边缘性脑炎诊断与治疗

抗LGI1抗体相关边缘性脑炎17例临床分析葛晓燕;杨洪娜;贾国勇;王翠兰【摘要】目的探讨抗LGI1抗体相关边缘性脑炎患者的临床特点.方法回顾性分析17例抗LGI1抗体相关边缘性脑炎患者的临床表现、病程、影像学、治疗方案及预后.结果本研究17例患者男14例,女3例,年龄中位数61岁.临床表现认知功能障碍14例(82％),面-臂肌张力障碍(FBDS)11例(65％),部分性发作10例(59％),强直-阵挛发作8例(47％),精神行为异常9例(53％).17例患者均行血清LGI1抗体检测,16例阳性,1例阴性(脑脊液抗体检测阳性)16例患者行脑脊液LGI1抗体检测,14例阳性.17例患者均给予一线治疗,2例患者复发,随访时间>1年,部分患者遗留轻度近记忆力障碍,无患者死亡.结论抗LGI1抗体相关边缘性脑炎是一种自身免疫性脑炎,中老年男性患者多见,单向病程为主,可以复发.临床常以FBDS、部分性发作为首发表现,继而出现认知功能障碍,对免疫治疗敏感,预后较好.%Objective The objective of this study was to study LGI1 limbic encephalitis (LE). Methods We performed a retrospective analysis on the clinical features,laboratory findings,imaging profiles and treatment outcomes of 17 patients with LGI1. Results The study included 14 male and 3 female cases. The median age was 61 years old. The clinical manifestations includes 14 cases with cognitive dysfunction, 11 cases with faciobrachial dystonic seizures (FBDS), 10 cases with focal seizures, 8 cases with generalizedtonic-clonic seizure and 9 cases with mental and behavioral disorder. Among 17 examined patients, there were 16 patients with positive and 1 with negative serum LGI1 antibody (but whose CSF LGI1 antibody was positive). Among 16 examined patients, there were 14 patients with positive cerebrospinal fluidLGI1 antibody. All patients had good responses to the first-line treatment and 2 patients experienced recurrence. During more than one-year follow-up, the recurrence rate was 33％ and no patient died. Conclusion LGI1 LE is an autoimmune encephalitis, which is mainly unidirectional progression and can relapse. FBDS and focal seizures usually are first symptoms, followed by cognitive dysfunction. Patients are responded to immunotherapy well and have good prognosis.【期刊名称】《中国神经精神疾病杂志》【年(卷),期】2018(044)004【总页数】5页(P201-205)【关键词】LGI1抗体;边缘性脑炎;癫痫;FBDS;免疫治疗【作者】葛晓燕;杨洪娜;贾国勇;王翠兰【作者单位】山东大学齐鲁医院济南250012;山东大学齐鲁医院济南250012;山东大学齐鲁医院济南250012;山东大学齐鲁医院济南250012【正文语种】中文【中图分类】R74201 0 年 IRANI等[1-2]首次发现抗 LGI1抗体相关边缘性脑炎，该病约占自身免疫性脑炎的30%左右[3]。

脑炎发病机理与诊查方式抗N-甲基-D天门冬氨酸(N-methyl-D-aspar-tate,NMDA) 受体脑炎是一种近几年被认识的边缘叶脑炎,该病最早由Dalmau等在20XX年报道,患者常为伴发卵巢畸胎瘤的青年女性，主要表现为急性精神症状、癫痫、异动症、低通气和植物神经功能异常。

本文就该病的发病机制、临床表现、诊断、治疗和预后做一综述。

1发病机制NMDAg体是一种亲离子型兴奋性谷氨酸受体，激活该受体可以引起非选择性的离子通道开放,使得Na+和Ca24离子内流，K+外流。

Ca2+离子通过NMDA 受体的流动在突触可塑性中起关键作用，可影响学习、记忆和认知。

NMDAe体位于细胞膜上,由2个NR1和2个NR2亚单位组成一个四聚体,分布于海马、大脑皮质、基底节和丘脑，患者的自身抗体多与NR1亚单位结合,少数与NR2亚单位结合。

研究显示，NMDAg体抗体可以导致NMDA!体交联和内陷,进而造成选择性、可逆性的受体表面密度和突触分布的减少，这种减少在海马尤为明显，并且这一作用与抗体的滴度相关。

NMDA!体抗体在谷氨酸能突触的突触后水平和抑制性GABA 能中间神经元水平均可阻滞NMDAe体。

自身抗体与突触后NMDA!体结合,使得NMDAa -氨基羟甲基恶唑丙酸(a -ami no-3-hydrox-y-5-methyl-4-isoxazole prop io nicacid,A MPA) 受体通路失衡,突触后因子对AMPA易感,谷氨酸能神经递质传递受损；而GABA能中间神经元功能异常，可以引起谷氨酸浓度增高，提高神经元的兴奋性。

当谷氨酸浓度升高到毒性水平，就可以造成神经元功能障碍和死亡。

作为一种边缘叶脑炎，该病常伴发肿瘤,并且多为畸胎瘤，这大概是因为畸胎瘤同时含有神经组织和NMDAS体。

肿瘤诱导产生自身抗体,抗体选择性影响NR1/NR2异聚体分布的脑区,从而出现记忆、性格、运动和自主神经功能异常,引发疾病。

自身免疫性脑炎、自边缘叶脑炎、AR脑炎、皮质脑炎、小脑脑干脑炎等疾病分类、影像学特征和疾病要点自身免疫性脑炎及分类概念回顾自身免疫性脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，病理改变以灰质和神经元受累为主，也可累及白质和血管。

脑炎分为感染性和分感染性，感染性脑炎就是病原微生物导致的，如COVID-19感染导致脑炎。

非感染性脑炎，如免疫介导性的，妊娠引起的和药物引起的。

而免疫介导这组疾病就以自身免疫性脑炎多见，重要特点为：①非感染性；②经过临床治疗后大多数可以缓解。

AE分类：按抗原部位分类，按离子通道分类，按解剖部位来分类。

①重点关注抗细胞表面抗原抗体介导的自身免疫性脑炎，其中的抗NMDAR脑炎是最常见但又最不典型的，它的临床表现各异，各种情况都会出现，包括肢体无力、记忆下降、精神异常等，同样也可能没有任何特殊的症状。

特别是当病人早期以反应迟钝、活动缓慢到急诊室就诊时，需要特别警惕，容易漏诊和误诊。

②抗LGI1抗体相关脑炎、抗GABABR抗体相关脑炎、抗CASPR2抗体相关脑炎和抗AMPAR抗体相关脑炎较易识别，这四种脑炎的病变部位主要累及边缘系统，以精神、行为、记忆下降为突出表现，部分病人可能会出现癫痫发作。

但值得注意的是抗NMDAR脑炎同样也可以累及边缘系统，从而出现相关症状。

③自身免疫性脑炎还包括抗GAD65抗体相关脑炎，抗细胞内抗原抗体介导的以副肿瘤综合征为代表的疾病。

自边缘叶脑炎影像学特征概念回顾边缘系统是包含海绵体及杏仁体在内，负责多种功能如情绪、嗅觉、行为及长期记忆的大脑结构。

抗LGI1抗体相关脑炎为最常见的自身免疫性边缘叶脑炎，主要表现为海马和/或杏仁核肿胀、信号增高。

发病初期，MRI可表现为正常，随着疾病进展出现颞叶内侧高信号，长期随访发现41%-95%的患者发展为海马萎缩。

图1 抗LGI1抗体相关脑炎影像学表现①为电压门控性钾离子通道的脑炎，主要是以边缘系统损害为主，影像学上大多数以颞叶对称性损害，亦可为非对称性。

副肿瘤性和自身免疫性脑炎引言—神经系统副肿瘤综合征是与系统性癌症有关的一组异质性神经系统疾病，并由除转移瘤、代谢和营养缺陷、感染、凝血病或癌症治疗副作用之外的机制引起。

这些综合征可能影响从大脑皮层至神经肌肉接合处的神经系统和肌肉的任何部分，损害一个或多个区域。

边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于边缘系统结构的一个炎性过程，引起认知损害伴随知觉障碍、心境改变和睡眠障碍。

但是，病理学和临床及放射学的异常发现常常不局限于此。

副肿瘤性和非副肿瘤性脑炎有许多共同的临床特点，也有一些明显不同的特点。

疗效可能显著，但也高度可变。

本专题将讨论副肿瘤性和自身免疫性脑炎。

副肿瘤综合征的概述和其他副肿瘤疾病将单独讨论。

(参见“神经系统副肿瘤综合征概述”和“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”和“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”和“副肿瘤性小脑变性”和“眼阵挛-肌阵挛-共济失调”)临床和病理学概述—副肿瘤性脑脊髓炎以神经系统数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区域、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统[1,2]。

病变的分布和症状不同。

病理学检查通常提示血管周围和间质中T淋巴细胞炎性浸润、神经胶质增生、噬神经细胞结节和神经元丢失。

除T细胞浸润外，B细胞优先聚集在血管周围，且可能与浆细胞浸润有关[3,4]。

这些发现常常比症状提示的更广泛且可能涉及中枢神经系统、后根神经节或自主神经元的任何区域。

大多数副肿瘤性脑脊髓炎患者有抗Hu-抗体[也叫做抗神经元核抗体(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表1)[1,5,6]。

这些抗体针对神经元特异性RNA结合核蛋白(图片1)，且与副肿瘤性感觉神经元病和脑脊髓炎有关[1,5,7]。

靶抗原表达高度局限于神经系统和肿瘤[2]。

实际上，所有癌症类型都可导致副肿瘤性脑脊髓炎或其变异型(LE、脑干脑炎、脊髓炎)[1,2]。

边缘叶脑炎诊断标准
边缘叶脑炎的诊断标准主要包括以下几个方面：
1. 亚急性起病的癫痫发作、近记忆障碍、精神症状。

2. 影像学检查提示边缘系统受累，核磁共振T1像可显示边缘叶低密度信号和萎缩，T2像表现为颞叶内侧异常信号。

3. 神经系统症状出现5年内证实肿瘤诊断，或边缘系统功能障碍症状出现时伴有特征性抗体。

4. 排除其他疾病引起的边缘叶功能障碍。

如果以上条件满足，结合患者的病史、体格检查以及相应的辅助检查，可以确诊为边缘叶脑炎。

此外，不同的病因可能会有不同的表现，需要进行针对性的治疗。

小细胞肺癌合并副肿瘤性边缘叶脑炎病例分析邸明一;张力【摘要】背景与目的本研究旨在探讨小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)合并副肿瘤性边缘叶脑炎(paraneoplastic limbic encephalitis,PLE)的诊断及治疗要点.方法收集北京协和医院1980年1月-2017年5月收治的15例SCLC合并PLE患者的、临床资料,并分析其症状、实验室检查数据并随访其预后.结果 PLE是较为罕见的疾病类型,在SCLC中的发病率约为0.842％,该数据可能因误诊、漏诊而被低估;中年吸烟男性患者为高发人群,肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis,TNM)分期多偏晚;神经系统症状多为典型的边缘叶脑炎症状,包括不同程度的短期记忆力丧失、癫痫发作及不同程度的精神异常;神经系统症状多先于肿瘤发现或呼吸系统症状出现,发病到确诊中位时间约2个月;实验室检查中多有血清抗体(抗Hu、GABA-R-Ab)、脑脊液、头磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)及脑电图异常;影像学尤其是计算机断层扫描(computed tomography,CT)是筛查原发肿瘤较好的手段,病理确诊主要依靠支气管镜;针对原发肿瘤的治疗比免疫治疗能够更有效地缓解神经系统症状.结论副肿瘤性边缘叶脑炎是一种较为罕见的由恶性肿瘤导致的远隔性神经系统副肿瘤综合征,常以边缘神经系统症状为特征性表现,多数与肺癌(尤其是SCLC)相关,其神经系统异常多早于肿瘤诊断,早期诊断及针对原发肿瘤的治疗将提高获益.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2019(022)003【总页数】5页(P132-136)【关键词】肺肿瘤;副肿瘤性边缘叶脑炎;副肿瘤综合征【作者】邸明一;张力【作者单位】100730北京,北京协和医院呼吸内科;100730北京,北京协和医院呼吸内科【正文语种】中文副肿瘤综合征（paraneoplastie syndmme, PNS）是由于恶性肿瘤造成的远隔表现，与肿瘤自身的侵犯与转移无关，目前认为其发生可能与免疫介导机制相关[1]。

自身免疫性脑炎的分类及诊治刘磊1，谢竹霄1，王佳伟1, 2*（1.首都医科大学附属北京同仁医院 神经内科，北京 100730；2. 首都医科大学附属北京同仁医院 中心实验室，北京 100730）关键词：自身免疫性脑炎；发病机制；分类；治疗中图分类号：R741 文献标识码：A 文章编号：2095-8552（2021）06-0634-06doi:10.3969/j.issn.2095-8552.2021.06.002性的细胞表面蛋白。

多项动物实验发现，通过基因改造或者药物拮抗剂改变同一蛋白功能所产生的综合征和AIE 患者表现的临床综合征非常相似。

CSAab 可能致病机制包括：①抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor ，NMDAR ）-IgG 使神经元表面NMDAR 交联并内化；②抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucine-rich glioma-inactivated protein 1，LGI1）-IgG 阻断蛋白-蛋白间相互作用，影响电压门控钾通道，致使α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor ，AMPAR ）水平下降，进而影响神经元功能；③抗γ-氨基丁酸B 型受体（γ-amino butyric acid type B receptor ，GABA B R ）- IgG 直接阻断受体B1亚单位。

此外，CSAab 还能促进补体沉积和自然杀伤细胞激活，从而导致细胞死亡。

SYAab 往往通过影响神经递质释放产生症状。

INAab 由于无法接触细胞内抗原，主要是通过细胞毒性T 细胞释放穿孔素和颗粒酶杀伤靶细胞而发挥致病效应，而抗体本身可能仅是一种附带效应[5]。

2　临床表现及具体分类①AIE 任何年龄均可发病，无明显性别差异，急性或亚急性起病，可有复发。

临床病毒性脑炎临床评估、疾病特征、辅助检查及诊断标准脑炎是由脑实质的弥漫性或者多发性炎性病变导致的神经功能障碍，其病理改变以大脑灰质与神经元受累为主，也可累及白质和血管。

根据病因，脑炎总体上可分为感染性脑炎与自身免疫性脑炎两大类。

病毒感染是感染性脑炎的主要病因之一，病毒性脑炎是神经科较常见的急症、危重症之一。

诊断病毒性脑炎的诊断需要综合分析患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，首先确定其患有脑炎，继而通过病毒核酸检测等鉴定实验方可确诊。

（一）临床评估病毒性脑炎的临床评估要点包括：1.病史：（1）性别、年龄、职业、居住地、旅居史、动物接触史、基础疾病、肿瘤病史、手术、输血与疫苗接种史、免疫状态；（2）现病史：起病时间、病程时相特点、主要症状与伴随症状、系统性症状。

2.体征及量表评分：（1）神经科体征：高级神经功能，脑干、小脑、锥体外系体征和脑膜刺激征等局灶性体征；（2）内科体征、改良Rankin量表评分、格拉斯哥昏迷量表评分。

3.血液检查：血常规、生化、红细胞沉降率、周围血淋巴细胞亚群与Ig水平（必要时）。

4.X线与超声：胸部CT。

5.脑电图。

6.神经影像学：头颅CT（急诊可及）、头颅磁共振成像（平扫与增强）。

7.脑脊液检查：压力、细胞计数与细胞学、生化；寡克隆区带、脑脊液与血清自免脑炎抗体（必要时）。

8.感染病原体检测：（1）脑脊液病毒核酸检测：聚合酶链反应（PCR）和（或）宏基因组二代测序（mNGS）；（2）抗病毒抗体（主要用于RNA病毒）；（3）其他病原体检测实验。

（二）诊断标准（急性）病毒性脑炎的确诊需要同时满足主要条件、次要条件、确诊实验、排除其他病因共4个条件。

确诊病毒性脑炎需要同时符合A、B、C、D 4个条件：A.主要条件：精神状态改变，包括意识水平下降、嗜睡或精神行为异常且持续≥24h；或者新出现的癫痫发作。

B.次要条件：体温≥38℃的发热（起病前或起病后72h内），或新出现的神经系统局灶性表现，或脑脊液白细胞≥5×106/L，或脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症，或影像学显示脑实质病灶符合脑炎，或脑电图异常符合脑炎。