17.药物洗脱支架--高炜

药物洗脱支架的临床应用与评价高炜郭丽君王贵松经皮冠状动脉腔内成形术（PTCA）问世以来，限制其远期效果的再狭窄问题曾长期困扰着冠心病介入医师。

再狭窄的主要机制包括血管弹性回缩、血栓形成、内膜过度增殖和血管重塑。

冠脉内支架的出现辅以有效的抗血小板药物在很大程度上解决了弹性回缩、血管重塑和血栓问题，但新生内膜增殖变得更为突出，成为支架内再狭窄的主要原因。

在针对抑制新生内膜增殖这一靶点所进行的诸多尝试如血管壁基因转移、局部药物释放系统和血管内放射治疗等手段中，以雷帕霉素和紫杉醇为代表的药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）以其降低再狭窄的显著临床效果脱颖而出，成为冠心病介入治疗（PCI）史上一个新的里程碑。

随着DES的广泛应用，在其有效性得到充分肯定的同时，安全性问题更成为人们关注的重点。

伴随着大量循证医学研究结果的问世，我们对DES的了解和认识也不断深入，提示我们应该以发展的理念去评价和审视DES的临床应用价值。

一．药物洗脱支架的基本概念DES以支架为载体携带活性药物到达血管损伤局部，使药物在较长时间内充分释放到血管壁内。

支架是局部药物释放的一个理想的平台，它与涂层基质以及生物活性药物构成了DES的三个基本成分：1．支架：血管内支架的最初设计并非作为药物释放装置，而是作为一种支撑结构，因此，对支架的性能要求重在其更好的柔韧性、更大的径向强度和最小的金属覆盖面积，而这些特点均不利于作为药物载体。

理想的药物释放支架应该有较大的金属表面积、最小的网眼间隙、扩张后最小的变形性。

但目前所有DES 的临床试验均以现有普通支架为载体，而研究结果是理想的。

专门设计用于药物释放的支架，仍在临床研究当中。

2．涂层基质：有些药物可以直接负载于金属支架表面，如前列腺素和紫杉醇，但多数药物都需要一种涂层基质来携带。

涂层基质可以保证药物在支架扩张过程中不致流失，并能调整药物洗脱动力学。

通过改变同一涂层基质中不同药物的释放动力学，可以使药物作用于再狭窄过程的不同阶段。

从理论上讲，预防再狭窄的药物至少需要持续释放3周，以达到抑制平滑肌细胞增殖和迁移的目的。

药物与基质可以通过共价或非共价结合，这种混合性基质通过浸泡或喷涂的方式附着于支架表面。

当应用非生物降解性基质时，药物通过颗粒溶解或弥散的方式释放；当药物与生物降解性物质相结合时，则在聚合物分解过程中释放。

药物从涂层基质中的释放受多种因素影响。

涂层基质有多种，可以分类为有机物和无机物，生物降解性和非生物降解性以及合成和天然物质等，然而，至今最为成功的DES是携带雷帕霉素和紫杉醇的合成聚合物洗脱支架。

3．生物活性药物：理想的预防再狭窄的药物应具备有效的抗增殖作用，又能保证血管内皮修复过程。

到目前为止,已经对多种DES进行了临床前研究并已进入临床试验阶段，从药物释放动力学、有效剂量范围、临床应用的安全性和有效性等方面进行了系统评价。

DES依据其所携带药物的作用机制及其所针对再狭窄过程的不同靶点分为两大类，一类为―被动‖的抗血栓作用的洗脱支架，即通过携带磷酸胆碱、肝素、碳化物、硅碳合金等，在支架的表面形成完整的包被，以减少血栓形成，从而降低再狭窄；另一类为―主动‖的抗增殖作用的洗脱支架，即携带细胞周期抑制剂（如雷帕霉素、紫杉醇及其衍生物、放线菌素D等）、抗炎剂如地塞米松、金属蛋白酶抑制剂、一氧化氮供体、抗硬化因子、雌二醇等药物，通过与血管壁持续的相互作用而抑制支架术后血管内膜的过度增殖，降低再狭窄[1-7]（表1）。

有些DES虽然在动物模型上证实有效，但在人体上未能得到相似的结果，其中恰当的药物剂量和支架设计类型是起决定作用的因素。

表1 支架涂层的常用药物二．DES的种类和作用机制1．雷帕霉素洗脱支架雷帕霉素（Sirolimus）是Wyeth-Ayerst发现的一种大环内酯类抗生素，具有较强的免疫抑制作用，1999年美国FDA批准将雷帕霉素作为肾移植的免疫抑制剂用于临床。

雷帕霉素具有细胞抑制作用，可使细胞静止在增殖周期的早期阶段—G1晚期，使细胞循环停止，但雷帕霉素不破坏健康的细胞，在一定的条件下被抑制的细胞又可回复到正常的细胞周期[8-9]。

雷帕霉素可以选择性地抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖、抑制内膜的过度增生。

雷帕霉素洗脱支架系通过特殊的工程技术，将雷帕霉素与聚合物基质结合并包被到支架表面。

一般13mm长度的支架包被雷帕霉素140μg，18mm长度的支架包被180μg。

支架植入后，雷帕霉素在长达数周的时间内从支架上缓慢释出并扩散到血管壁及支架周边。

雷帕霉素进入细胞后与细胞内的一种受体蛋白FKBP12结合形成复合物，该复合物通过提高肿瘤抑制基因P27Kip1蛋白水平和抑制RB蛋白磷酰化，抑制了一种称为TOR（target of rapamycin）的关键调节酶。

TOR的功能是传递重要的生化信号使细胞由G1期进入S期。

从而限制了平滑肌细胞的增殖和迁移及新生内膜的过度增生。

雷帕霉素涂层本身也具有明显的抑制血栓形成的作用。

雷帕霉素是细胞静止剂而非细胞毒性药物、容易扩散、可穿过血管壁，药物的生物半衰期较适中（8天），能有效抑制再狭窄过程的关键步骤和时期（细胞周期的G1期），用量少、安全可靠。

强生-Cordis公司成功地将雷帕霉素包被于Bx Velocity支架上，制备出CYPHER支架。

CYPHER支架的雷帕霉素有两种释放方式：快速释放型（动物试验中雷帕霉素的稳定释放达15天）和缓慢释放型（雷帕霉素的稳定释放达30天以上）。

最高的CYPHER支架血药浓度<100ng/ml，属安全范围。

在小型猪等动物模型的研究发现CYPHER支架具有很高的血液相容性，很少形成血栓。

30天的随访发现，CYPHER支架在内膜的厚度及晚期管腔的丢失（late loss）等方面均明显低于普通支架。

此外，雷帕霉素可非常明显地抑制支架置入术后的炎症反应，但较少影响内皮修复过程，在术后3天即可见新生内皮，30天时可达到完全内皮化。

据初步临床试用，术后随访1年它可以将内皮增生程度控制在0.1mm以内（而普通支架植入后正常的血管反应是术后6个月时内皮增生程度为1 mm左右），支架内再狭窄率可明显降低。

与雷帕霉素作用类似的药物还有Everolimus和ABT-587，前者与雷帕霉素一样，属于四环素家族成员，后者是雷帕霉素的衍生物。

三种药物化学结构和药理作用相似，而溶解度略有不同，Everolimus和ABT-587DES也已进入临床。

2．紫杉醇洗脱支架紫杉醇（Taxol, Taxane, Paclitaxel）是西北太平洋地区森林中一种生长缓慢的常绿紫杉的树皮中的天然成分，1992年被批准用于对一线化疗药无效的卵巢转移癌的治疗。

紫杉醇作用于细胞的微管，改变细胞骨架的结构，使细胞周期静止，达到抑制细胞增殖、迁移及细胞内跨膜信号传导。

通过抑制微管解聚，它也抑制蛋白激酶的活化和转录因子的释放，阻断细胞的有丝分裂，使细胞死亡。

TAXUS是将紫杉醇包被于Boston 公司的NIR 或express支架上的DES，同样采用聚合物携带药物。

有关紫杉醇剂量相关性的动物实验研究显示，低剂量（1.0μg/mm2，16mm长度的支架总剂量为85μg）的紫杉醇包被支架可抑制再狭窄、促进支架术后血管的修复和再内皮化，炎症反应较轻，这一剂量比化疗剂量低3000倍；而大剂量（4.0μg/mm2）的紫杉醇在4周时对血管壁无明显影响，90天时则可造成血管内皮的缺失，中层坏死，纤维化及血管的正性重塑（positive remodeling），导致血管的破坏。

TAXUS药物释放模型为缓慢或中速。

中速释放型药物释放更完全。

释放方式包括最初48小时的表面快速弥散期和表面下微孔道恒定持续的缓慢期，维持100天以上。

三．药物洗脱支架的有效性评价1．雷帕霉素洗脱支架自20世纪90年代末开始，以FIM，RA VEL，SIRIUS研究为代表的一系列应用雷帕霉素洗脱支架-CYPHER支架的临床试验证实了其降低再狭窄的有效性。

FIM研究是第一个在人体进行的CYPHER支架临床试验，目的是评价雷帕霉素洗脱支架治疗原发冠脉病变的安全性、可行性和有效性[10-11]。

研究入选45例心绞痛患者，均为单支de novo病变，病变长度＜18mm，血管直径3.0-3.5mm，主要研究终点为随访1个月、6个月直到5年的主要不良心脏事件（major adverse cardiac event，MACE）以及4个月、1年、2年和4年定量冠状动脉造影（QCA）及血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）结果。

在术后2年的所有时间点（4、6、12和24个月）经冠脉造影和IVUS系列随访未见明显新生内膜增殖，支架内晚期管腔丢失在快速释放型支架组略高于缓慢释放型支架组（0.28±0.4mm vs.－0.09±0.23mm），支架内再狭窄率为0％，总体心脏事件发生率11.1%，无死亡病例。

术后3年无事件生存率仍保持在90.1%。

RA VEL研究是第一个随机双盲临床试验，目的是对缓慢释放型CYPHER支架和普通的BX Velocity支架进行比较[12]。

研究入选238例心绞痛或无症状心肌缺血患者，均为单支冠脉病变，病变血管直径2.5-3.5mm，病变长度可以被18mm 支架所覆盖。

造影随访的主要终点为晚期管腔丢失（late luminal loss），次要终点为6个月支架内管腔直径狭窄百分比、再狭窄率和支架置入血管段（包括支架近、远端各5mm）最小管腔直径。

临床随访的主要终点为1、6和12个月MACE发生率。

结果显示，随访6个月时支架内晚期管腔丢失在CYPHER支架组显著低于普通支架组（－0.01±0.33mm vs. 0.80±0.53mm, P＜0.001）；CYPHER支架组再狭窄率为0％，与靶血管直径大小无关，而普通支架组再狭窄率为26.6%，且随靶血管MLD的减小而明显升高；IVUS检查显示，CYPHER支架组新生内膜增生容积和阻塞容积百分比均显著低于普通支架组（2±5mm vs. 37±28mm，1%±3% vs. 29%±20%）。

随访1年CYPHER支架组MACE发生率为5.8％，明显低于普通支架组28.8%。

亚组分析表明，两组糖尿病患者中再狭窄率分别为0%和41.7%（P=0.002），提示CYPHER支架同样能防止糖尿病患者的支架内再狭窄，而普通支架则不能。

2年随访结果：CYPHER支架组无心脏性死亡；无支架内血栓形成；对靶病变行CABG和PTCA各1例；无事件生存率90.0%，明显高于普通支架组（80.5%）。