干货自身免疫性脑炎——NMDAR脑炎

精神异常使人痛苦不堪，甚至会毁掉一生。

“疯子”“精神病”等不雅称号存在于现代人的记忆中。

在这些词语的背后，我们要高度警惕一个不易觉察的幕后黑手：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NM-DAR）脑炎。

抗NMDAR脑炎并不多见，但也并非人们想象的那么少见，更多的是缺少发现。

在讲这个病之前，我先给大家介绍两例我们亲身诊治的典型病例。

康某某，男，17岁，学生，在校期间突然出现精神异常，有恐惧感、幻觉，夜间休息时自感有人在叫他，并偶有半夜无目的外出游走的行为发生。

家中老人怀疑他是“鬼附身”，从外地请来“神婆”驱鬼，效果不佳。

无奈之下将其送至当地精神病医院，经过一系列精神药品治疗后仍然没有效果。

武某某，女，23岁，职员，同事发现其近期突然情绪低落，易哭泣，本来性格开朗的人变得孤僻，不合群。

同事误以为其可能受到了精神刺激，劝说下送其到心理诊所治疗，不但没有效果，反而症状愈演愈烈，变得易激惹，时不时与人发生口角，并偶有殴打家人的情况发生。

上述两位患者转来我院就诊后，均及时进行了腰穿检查，随着结果出炉，病因也水落石出。

两位患者脑脊液抗NMDAR抗体均呈阳性，确诊“抗NMDAR脑炎”无疑。

经过一系列规范化免疫治疗，患者精神异常症状消失，顺利回归正常生活。

首先我们先初步了解一下什么叫脑炎。

脑炎按病因主要分为直接感染性、感染后性及非感染性三大类。

其中感染后性及非感染性脑炎中的自身免疫性脑炎（AE）约占全部脑炎患者的20%左右。

AE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，本质是针对中枢神经系统抗原产生免疫反应，而激发一系列的炎性症状。

抗NMDAR脑炎则是AE中最常见类型，2007年由Dalmau等首次提出概念，占AE患者的54%~80%。

该病发病年龄6～64岁不等，以儿童和青年为主，发病率在5~10/10万/年，男女患病比例为1∶3，其中女性患者中约52%伴有肿瘤，而男性医诊通全科80RRJK患者仅为5%。

抗NMDAR脑炎虽多以精神异常起病，但属神经内科治疗范围，令人遗憾的是，现实世界中约77%成人病例首诊于精神科。

什么是NMDAR抗体脑炎我们的免疫系统的主要作用是识别并摆脱感染，但是有时候免疫系统内叫做抗体的某些成分可能会对我们体内正常的蛋白质发生错误的攻击，从而导致自身免疫性疾病。

自身免疫性脑炎是自身免疫性疾病中的一种，如果那个受攻击的蛋白质是大脑内的NMDA受体(R)，那么这个疾病就被称为NMDAR抗体脑炎或抗NMDAR脑炎。

NMDA受体是大脑中的一种蛋白质，它有助于控制思想、情绪和运动。

因此针对NMDA受体的抗体可能在改变这些功能中起重要作用。

比起单纯影响边缘系统，这种脑炎会更广泛地影响大脑。

临床表现发病时，最明显的特征是一些神经精神症状，包括癫痫发作、精神错乱和记忆力减退。

患者有时会表现出怪异的且令人不安的行为，还会出现情绪变化。

在发病最开始时，他们通常在精神病院接受治疗。

他们可能会看到不存在的事物，出现奇怪的信念，并显得烦躁不安。

通常在10到20天后，患者会出现运动障碍，血压，心率及体温变化，并且可能会出现意识减退。

运动障碍通常包括面部和四肢的连续性扭动和抽搐，但也可表现为运动功能的逐渐下降。

大多数患者都会出现较多的症状，但也有个别患者仅仅出现其中几个症状。

诊断这些症状和体征在NMDAR抗体脑炎患者中的表现很独特，并提示临床医生需要进行NMDA受体抗体检测明确诊断。

该病主要影响年轻人，约40％的病例在18岁以下。

女性比男性更有可能患病。

一旦诊断出患者患有NMDAR抗体脑炎，就应该寻找是否有潜在的肿瘤。

尽管很少有男性患者被发现有肿瘤（通常<5％），但近期研究表明，大约20-30％的女性患有肿瘤，尤其是20至35岁的女性。

女性患者中最常见的肿瘤是卵巢畸胎瘤。

这通常是非癌性肿瘤，但被认为可刺激NMDA受体抗体的产生。

此外，一部分患有单纯疱疹病毒性脑炎的病人会在后不久发展为NMDAR抗体脑炎，因此它被认为是该病的另一种诱发因素。

但在大多数患者中，致病因仍然未知。

治疗和预后如果识别出这些症状和体征，排除了其他原因（尤其是感染），并且在脑脊液中发现了抗体，则应开始治疗。

自身免疫性脑炎、自边缘叶脑炎、AR脑炎、皮质脑炎、小脑脑干脑炎等疾病分类、影像学特征和疾病要点自身免疫性脑炎及分类概念回顾自身免疫性脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，病理改变以灰质和神经元受累为主，也可累及白质和血管。

脑炎分为感染性和分感染性，感染性脑炎就是病原微生物导致的，如COVID-19感染导致脑炎。

非感染性脑炎，如免疫介导性的，妊娠引起的和药物引起的。

而免疫介导这组疾病就以自身免疫性脑炎多见，重要特点为：①非感染性；②经过临床治疗后大多数可以缓解。

AE分类：按抗原部位分类，按离子通道分类，按解剖部位来分类。

①重点关注抗细胞表面抗原抗体介导的自身免疫性脑炎，其中的抗NMDAR脑炎是最常见但又最不典型的，它的临床表现各异，各种情况都会出现，包括肢体无力、记忆下降、精神异常等，同样也可能没有任何特殊的症状。

特别是当病人早期以反应迟钝、活动缓慢到急诊室就诊时，需要特别警惕，容易漏诊和误诊。

②抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关脑炎和抗AMPAR抗体相关脑炎较易识别，这四种脑炎的病变部位主要累及边缘系统，以精神、行为、记忆下降为突出表现，部分病人可能会出现癫痫发作。

但值得注意的是抗NMDAR脑炎同样也可以累及边缘系统，从而出现相关症状。

③自身免疫性脑炎还包括抗GAD65抗体相关脑炎，抗细胞内抗原抗体介导的以副肿瘤综合征为代表的疾病。

自边缘叶脑炎影像学特征概念回顾边缘系统是包含海绵体及杏仁体在内，负责多种功能如情绪、嗅觉、行为及长期记忆的大脑结构。

抗LGI1抗体相关脑炎为最常见的自身免疫性边缘叶脑炎，主要表现为海马和/或杏仁核肿胀、信号增高。

发病初期，MRI可表现为正常，随着疾病进展出现颞叶内侧高信号，长期随访发现41%-95%的患者发展为海马萎缩。

图1 抗LGI1抗体相关脑炎影像学表现①为电压门控性钾离子通道的脑炎，主要是以边缘系统损害为主，影像学上大多数以颞叶对称性损害，亦可为非对称性。

自身免疫性脑炎1.自身免疫性脑炎人体免疫系统常常会产生自身抗体，自身抗体是具有毒性的。

当自身抗体损害中枢神经系统，出现神经功能和精神障碍时，称为自身免疫性脑炎。

目前已经发现多种具有神经毒性并可引起神经系统损伤的抗体，如抗NMDA、抗Hu、Ma2、CV2(CRMP5)、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、LGI1及Caspr2抗体等。

以抗NMDA受体抗体脑炎为例来进一步说明什么是自身免疫性脑炎。

NMDA受体（N-methyl-D-asparticacidreceptor）的中文名是N-甲基-D-天冬氨酸受体，广泛分布在中枢神经系统中,如大脑、脊髓。

NMDA受体是一种离子型谷氨酸受体，具有独特的双重门控通道(doublygatedchannel)功能，它既受膜电位控制也受其它神经递质控制。

NMDA受体被激活后，主要对Ca2+有通透性，介导持续、缓慢的去极化过程。

NMDA受体不仅在神经系统发育过程中发挥着重要的生理作用（如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育以及参与突触可塑性的形成等），而且对神经元回路的形成亦起着关键作用，参与学习、记忆、以及精神活动的调节。

当人体处在病理状态时，体内会产生较多针对NMDA受体的毒性抗体，这时分布于神经细胞的NMDA受体结构首当其冲受到损害，从而引起中枢神经系统“筛孔”样地弥漫性破坏，由此诱发神经系统电生理紊乱、神经细胞水肿等一系列病理变化。

早期轻症时表现为精神异常，此时很难将自身免疫性脑炎和分裂症或是情感障碍区分开；随着病情的加重，患者表现出智力下降、难以控制的癫痫发作、植物神经功能障碍（多汗、失眠），严重时甚至会出现持续昏迷、呼吸异常。

在病理上，抗NMDA受体抗体脑炎表现为以淋巴细胞为主的炎症细胞浸润脑实质，并在血管周围形成袖套样结构。

由于在病理表现、临床症状和生化检查等方面自身免疫性脑炎与病毒性脑炎的相似性，使得二者长期以来不能被有效区分，直至2007年法国科学家DalmauJ发现了抗NMDA 受体抗体后，医学界才开始深入研究自身免疫性脑炎的疾病规律。

自身免疫性脑炎封面摄影：邓敏兴老师如果要问最近10年来神经病学方面的进展，个人认为自身免疫性脑炎绝对应排前三（其它如支架取栓，DBS治疗PD等）！从2010年我在NICU轮转诊断第一例抗NMDAR脑炎开始，越发对免疫性疾病产生了浓厚的兴趣，因为相对于很多神经疾病尚无有效治疗来说，此类疾病毕竟还是有药可医！对于自身免疫性脑炎来说，虽不属于我的专科范畴，但临床工作中也经常遇到，何况会诊时若鉴别诊断想不到该类疾病，必定让人睁大怀疑的眼睛。

鉴于此，我广泛阅读中英文献，密切跟踪最新进展，全面总结前人经验（以上属吹牛致敬环节！），并将其中要点分享与大家。

当然，毕竟不是太专业，如果理解上有偏差，就当我是一本正经的胡说八道，恳请有识之士批评指正！所谓脑炎，是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，最常见原因为病原体感染，如单纯疱疹病毒性脑炎。

而自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎（2017版专家共识）。

自2007年抗NMDAR脑炎被发现以来，越来越多的AE被明确诊断（见下表），这当然与抗体检测技术的进步密切相关。

自身免疫性脑炎的抗体，根据其靶抗原部位的不同，大致分为两类（见下表）。

一类针对神经细胞内抗原，如抗Hu，常导致经典的副肿瘤性边缘性脑炎。

因抗体不能达到细胞内的抗原表位，因此最终引起不可逆性神经元损害的是细胞毒性T细胞，通过穿孔素和颗粒酶机制；另一类针对神经细胞表面的蛋白、离子通道或受体（如抗NMDAR），主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好。

抗NMDAR脑炎、抗LGI1脑炎、抗GABAbR脑炎……，此类自身免疫性脑炎在2018年的《新英格兰医学杂志》统称为抗体介导的脑炎（Antibody-Mediated Encephalitis），其发病过程推测如下：凡事有果必有因，此病的发生也应存在相应的触发因素，如单纯疱疹病毒感染或肿瘤（当然也可能有遗传易感性因素参与，不然为什么同样是人（或患肿瘤），有的人发生自身免疫性脑炎（如携带HLA-DRB1*07:01者易感抗LGI1脑炎，携带HLA DRB1*10:01-DQB1*05:01者易感抗IgLON5相关脑炎），而有的人就不发生呢？），病毒损伤的神经细胞或凋亡的肿瘤细胞释放出相应抗原，被抗原提呈细胞（树突状细胞）摄取后，转运至区域内淋巴结。

·病例专栏·儿童抗ＮＭＤＡ受体脑炎误诊１例熊强摘要：　Ｎ 甲基 Ｍ 天冬氨酸（Ｎ ｍｅｔｈｙｌ Ｄ ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＮＭＤＡ）受体脑炎是一种自身免疫性脑炎，由Ｄａｌｍａｕ等于２００７年首次报道并命名，近年来在儿童和青少年中的发生率逐年增加。

患者常因严重的精神症状、行为异常、癫痫发作、记忆缺失等，最早被送往精神卫生中心诊治。

现回顾１例以精神行为障碍为首发症状就诊于本精神卫生中心的病例，后经复旦大学附属儿童医院确诊。

关键词：　ＮＭＤＡ受体脑炎；　儿童；　病例报告中图分类号：　Ｒ７４９．９ 文献标识码：　Ａ 文章编号：　１００５ ３２２０（２０２３）０５ ０４０６ ０２ＡｃａｓｅｏｆｍｉｓｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆａｎｔｉＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ　ＸＩＯＮＧＱｉａｎｇ．ＳｏｎｇｊｉｎａｇＭｅｎｔａｌＨｅａｌｔｈＣｅｎｔｅｒ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１６１７，ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ：　Ｎ ｍｅｔｈｙｌ Ｄ ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｉｓａｎａｕｔｏｉｍｍｕｎｅｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ，ｆｉｒｓｔｒｅ ｐｏｒｔｅｄａｎｄｎａｍｅｄｂｙＤａｌｍａｕｅｔａｌｉｎ２００７．Ｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓ，ｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎａｎｄａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓｈａｓｉｎｃｒｅａｓｅｄｙｅａｒｂｙｙｅａｒ．Ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｅｖｅｒｅｍｅｎｔａｌｓｙｍｐｔｏｍｓ，ｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｂｎｏｒｍａｌ ｉｔｉｅｓ，ｓｅｉｚｕｒｅｓ，ｍｅｍｏｒｙｌｏｓｓ，ｅｔｃ，ｗｅｒｅｆｉｒｓｔｓｅｎｔｔｏｔｈｅｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈｃｅｎｔｅｒｆｏｒｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ａｃａｓｅｗｉｔｈｍｅｎｔａｌａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｓｔｈｅｆｉｒｓｔｓｙｍｐｔｏｍｗａｓａｄｍｉｔｔｅｄｔｏｔｈｉｓｍｅｎｔａｌｈｅａｌｔｈｃｅｎｔｅｒａｎｄｄｉａｇ ｎｏｓｅｄｂｙＣｈｉｌｄｒｅｎ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌＡｆｆｉｌｉａｔｅｄｔｏＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：　ＮＭＤＡｒｅｃｅｐｔｏｒｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ；　ｃｈｉｌｄｒｅｎ；　ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ基金项目：上海市松江区新一轮医学重点学科建设计划项目（ＺＫ２０１９Ａ１１）作者单位：２０１６１７　上海市松江区精神卫生中心通信作者：熊强，Ｅ Ｍａｉｌ：１６４７０４７９０４＠ｑｑ．ｃｏｍＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００５ ３２２０．２０２３．０５．０１９１　临床资料患者女性，１２岁，因自语、行为怪异、兴奋躁动加重半天，总病程４ｄ。

抗NMDAR脑炎相关炎性指标的研究现状及进展抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎是一种由自身免疫性抗体介导的脑部炎症，临床主要表现为急性或亚急性起病的癫痫发作、精神行为异常、运动障碍、认知障碍等症状。

研究发现，对抗NMDAR脑炎早期免疫治疗可有效改善患者预后，但部分患者对于一线免疫治疗并不敏感。

因此，尽早评估患者治疗效果、及时调整治疗方案对预后具有重要意义。

但目前临床尚缺乏评估患者严重程度、预测患者预后的实验室指标，因此有必要找寻抗NMDAR脑炎相关的生物标记物，以利于抗NMDAR脑炎临床严重程度、免疫治疗效果及预后的评估，并为NMDAR脑炎的治疗提供新的研究方向。

现就已发现的抗NMDAR脑炎相关炎性指标研究进展进行综述。

01与疾病严重重程度及预后相关的炎性指标1.1 抗NMDAR抗体抗NMDAR抗体是针对NMDAR的NR1亚基产生的特异性免疫球蛋白，其通过与NMDAR可逆性结合导致NMDAR密度减低，进而产生一系列神经精神症状，是抗NMDAR脑炎确诊的生物标记物。

体外实验显示，高滴度的抗NMDAR抗体可导致大鼠海马神经元上NMDAR密度更大幅度下降，表明高滴度的抗NMDAR抗体可造成更严重的神经元损伤。

同时，其水平可反映鞘内炎症反应的剧烈程度，由此推测抗NMDAR抗体的滴度可能与患者的临床严重程度相关，然而在临床中尚无强有力的证据证明两者之间存在联系。

Ly等发现抗NMDAR 抗体以高亲和力抗体为主，低亲和力的抗NMDAR抗体难以被检测，关于低亲和力抗体与NMDAR的作用机制尚不清楚，这或许可以解释患者鞘内抗NMDAR抗体滴度水平与患者临床严重程度不匹配的现象。

目前研究发现抗体滴度水平与患者不同临床症状相关。

Cai等发现，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）中抗NMDAR 抗体滴度与精神症状的出现有关，表现为有精神症状的抗NMDAR脑炎患者CSF抗NMDAR抗体滴度高于表现为癫痫发作或记忆障碍者，精神症状、癫痫发作、记忆障碍均与边缘系统功能异常密切相关。

自身免疫性脑炎在我们的大脑这个神秘而复杂的“司令部”里，有时候会出现一种令人困惑和担忧的疾病——自身免疫性脑炎。

可能对于很多人来说，这是一个陌生的名词，但它却实实在在地影响着一些人的健康和生活。

要理解自身免疫性脑炎，咱们得先从免疫系统说起。

免疫系统就像是我们身体里的“保卫部队”，时刻警惕着外来的“敌人”，比如细菌、病毒等等，一旦发现就会发起攻击将其消灭。

但有时候，免疫系统会出现“误判”，把我们自身的脑组织当成了“敌人”，从而发起攻击，这就导致了自身免疫性脑炎的发生。

自身免疫性脑炎的症状可谓多种多样。

有的人可能会出现精神行为的异常，比如突然变得情绪不稳定、容易激动、焦虑或者抑郁，甚至出现幻觉、妄想等。

这可不是因为心情不好或者压力大，而是大脑受到了损伤。

还有的人会出现记忆力下降、认知障碍，原本熟悉的事情变得陌生，学习和工作能力也受到影响。

更严重的是，可能会有癫痫发作，也就是我们常说的“抽风”，身体不受控制地抽搐、痉挛。

另外，语言障碍、运动障碍等也可能会出现，比如说话含糊不清、走路不稳、肢体无力等等。

那为什么免疫系统会“认错人”呢？这其中的原因还没有完全搞清楚，但目前认为可能与遗传因素、感染、肿瘤等有关。

比如说，某些病毒感染后，可能会让免疫系统“乱了阵脚”，分不清敌我。

又或者身体里长了肿瘤，肿瘤细胞会产生一些特殊的物质，误导免疫系统去攻击自身的脑组织。

要诊断自身免疫性脑炎可不是一件容易的事。

医生需要综合考虑患者的症状、体征、实验室检查以及影像学检查等多方面的结果。

实验室检查中，可能会检测血液和脑脊液中的抗体，看看是不是有针对脑组织的异常抗体存在。

影像学检查，比如磁共振成像（MRI），能够帮助医生观察大脑的结构有没有异常。

此外，脑电图检查可以了解大脑的电活动是否正常。

一旦确诊了自身免疫性脑炎，治疗就刻不容缓。

治疗的方法主要包括免疫治疗和对症治疗。

免疫治疗就像是给免疫系统“纠错”，让它停止攻击自身的脑组织。