质GABA复合体的限速酶，GDA65主要表达在GABA能神经元突触表面，GAD65抗体可导致神经系统抑制性神经递质GABA的合成不足，进而出现一系列临床表现。
高滴度GAD抗体可产生特定神经系统综合症如僵人综合征（SPS）、小脑性共济失调、癫痫、边缘叶脑炎（LE）等。
2.1.7 Anti-amphiphysin amphiphysin为细胞内突触囊泡蛋白，分布于神经元突触前膜的囊泡，参与去极化过程中神经递质的外分泌与再摄取，与囊泡内吞神经递质功能相关。
抗Amphiphysin抗体见于乳腺癌、卵巢癌及霍奇金淋巴瘤。
临床症状多表现为SPS、脑脊髓炎、Lambert-Eaton综合征以及亚急性感觉神经病等。
2.2 抗细胞表面抗原抗体2.2.1 抗神经元表面突触蛋白受体抗体2.2.1.1 抗NMDAR抗体2007年Dalmau等在一组临床表现为记忆力下降、精神症状、意识障碍和低通气综合征的患者体内发现了抗海马和前额叶神经元细胞膜的抗NMDAR抗体，首次提出抗NMDAR脑炎的概念。
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎是AE最常见的类型，儿童和青年多发，女性多见，可合并畸胎瘤。
NMDAR脑炎主要表现为精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等。
2.2.1.2 抗AMPAR抗体抗AMPAR抗体脑炎临床上罕见，2009年首次被报告。
AMPAR脑炎典型症状为短期记忆缺陷，精神异常和癫痫发作，多发于中年女性，半数病例伴发肿瘤如小细胞肺癌、乳腺癌、胸腺癌等，对于抗AMPAR脑炎的患者，建议行肿瘤学筛查，尤其注意胸腺，肺和乳房。
2.2.1.3 抗GABAR抗体（1）抗GABAaR抗体：2014年首次报道了6例患者抗γ-氨基丁酸（抗GABAa）受体脑炎。
临床表现为急性脑病和进行性难治性癫痫发作，病情进展快，患者常需药物镇静、监护治疗。
免疫疗法在多数情况下有效。
另外，在患者体内还检测到其他自身免疫性疾病相关抗体，如抗甲状腺过氧化物酶抗体和抗谷氨酸酸性脱羧酶65（抗GAD65）抗体，提示我们在诊断桥本脑病或抗GAD65脑炎时检测抗GABAa受体抗体的重要性。
（2）抗GABAbR抗体：GABAbR是一种抑制性G蛋白偶联受体，最多见于海马、丘脑和小脑，也存在于突触前膜、突触后膜。
抗GABABR抗体作用于B1亚基，影响其功能并引起脑炎。
抗GABABR 抗体脑炎患者临床症状表现为癫痫、记忆损害和精神错乱、共济失调和眼阵挛-肌阵挛综合征等。
约一半患者有小细胞肺癌、其他类型肺癌或神经内分泌等肿瘤。
2.2.1.4 抗mGlu-R5抗体抗mGluR5（代谢型谷氨酸受体5）最早在一个霍奇金淋巴瘤的患者中被描述，谷氨酸通过激活代谢型谷氨酸受体来调节多种突触反应，mGluR5主要在海马和杏仁核中表达，在行为学习和记忆中起作用。
抗mGlu-R5脑炎表现为边缘系统受损症状，如记忆减退、情绪变化、行为异常和幻觉等，常伴随霍奇金淋巴瘤，免疫治疗有效，通过治疗淋巴瘤可以改善预后。
2.2.1.5 抗Dopamine2R抗体多巴胺是大脑中至关重要的神经递质，多巴胺受体是G蛋白偶联的七个跨膜结构域受体，D2类受体（Dopamine2R）在基底神经节中有高表达，基底神经节中D2R表达的调节与精神分裂症、抑郁症和运动障碍有关，D2R与运动和行为的控制密切相关。
抗Dopamine2R抗体脑炎多见于儿童，常表现为基底节脑炎，包括帕金森病，肌张力障碍和舞蹈病。
此外，患者可患有精神疾病，包括情绪不稳、注意力缺陷和精神病。
2.2.2 神经元表面离子通道蛋白受体2.2.2.1 电压门控钾通道（VGKC）抗体（1）抗LGI1抗体：LGI1是一种分泌蛋白，主要存在于海马和颞皮质中，抗LGI1抗体脑炎老年男性多见，常有边缘叶脑炎症状如癫痫发作、记忆力、定向力障碍、精神行为异常，LGI1脑炎具有特异性面臂肌张力性癫痫发作，但仅在一半的患者中出现，60%的患者可伴有低钠血症，极少伴有肿瘤。
（2）抗Caspr2抗体：Caspr2是在中枢神经系统和周围神经系统表达的一种膜蛋白。
它的胞质结构域对于髓鞘轴突近旁节的钾通道聚集是必不可少的。
抗Caspr2抗体脑炎多见于老年男性，常见的中枢神经系统症状是认知能力下降和癫痫发作。
周围神经过度兴奋症状有神经性肌强直、肌束震颤、肌肉抽搐等。
CASPR2抗体脑炎可表现为Morvan综合征。
2.2.2.2 抗GlyR抗体甘氨酸受体GlyR常分布在脑干、间脑、丘脑以及脊髓中，抗GlyR抗体作用于α1亚基，损害抑制性通路，从而导致脑干和脊髓功能紊乱。
抗GlyR抗体脑炎最典型的表现是伴有肌强直和肌阵挛的进展性脑脊髓炎PERM，其他表现包括SPS、脑干脑炎、LE、脱髓鞘性视神经病等。
2.2.2.3 抗DPPX（二肽基肽酶样蛋白-6）抗体 DPPX是在神经元树突和躯体中表达的电压门控A型（快速失活）Kv4.2钾通道复合物的调节亚基。
DPPX阳性患者神经系统常见表现包括中枢神经系统过度兴奋和自主神经障碍，如癫痫发作、进行性脑脊髓炎、僵直和肌阵挛、躁动不安和腹泻、体重减轻等。
2.2.3 胶质细胞表面抗原相关抗体2.2.3.1 抗MOG抗体抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白MOG是免疫球蛋白超家族的成员，也是髓鞘的组成部分，通常在髓鞘表面和少突胶质细胞胞膜外表达，MOG抗体可以激活NK细胞和补体系统，通过抗体和补体介导的细胞毒效应对髓鞘和少突胶质细胞造成损伤。
关于髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关性炎性脱髓鞘疾病（MOG-IDDs）的临床表现形式多样，可以表现为水通道蛋白4（AQP4）抗体阴性的视神经脊髓炎谱系疾病、急性播散性脑脊髓炎、视神经炎，长节段横贯性脊髓炎。
2.2.3.2 抗AQP4抗体AQP4是主要的水通道蛋白，主要表达于星形胶质细胞的足突。
AQP4抗体促进免疫介导下星形胶质细胞的损伤，并导致星形细胞病。
AQP4抗体被认为是NMOSD的特异性标志物。
中枢神经系统特发性炎性脱髓鞘病CNS-IIDDs是一组免疫相关或存在遗传易患性的特发于脑（包括视神经）和（或）脊髓的炎性脱髓鞘疾病。
近期，国内外学者发现数例自身免疫性脑炎与炎性脱髓鞘病相重叠的病例，如AQP4抗体阳性合并NMDAR脑炎ANOS等。
2.2.3.3 抗GFAP抗体胶质纤维酸性蛋白GFAP是星型胶质细胞的主要中间丝蛋白，GFAP抗体阳性可见于多种疾病如脑炎，颅脑外伤，脑瘤，自闭症，铅暴露工人和糖尿病。
自身免疫性GFAP星形细胞病变最常表现为亚急性发作，包括记忆力减退，精神错乱以及脑膜症状（头痛，畏光，颈部僵硬）和骨髓病症状（四肢无力或麻木）。
2.3 其他自身免疫疾病相关脑炎2.3.1 抗GQ1b抗体GQ1b集中分布于动眼神经、滑车神经、展神经的节旁髓鞘和神经肌肉接头，四肢肌梭和网状结构，自身抗体与上述结构表面的GQ1b结合，GQ1b抗体可见于Bickerstaff脑干脑炎（BBE）、吉兰-巴雷综合征（GBS）、Miller-Fisher综合征（MFS）等。
Bickerstaff脑干脑炎常有前驱感染史，主要表现为共济失调、意识障碍、眼肌麻痹和长束征。
2.3.2 抗igLon5抗体 igLON5是近年来发现的免疫球蛋白超家族粘附分子一员。
igLON5抗体综合征以睡眠障碍和运动障碍为主，有行走不稳、共济失调、构音障碍、吞咽障碍、中枢性低通气、舞蹈样动作、口面部不自主运动等，患者多因慢性睡眠障碍或神经变性疾病就诊，因对本病缺乏认识，误诊率较高。
