下载文档原格式
蛋白激酶C抑制剂的研究概况
徐学萍;肖殿模
【期刊名称】《国际药学研究杂志》
【年(卷),期】1994(021)002
【摘要】本文介绍了作用于蛋白激酶Ｃ调节区、催化区和同时作用于调节区、催化区的三类蛋白激酶Ｃ抑制剂的化学本质、抑制强度、抑制剂异性及有关的生物效应。
【总页数】6页(P86-91)
【作者】徐学萍;肖殿模
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R977.3
【相关文献】
1.促分裂原活化蛋白激酶激活的蛋白激酶-2全新抑制剂的3D-QSAR研究 [J], 郝明;丛丽娜;司宏宗
2.蛋白激酶B抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展 [J], 顾丽慧;刘汝贵;郑劲草;尤铁宾;张宇弛;刘伟
3.受体交互作用蛋白激酶1抑制剂necrostatin-1治疗狼疮性肾炎的实验研究 [J], 朱妍;彭琳;张明超;王荔枝;徐孝东;曾彩虹;秦卫松;刘志红
4.蛋白激酶B抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展 [J], 顾丽慧;刘汝贵;郑劲草;尤铁宾;张宇弛;刘伟
5.老年冠心病患者血小板蛋白激酶C、蛋白激酶C抑制剂及红细胞蛋白激酶C活性变化的研究 [J], 武双平;葛华
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
蛋白激酶Cα与肿瘤
郝华;崔锦珠;欧海玲
【期刊名称】《实用医学杂志》
【年(卷),期】2011(027)006
【摘要】@@ 蛋白激酶C((protein kinase C, PKC)是蛋白激酶家族中的一个重要成员,1977年首先由日本学者Nishizuka等在鼠脑的胞质中发现的一种依赖磷脂和钙的蛋白激酶,在真核细胞中分布非常广泛,它由多种具有不同生物学特性的同工酶组成,是细胞生长调控信息通路的重要组成部分.研究发现,细胞的生长、分化、凋亡都与PKC的活化有关,并且PKC还参与了肿瘤的发生、发展、转移过程.
【总页数】2页(P1107-1108)
【作者】郝华;崔锦珠;欧海玲
【作者单位】华中科技大学同济医学院病理生理学系;530023,南宁市,广西中医学院第一附属医院病理科;530023,南宁市,广西中医学院第一附属医院病理科
【正文语种】中文
【相关文献】
1.丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号通路与肿瘤血管新生的关系 [J], 郝志楠;郑勇斌;肖高春;李盛波
2.PDZ结合激酶/T-LAK细胞来源的蛋白激酶在恶性肿瘤中的作用机制研究进展[J], 宋开蓉;刘媛;陈思璐;杨永秀
3.腺苷酸激活蛋白激酶AMPK与肿瘤的关系研究进展 [J], 李彩琳;彭芳
4.丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶抑制剂在肿瘤免疫治疗中的研究进展 [J], 卜
红;周金培;张惠斌
5.核糖体S6蛋白激酶4在恶性肿瘤中研究进展 [J], 孙国瑞;许军鹏;罗利琼;黄冬梅;陈立刚;李明阳
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
蛋白激酶C的生理功能及其与神经系统老龄相关疾病研究进展汪静;朱雨岚【摘要】蛋白激酶C(PKC)是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,参与大脑多种信号通路的调控,提高长期记忆,诱导神经突触再生,提升神经元的修复能力,调控基因水平的表达与凋亡.在脑卒中、阿尔兹海默病、帕金森病等病理生理过程中也发挥作用.本文对PKC的生理功能及其与神经系统老龄相关疾病的关系进行综述.【期刊名称】《神经损伤与功能重建》【年(卷),期】2017(012)001【总页数】4页(P52-54,63)【关键词】蛋白激酶C;生理功能;神经系统疾病;老龄【作者】汪静;朱雨岚【作者单位】哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科哈尔滨150086;哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科哈尔滨150086【正文语种】中文【中图分类】R741;R742.1我国目前已步入老龄社会。
在神经系统疾病中，脑卒中、阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease，AD）、帕金森病（Parkinson’s disease，PD）等疾病都有随年龄增长而高发的特点，但针对其发病机制的治疗手段仍然有限。
目前有2种理论表明蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）与年龄相关[1]：①随着年龄增长，组织完成自我修复，但在这过程中PKC功能被抑制，PKC基因表达被抑制直接与神经功能退化相关[2,3]；②PKC亚型即使仍旧保持活力，但PKC使与衰老相关酶的基因发生易位，这是其对衰老敏感的重要原因[4]。
以上2种理论都与神经功能衰退相关，且都依赖PKC亚型相互作用，所以PKC有希望成为治疗神经系统疾病分子水平上的新靶点。
本文就PKC与神经系统老龄相关疾病的研究现状做以下综述。
1.1 PKC概念及分布情况PKC是一个丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶，其在脑组织很多成分中表达[4]，如神经元、神经胶质细胞、平滑肌细胞、内皮细胞及其他脑组织细胞[5]。
1.2 PKC的亚基及功能PKC的亚基目前为止发现至少10个。
SGK1中枢功能研究进展血清/糖皮质激素调节激酶-1（serum- and glucocorticoid-regulated kinase-1，SGK1）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AGC（蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C）亚家族成员；SGK1在外周与中枢均广泛分布，具有多样生物学功能。
在中枢神经系统，SGK1不仅参与神经元兴奋性调节、免疫应答及学习记忆过程，也与多种神经系统疾病发生发展密切相关。
该文就目前SGK1中枢功能研究新进展做一综述。
标签：血清/糖皮质激素调节激酶；学习记忆；精神障碍疾病血清/糖皮质激素调节激酶-1（SGK1）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶AGC（蛋白激酶A/蛋白激酶G/蛋白激酶C）亚家族成员。
1993年，M. K. Webster首先发现当细胞暴露于血清或糖皮质激素时，SGK1被确定为即刻早期基因并在30 min 内转录水平迅速升高。
SGK1在人体组织中广泛表达，对多系统功能具有调节作用。
SGK1可调控离子通道、细胞功能、膜转运蛋白、环腺苷酸结合反应元件（cAMP-response element binding protein，CREB）功能、核因子kappa-B（Nuclear factor kappa-B，NF-κB）及其他转录因子水平，并参与细胞代谢、神经兴奋性、炎症、细胞增殖和凋亡以及激素的分泌等该文就目前SGK1中枢功能研究新进展综述如下。
1 SGK1SGK1主要分布在胰腺、肝脏、心脏、肺、骨骼肌、胎盘、肾、脑等组织[1]。
人SGK1基因位于染色体6q23[2]。
PI3K信号通路被胰岛素、促生长因子-1激活，使下游PDK1激活，从而促进SGK1活化[3]。
PI3K抑制剂LY294002可抑制SGK1磷酸化表达水平及其功能活性，表明其在PI3K通路下游发挥相关作用[4]。
1.1 SGK1与学习记忆SGK1能直接磷酸化NFκB抑制物Thr-23位点，并使其Ser-180位点磷酸化水平升高，直接磷酸化p300的Ser-1834位点，导致NFκB活性和NR2A、NR2B 表达升高，从而参与神经元可塑性调节[5]。
细胞通讯-参考答案第五章细胞通讯一、填空题1.细胞通讯的方式有（分泌化学信号进行的通讯）（间隙连接通讯）和（细胞接触通讯）2. G蛋白的α亚基上有三个活性位点，分别是（鸟苷结合位点），（GTP酶活性位点），和（ADP核糖基化位点）。
3. 动物细胞间通讯是是通过连接的主要方式是(间隙连接),植物细胞的通讯连接方式是通过（胞间连丝）。
4. 钙调蛋白是由148个氨基酸组成的肽，有（四）个钙结合位点。
5. NAP是了解较多的一类肽类激素，它可以降低血压。
这类信号的传递需要通过第二信使（cGMP ）的放大作用，并产生两种效应：1)( 刺激肾分泌钠和水)；2)(诱发血管内壁平滑肌松弛).6. 细胞识别作用引起三种反应：1）（内吞作用）；2)(细胞粘着);3）(接触抑制).7. 根据参与信号传导的作用方式的不同，将受体分为三大类：1）（离子通道偶联受体）；2)( G蛋白偶联受体)；3）（酶关联受体）。
8. Gi是起抑制作用的G蛋白，作用方式是（Gi的α亚基与腺苷环化酶结合起抑制作用）。
9. Gs的α亚基和Gi的α亚基上都有细胞毒素ADP核糖基化位点，但结合的毒素是不同的，前者结合是（百日咳病毒），后者结合的是（霍乱毒素）。
10. 细胞外信号分子都有一个基本的功能：（与受体结合传递信息）。
11. 受体交叉是指（两种不同的受体除了与各自的配体结合外，还可以与对方的配体结合）。
12. 胞内受体一般有三个结构域：1）（与信号分子结合的C端结构域）；2）（与DNA结合的中间结构域）；3（活化基因转录的N 端结构域）。
13. 蛋白激酶C（PKC）有两个功能域：一个是（亲水生物催化活性中心），另一个是（疏水的膜结构域）。
14. 甘油二酯（DAG）可被（DAG激酶磷酸化成磷脂酸）而失去第二信使的作用，也可被（DAG激酶水解成单脂酰甘油）而失去第二信使的作用。
15. 从蛋白质结构看，蛋白激酶A是由（四个亚基）组成的，而蛋白激酶C是由（一条肽链）组成。
蛋白激酶A与蛋白激酶C的研究进展摘要：蛋白激酶A（PKA）与蛋白激酶C（PKC）是参与细胞信号转导的两类物质。
PKA 全酶是四聚体，由两个调节亚基R和两个催化亚基C组成，PKC均为单链多肽，分为3类。
PKA参与的信号通路以cAMP为第二信使，而PKC参与的信号通路却以DAG和IP3为信使。
这两个信号通路都是由G蛋白耦联受体所介导的，都能调控基因的转录，而在这个过程中，PKA进入细胞核，PKC则与质膜结合。
关键字：蛋白激酶A（PKA）蛋白激酶C（PKC）第二信使磷酸化1前言蛋白激酶是一类在胞内信使依赖的、在蛋白质磷酸化过程中起中介和放大作用并帮助完成信号传递过程的酶。
蛋白激酶负责将磷酸基团转移到特定底物蛋白上，这类酶用ATP 或GTP作为磷酸基团的供体，而蛋白质中的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸作为磷酸基团的受体。
目前己发现在真核细胞内有400多种蛋白激酶，它们催化多种功能蛋白，如酶、受体、运输蛋白、调节蛋白、核内蛋白等。
功能蛋白通过磷酸化和去磷酸化，发生构象互变，导致功能蛋白的活性、性质的改变，从而调节细胞各个生命活动过程。
本文简要介绍蛋白激酶大家族中其中的两类：蛋白激酶A与蛋白激酶C。
蛋白激酶A(PKA)又叫cAMP依赖性蛋白激酶，是Kerbs等人在继sutherland等人提出cAMP第二信使的概念之后，在研究糖原的代谢过程中发现的．是普遍存在于动物体内的一种蛋白激酶。
近年来，cAMP作为第二信使的研究较多，有学者已经从分子水平上研究cAMP与人类疾病的关系，如细胞的异常生长和增殖等。
蛋白激酶A特别是蛋白激酶A I α(PKA Iα)作为cAMP的主要调节分子，在癌细胞系、原发性肿瘤和增生过度的细胞中呈过度表达。
蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)是细胞信号转导途径中的重要递质。
PKC家族庞大，各同工酶分布广泛且功能复杂。
不同类型同工酶的基因结构、蛋白质结构、组织分布、激活剂及功能存在一定差异。
PKC各同工酶具有不同的复杂的分子调节机制，调节体内多种生理、病理过程。
其激活剂和抑制剂的研究对肿瘤的治疗极其重要。
2 PKA与PKC的分类及其家族根据蛋白激酶底物特异性将真核生物蛋白激酶分为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PSK)和酪氨酸蛋白激酶(PTK)。
PKA与PKC同属于PSK类。
PKA全酶是由两个调节亚基(R)和两个催化亚基(C)组成的四聚体，全酶的分子量为150～170kD。
他们的C亚基是相同的，只有R亚基稍有不同，分为RI和RⅡ。
表现在部分氨基酸顺序和cAMP结合能力以及自身磷酸化的情况，在组织器官特异性上也有差异。
C亚基具有激酶的催化活性，R亚基具有和cAMP的结合部位，具有调节功能。
目前发现C 亚基有三种亚型Cα、Cβ和Cγ，RI和RⅡ各自又有α、β两种亚型，即RIα、RIβ、R Ⅱα和RⅡβ。
其中RIα与肿瘤的发生发展关系密切。
蛋白激酶C( Protein kinase C ，PKC) 是多种不同结构不同生物活性的同工酶组成的丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族。
1977年由Nishizuka发现，分子量为80 KD～ 90 KD，均为单链多肽，包含两个功能区，即亲水的催化活性中心和疏水的膜结合区。
目前在哺乳动物中，已分离纯化出至少12种PKC亚型。
根据同工酶的结构及其相应激活剂的不同，分为3类：(1)钙依赖型或经典型PKC(classical protein kinase C。
cPKCs)：由α，βⅠ，βⅡ，γ组成，此类发现最早，结构上具有与Ca2+结合的C2保守区，激活时需依赖Ca2+，甘油二酯和磷脂酰丝氨酸或佛波酯(PMA)。
(2)钙不敏感型或新型PKC（novel protein kinase C，nPKCs)：由δ，ε，η和θ组成，无C2区，不依赖Ca2+，但需甘油二酯，磷脂或PMA。
(3)非典型PKC(atypical protein kimse C。
aPKCs)：由ξ，λ，τ组成，此类无C2区，其C1保守区，仅有一个半胱氨酸富集区，其活性不依赖Ca2+，DAG及PMA，仅需磷脂类物质激活。
此外，近年来又发现一种PKCμ(人类)和鼠科的同功异质体PKDl,PKCv，归为PKD家族。
它不需Ca2+、DAG激活，而由磷脂酰肌醇4，5二磷酸(1ipid)激活，但在结构上与前3种类型相phosphatidylinositol(4，5)一bisphosphate，PIP2似，为PKC超家族第四种类型。
虽然PKC同工酶具有高度的同源性，但各同工酶磷酸化的蛋白底物各不相同，且行使不同的细胞功能。
3 cAMP-PKA信号通路概述环腺苷酸( cyclic adenylic acid, cAMP )是细胞内最重要的第二信使之一。
细胞内 cAMP 浓度的改变影响多种细胞内信号转导途径, 从而调控蛋白活性、基因表达以及细胞功能, 对细胞的代谢、生长、分化和凋亡过程发生影响。
细胞内cAMP 浓度主要受腺苷酸环化酶 ( adenylcyclase , AC )活性的调节,β肾上腺素受体、胰高血糖素受体等激活后经Gs蛋白( stmiulate G protein ) 增加 AC 活性, 催化ATP转化成 cAMP, 使细胞内 cAMP浓度增高;α2肾上腺素能受体、 M2胆碱能受体及血管紧张素II受体等激活则与Gi蛋白 ( inhibit G protei n )偶联, 抑制AC活性, 减少cAMP 的生成。
cAMP 对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶A ( cAMP dependent protein kinase , PKA )系统来实现的。
无活性的PKA是由两个催化亚基 C和两个调节亚基 R 所构成的别构酶,每个调节亚基上有2个cAMP结合位点, cAMP与R亚基结合是以协同方式发生的，即第一个cAMP的结合会降低第二个cAMP的解离常数，因此胞内cAMP水平的很小变化就能导致PKA释放C亚基并快速使激酶活化。
通过激素引发的某些抑制物的解离导致酶的迅速活化是各种信号通路的普遍特征。
绝大多数哺乳类细胞都表达G蛋白耦联受体。
虽然许多激素激活这些受体导致PKA的活化，但不同细胞的应答反应可能只依赖于不同细胞表达的特殊PKA异构体和PKA底物，从而产生不同效应。
虽然PKA在不同类型的细胞作用于不同底物，但绝大多数催化亚基总是磷酸化底物蛋白质中相同基序中的某些特定丝氨酸和苏氨酸残基。
PKA 除了对代谢的调节作用外, 还参与cAMP介导的转录水平调控。
当 PKA 的催化亚基进入细胞核后,可催化反式作用因子-cAMP效应元件结合蛋白( cAMP response element-binding protein , CREB )中特定丝氨酸和 (或 ) 苏氨酸残基磷酸化。
磷酸化的 CREB 形成同源二聚体,与DNA 上的cAMP 应答元件 ( cAMP response element ,CRE )结合, 从而激活 CRE调控的基因转录。
4DAG／PKC信号通路生理状态下细胞信号如激素、生长因子或神经递质等首先和血浆膜受体结合，进而激活G蛋白，G 蛋白是一类能与鸟嘌呤核苷酸结合、具有GT P 酶( GT Pase) 活性的蛋白。
然后G蛋白激活磷脂酶C，水解磷脂肌醇4、5二磷脂产生二酯酰甘油( Diacylglycerol， DAG) 和肌醇1、4 、5一三磷酸，其中DAG是激活 PKC的主要胞内物质，它可直接激活 PKC，被激活的PKC在 C1位结合DAG， C2 位结合磷脂酰丝氨酸后转位到细胞膜改变血管通透性、合成胞外基质、调节平滑肌收缩、介导细胞增殖和分化、影响细胞周期和细胞凋亡、调节基因表达、控制神经传导等。
然而在磷脂酶C( PLC)作用下水解形成的DAG很快被代谢掉，不可能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行为的变化要求PKC具有长期活性；后发现DAG可由PLC催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DAG用来维持PKC的长期效应；而在高血糖状态下，DAG还可以由糖基化中间产物从头合成形成。
此外在高血糖状态下，PKC 还可通过以下途径激活：高血糖、多元醇通路、氧化应激、非酶糖基化和血管紧张素Ⅱ等。
在许多细胞中，PKC的活化可增强特殊基因的转录。
已知至少有两条途径：一是PKC 激活一条蛋白激酶的级联反应，导致与DNA特殊序列结合的基因调控蛋白的磷酸化和激活，进而增强特殊基因的转录；二是PKC的活化，导致一种抑制蛋白的磷酸化，从而使细胞质中基因调控蛋白摆脱抑制状态释放出来，进入细胞核，激活特殊基因的转录。
5蛋白激酶A与蛋白激酶C参与的信号通路的比较cAMP-PKA信号通路与PKC参与的信号通路都是G蛋白耦联受体所介导的细胞信号通路。
cAMP-PKA信号通路是以cAMP为第二信使的信号通路，在该信号通路中，Gα亚基的首要效应酶是腺苷酸环化酶，通过腺苷酸环化酶活性的变化调节靶细胞内第二信使cAMP的水平，cAMP进而激活信号通路中的PKA，PKA使下游靶蛋白磷酸化，从而影响细胞代谢和细胞行为。
另外，cAMP-PKA信号通路对细胞基因表达也可产生影响，在该途径中，被活化的PKA转位进入细胞核，使基因调控蛋白磷酸化，磷酸化的基因调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。
这是真核细胞应答激素反应的主要机制之一。
PKC参与的信号通路其信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的，是以IP3和DAG双信使为第二信使的信号通路，它们的合成来自膜结合的磷脂酰肌醇，磷脂酰肌醇经过一系列的反应，最后在磷脂酶C的帮助下生成IP3和DAG。
IP3刺激细胞内质网释放Ca2+进入细胞质中，DAG激活PKC，活化的PKC进一步使底物磷酸化产生效应。
在许多细胞中，PKC的活化也可增强特殊基因的表达，上文已经叙述了它的两条途径。
在影响基因的转录和表达的通路中，活化的PKC与质膜结合，而活化的PKA却进入细胞核。
参考文献[1] Lara PN Jr,Mack PC，Synold T,et al．The cyclin-dependent kinase inhibitor UCN-01 plus cisplatin in advanced solid tumors：A California Cancer Consortuium phase I pharmacokinetic and molecular correlative trial[J]．Clin Cancer Res，2005，11：4444—4450．[2] Kortmansky J,Shah MA，Kaubisch A，et a1．Phase I trial of the cyclindependent kinase inhibitor and protein kinase C inhibitor 7hydroxystanrosporine in combination with fluorouracil in patients with advanced solid tumors[J]．J Clin Oncol，2005，23：1875-1884．[3] Parker PJ，Murray—Rust J．PKC at a glance[J]．Cell Sci，2004，5(117)：131—132．[4]李楚彦，谢文利，等.蛋白激酶C与C-KIPs的研究进展[J].2007,16(4):455-457.[5]蔡冲，吕均良，陈昆松.蛋白激酶的研究[J].2002,31（1）：63-67.[6]高红娜，吴秀荣，曲昌锋.蛋白激酶A研究新进展[J].2006,29(5)：351-354.[7]胡蓉，陈党生.G蛋白及生理功能[J].内江师范学院学报.2011,26（6）：32-35.[8]牛陵川，李长清.cAMP-PKA信号通路与轴突再生[J].2007,34（3）：290-292.[9]王晶晶，陈江华.DAG/PKC信号通路和糖尿病肾病[J].2006,26(6):851-853.[10]IdrisI,GrayS,Donnelly R.Protein kinase Cactivation:isozymespecific effects on metabolism and cardiovascular complications in diabetes.Diabetologia,2001,44:659-673.[11] Hanks S K,Quin A M ,Hunter T. The protein kinase family: conservedfeatures and deduced phylogeny of the catalytic domains Science，1988,241,42~52.[12] Hanks S K. Eukaryotic protein kinases . Curr Opin Struct Biol,1991,1:369~383.[13] Hanks S K,Q uin A M. P rotein k inase catalytic domain sequencedatabase: identification of conserved features of primary structure and classification of family members Methods Enzymol, 1991, 200: 38 ～62.。
