㊃共识解读㊃[收稿日期]2020-05-29;[修回日期]2020-08-15[基金项目]河北医科大学高等教育教学改革项目(2018-88);河北省专业学位教学案例(库)建设项目(K C J S Z 2020048)[作者简介]张玉丽(1988-),女,河北石家庄人,河北医科大学第一医院医学硕士研究生,从事银屑病诊治研究㊂*通信作者㊂E -m a i l :z g q810328@s i n a .c o m ‘中国银屑病生物治疗专家共识(2019)“解读张玉丽1,雷明君2,张晓光3,张国强1*(1.河北医科大学第一医院皮肤科,河北石家庄050031;2.河北省中医院皮肤科,河北石家庄050017;3.河北医科大学第二医院皮肤科,河北石家庄050000) [摘要] 自生物制剂(依那西普)于2004年经美国食品和药物管理局(F o o da n dD r u g A d m i n i s t r a t i o n ,F D A )批准用于治疗中㊁重度斑块状寻常型银屑病,生物制剂因其优越的疗效在临床上得到了广泛应用,尤其是重症㊁难治以及特殊类型银屑病㊂为使生物制剂能合理㊁安全㊁有效的应用于临床,提高患者生活质量,因此,制定一个详细的共识非常重要㊂本文通过对‘中国银屑病生物治疗专家共识(2019)“解读,为临床医师采用生物制剂治疗银屑病提供帮助㊂[关键词] 银屑病;生物制剂;专家共识 d o i :10.3969/j.i s s n .1007-3205.2020.08.001 [中图分类号] R 758.63 [文献标识码] A [文章编号] 1007-3205(2020)08-0869-04银屑病(ps o r i a s i s )是一种遗传与环境因素共同作用诱发的免疫介导的慢性㊁复发性㊁炎症性㊁系统性疾病㊂2008年我国六省市流行病学调查银屑病患病率为0.47%[1],结合我国人口基数大,因此,银屑病的患病人群约为600多万㊂银屑病是不可治愈性疾病,其治疗目的以控制症状㊁改善患者生活质量为主[2]㊂目前可使用的治疗药物及方法甚多,但调查显示,银屑病患者对现有的治疗方案有效性不太满意,且患者使用药物的依从性很差㊂近年来,随着一系列的生物制剂被研制出来,并获得了良好的疗效,特别是基于我国人群结核病和乙型肝炎患病率较高的现实,中华医学会皮肤性病学分会㊁中国医师协会皮肤科医师分会㊁中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会共同组织我国银屑病诊疗领域的部分专家,经过反复讨论和商榷,形成了‘中国银屑病生物治疗专家共识(2019)“[3](以下简称共识)㊂该共识的突出之处在于:①以临床应用需求为出发;②严谨规范㊁内容详尽㊁结合实际㊁注重细节;③融汇了多个国际上已发表的生物治疗指南和专家共识,参考国内外银屑病生物治疗真实的研究数据,同时结合专家个人临床经验,对指导生物制剂的规范使用有很强操作性㊂1 共识要点1.1 涵盖的生物制剂范围 涵盖了该共识编写前国内已上市并被批准用于银屑病临床治疗的全部生物制剂,包括①肿瘤坏死因子α(t u m o rn e c r o s i sf a c t o r -α,T N F -α)抑制剂:依那西普(e t a n e r c e pt )㊁英夫利西单抗(i n f l i x i m a b )㊁阿达木单抗(a d a l i m u m a b );②白细胞介素12/23(i n t e r l e u k i n -12/23,I L -12/23)抑制剂:乌司奴单抗(u s t e k i n u m a b );③白细胞介素17A (i n t e r l e u k i n -17A ,I L -17A )抑制剂:司库奇尤单抗(s e c u k i n u m a b)㊂1.2 相关的定义 生物制剂是指通过阻断银屑病炎症中起关键作用的细胞因子或其受体发挥治疗作用的利用生物工程技术生产的单克隆抗体或融合蛋白[4]㊂银屑病的严重程度:主要通过体表受累面积(b o d y su r f a c e a r e a ,B S A ),银屑病皮损面积和严重程度指数(p s o r i a s i s a r e aa n ds e v e r i t y in d e x ,P A S I )以及皮肤病生活质量指数(d e r m a t o l o g y l i f e q u a l i t yi n d e x ,D L Q I )进行评估㊂P A S I 不仅考虑到B S A ,而且还考虑了红斑㊁鳞屑的强度和斑块的厚度,最终从0分(无疾病)至72分(最大疾病严重度),是一种更具体的量化P A S I 的方法㊂现常作为评估银屑病严重程度和观察生物制剂疗效的工具应用于临床㊂1.3 涵盖内容 共识涵盖内容广泛,除了针对各种系统应用生物制剂的临床应用方法及治疗原则给予详细的阐述之外,还讨论了系统应用生物制剂治疗㊃968㊃第41卷第8期2020年8月河北医科大学学报J O U R N A L O F H E B E I M E D I C A L U N I V E R S I T YV o l .41 N o .8A u g. 2020 Copyright ©博看网. All Rights Reserved.的疗效与安全性㊁患者使用前的筛查与使用中的监测㊁特殊人群应用过程中的注意事项以及临床常遇见的问题与解决的对策等,对于临床使用给予更细化的指导建议,对于生物制剂规范化使用及患者安全性提供了保障㊂1.4 生物治疗的应用原则 共识详细介绍了我国批准的这5种生物制剂治疗的适应证,即成人中㊁重度斑块状银屑病的治疗,仅英夫利西单抗被批准可应用于关节病型银屑病㊂共识新增了生物制剂治疗的适用条件,即疾病对患者生活质量有重大影响或带来重大健康风险时可考虑生物制剂㊂对于超适应证应用包括泛发性脓疱型和红皮病型银屑病等可根据临床综合患者的具体情况酌情使用㊂采用生物制剂治疗前,除考虑患者皮损情况以及是否伴有关节受累㊁其他系统受累情况外,还需对患者的健康情况进行充分的评估,从药物使用的安全性考虑生物制剂的选择㊂同时还要兼顾患者的治疗期望㊁依从性㊁年龄㊁体重等因素,在保证患者安全的基础上选择疗效更高的生物制剂㊂采用生物制剂治疗过程中,需要对疗效进行持续评估㊂由于生物制剂的疗效优于传统治疗方法,因此该共识提出生物制剂疗效应以皮损完全清除或P A S I 90㊁研究者总体评分(i n v e s t i ga t o r 's g l ob a l a s s e s s m e n t ,I G A )0/1作为达到满意疗效的指标(即达标),而最低疗效标准则应达到P A S I 50或生活质量改善㊂关于生物制剂的维持治疗与停药时机,该共识进行了详细介绍,并结合我国国情㊁患者需求㊁安全性和经济承受能力等综合因素,建议:①出现药物相关严重不良反应,活动性结核在内的严重感染㊁心力衰竭㊁肿瘤㊁脱髓鞘疾病㊁狼疮样综合征等应立即停药,并进行相应处理;②治疗失败(据疗效评价标准);③治疗达标并保持6个月以上可以停药,也可以减量维持治疗即通过减少单次剂量(减少20%~50%)或增加用药间隔来实现;④对于重症㊁顽固和发作频繁的病例,特别是伴有关节损害㊁对患者生活质量影响严重者,尽可能进行长期维持治疗㊂1.5 用药前筛查和治疗中监测 该共识新增加了生物制剂使用前风险因素的筛查以及治疗过程中的监测,以保证患者安全㊂筛查及监测的项目,包括:血常规㊁肝功能㊁肾功能㊁乙型肝炎病毒(h e pa t i t i sB v i r u s ,H B V )[5]和丙型肝炎病毒(h e p a t i t i sCv i r u s ,H C V )血清学检测㊁P P D 或T -S p o t 或Q u a n t i f e r o n G o l d 以及胸部X 线片或C T 检查等[6]㊂除此之外,拟应用T N F -α抑制剂者还应注意筛查抗核抗体,必要时加查d s D N A ,以及评估患者有无心功能不全;育龄期女性筛查尿妊娠试验;有高危险因素者筛查获得性免疫缺陷病毒血清学检测;拟应用I L -17A 抑制剂还需筛查有无系统性真菌感染以及炎症性肠病或家族史㊂1.6 生物治疗的疗效衰减和对策 该共识首次提到了生物制剂衰减现象的原因㊁机制以及应对策略,并对生物制剂转换时间间隔给予指导㊂目前临床应用的生物制剂在治疗的过程中均存在不同程度的疗效衰减的现象,其实质是继发性治疗失败,产生的原因和机制:①产生抗药抗体(a n t i -d r u g a n t i b o d y ,A D A );②给药剂量不足;③患者对生物制剂的敏感性降低㊂针对生物制剂的衰减,采取应对措施:①联合,联合免疫抑制剂以降低A D A 的产生,首选甲氨喋呤;②加量,增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔;③转换,换用其他生物制剂,包括靶向相同或不同的生物制剂;也可转换为传统方法㊂生物制剂转换时间在患者病情允许的情况下,应在停用原生物制剂3~4个半衰期后启用新的生物制剂更加稳妥,常用生物制剂的半衰期为依那西普3.5d ,英夫利西单抗10d ,阿达木单抗14d ,乌司奴单抗21d ,司库奇尤单抗27d ㊂停用生物制剂转换为传统治疗方法时,无需间隔时间㊂2 药物治疗推荐本共识涵盖的生物制剂,见表1㊂表1 本共识涵盖的生物制剂种类生物制剂靶抗原用法依那西普(e t a n e r c e p t )T N F -α25m g 每周2次或50m g 每周1次,皮下注射英夫利西单抗(i n f l i x i m a b )T N F -α5m g /k g,0㊁2㊁6周各1次,维持治疗每8周1次,静脉滴注阿达木单抗(a d a l i m u m a b )T N F -α首次80m g ,第2周及以后每2周40m g,皮下注射乌司奴单抗(u s t e k i n u m a b )I L -12/2345m g ,0㊁4周各1次,维持治疗每12周1次,皮下注射;体重>100k g ,每次剂量为90m g 司库奇尤单抗(s e c u k i n u m a b)I L -17A 300m g ,0㊁1㊁2㊁3㊁4周各1次,维持治疗每4周1次,皮下注射2.1 T N F -α抑制剂 该共识详细介绍的T N F -α抑制剂有依那西普㊁英夫利西单抗和阿达木单抗3种㊂依那西普是一种二聚体可溶性融合蛋白,将p 75T N F 受体的胞外结合区域和人类的I gG 1的F c ㊃078㊃河北医科大学学报 第41卷 第8期Copyright ©博看网. All Rights Reserved.段结合,其独特的结构对T N F-α的高亲和力高于单体细胞受体,从而与T N F-α细胞膜受体竞争,防止与促炎细胞因子相互作用㊂依那西普主要的不良反应为注射部位红肿㊁瘙痒等,大多为轻至中度,无需特殊处理,极个别患者可能需要停药或对症处理㊂应用依那西普相较其他的T N F-α抑制剂的患者,更易发生感染㊁脱髓鞘疾病㊁心力衰竭和自身免疫性疾病,尤其是长期使用的患者[7]㊂英夫利西单抗是一种人鼠嵌合体单克隆抗体,能与可溶性及跨膜的T N F-α分子结合,阻断其与细胞表面的T N F-α受体结合,使T N F-α丧失生物活性㊂英夫利西单抗最常见不良反应为输液反应和上呼吸道感染㊂输液反应的发生目前认为是英夫利西单抗抗体可能发挥重要作用[8],可给予对症处理,包括降低输液速度㊁停药㊁应用抗组胺药或给予糖皮质激素等措施㊂既往出现过输液反应的患者,再次输注前给予异丙嗪肌肉注射㊂对于出现过严重不良反应的患者建议停止用药㊂联合使用甲氨喋呤被认为可以降低英夫利西单抗的免疫原性和输液反应的发生率,但目前尚无充分的研究支持㊂阿达木单抗是一种人源化抗T N F-α的单克隆抗体,与可溶性及跨膜的T N F-α分子特异性结合,阻断T N F-α的生物活性㊂阿达木单抗最常见不良反应是感染(鼻咽炎㊁上呼吸道感染和鼻窦炎)㊁注射部位反应㊁头疼和骨骼肌肉疼痛㊂阿达木单抗的安全性略低于乌司奴单抗㊁英夫利西单抗,但在疗效和药物生存率方面要优于他们[9]㊂2.2I L-12/23抑制剂乌司奴单抗是一种全人源化单克隆抗体,与I L-12和I L-23的共同亚单位p40结合,具有高度特异性和亲和力㊂乌司奴单抗的药物生存率高于T N F-α抑制剂,研究显示,联合应用甲氨喋呤可延长其生存期[10];与阿维A联合应用,还可能抑制皮肤鳞状细胞癌发生㊂研究表明其常见不良反应有上呼吸道感染㊁鼻咽炎㊁头晕㊁头疼等,而且没有增加恶性肿瘤㊁严重感染㊁心血管事件或死亡的风险[11]㊂2.3I L-17A抑制剂司库奇尤单抗是一种全人源化的单克隆抗I L-17A细胞因子的I g G1抗体,具有高度的选择性㊂司库奇尤单抗在疗效方面优于依那西普和乌司奴单抗,其不良反应与其他生物制剂一样,最常见为上呼吸道感染㊁头痛㊁真菌感染㊁鼻咽炎等[12]㊂部分研究表明,该药物可能会加重克罗恩病,因此,应用前需筛查患者是否有炎症性肠病或家族史㊂3特殊人群生物制剂的应用该共识详细介绍了银屑病特殊人群使用生物制剂使用方法㊁流程及使用过程中的注意事项㊁禁忌等,特殊人群包括妊娠期与哺乳期患者㊁儿童患者㊁结核病患者㊁H B V感染者㊁恶性肿瘤患者㊁疫苗接种患者及外科手术患者㊂3.1妊娠期与哺乳期患者对于目前的生物制剂,美国F D A的妊娠期安全性评级为B级,在患者充分知情并同意的情况下可考虑使用㊂对于哺乳期患者,可建议在治疗后20周内停止母乳喂养或者停止治疗㊂对于计划妊娠的患者,推荐怀孕前各种生物制剂的停药时间分别为依那西普3周㊁英夫利西单抗24周㊁阿达木单抗20周㊁乌司奴单抗15周㊁司库奇尤单抗20周㊂3.2儿童患者生物制剂在我国均未批准应用于儿童银屑病患者,可参考国外的推荐意见㊂参照欧洲药品管理局(E u r o p e a n M e d i c i n e sA g e n c y,E MA)和F D A,依那西普可用于4岁以上的中重度银屑病;乌司奴单抗可用于12岁以上的对其他全身治疗或光疗反应不佳的重症斑块状银屑病;阿达木单抗E MA和F D A批准用于中重度银屑病的年龄分别为4岁以上㊁6岁以上;英夫利西单抗和司库奇尤单抗尚未批准用于儿童银屑病㊂3.3结核病患者使用生物制剂前均应筛查结核病,包括详细询问相关病史㊁必要的辅助检查等㊂在使用生物制剂的过程中,也应严密监测患者的症状和体征,以及相关的辅助检查指标㊂活动性结核病患者禁用生物制剂,对于潜伏结核和非活动性结核患者,慎用生物制剂,必须使用时应在治疗前给予预防性抗结核治疗㊂3.4 H B V感染者对于银屑病患者使用生物制剂前,均应筛查血清H B V抗原抗体,必要时还需监测H B V-D N A㊂当H B V抗原抗体检测全为阴性或仅单项H B s A b阳性,可以接受生物治疗;仅有H B c A b阳性或伴H B s A b阳性,应进一步检测H B V-D N A,结果阴性可接受生物治疗,结果阳性,按慢性H B V感染处理,慎用生物治疗;H B s A g阳性,均提示存在慢性H B V感染,慎用生物治疗,尤其肝功能异常患者㊂C h o等[13]研究显示,7例银屑病合并H B V感染患者中,有3例在26个月的平均随访期内接受T N F-α治疗后出现H B V复发㊂因此,治疗过程中每1~3个月需监测肝功能㊁血清H B V抗原抗体及H B V-D N A水平,以了解H B V感染情况及肝功能的变化,避免由此引发的肝损害㊂㊃178㊃河北医科大学学报第41卷第8期Copyright©博看网. All Rights Reserved.3.5恶性肿瘤患者由于患有恶性肿瘤病史的患者常被排除在临床试验之外,关于生物制剂治疗对可能的肿瘤复发影响的数据较少㊂因此,在有恶性肿瘤病史患者使用生物制剂时应谨慎使用㊂对于恶行肿瘤患者已行根治术5年以上,目前明确无复发或转移的患者,全面评估后可慎用生物治疗[14]㊂3.6疫苗接种患者生物制剂治疗过程中,可接种灭活疫苗或重组疫苗,但可能影响免疫效果㊂接种活疫苗理论上有造成病毒播散的风险,应十分慎重㊂因此,对于使用过生物治疗或者母亲妊娠16周之后接受过生物治疗的婴儿,至少6个月内避免接种活疫苗㊂接种带状疱疹活疫苗需要停药12个月[14]㊂3.7外科手术患者手术风险可分为低风险㊁中风险和高风险[15]㊂在低风险手术中不需要中断生物治疗;而在中高风险手术中,如泌尿外科㊁胸腹外科㊁头颈外科手术,以及在紧急情况下或涉及感染区域的手术,手术前应停止给药,停药时间为药物半衰期的3~4倍,然后,如果术后没有并发症,应在术后1~2周后再次给药㊂4联合用药①早期联合糖皮质激素药膏和维生素D3衍生物可提高疗效㊂②紫外线光疗可短期联合,但不推荐常规联合治疗㊂③系统治疗可联合甲氨喋呤㊁阿维A,不推荐联合环孢素及其他免疫抑制剂㊂④不推荐两种生物制剂联合使用㊂5小结越来越多的研究和临床观察证实生物制剂的有效性和安全性,但大多仍缺乏更为长期对照的数据,仍有许多不全之处,因此仍需要更多长期安全性和有效性的数据,以更好的指导临床工作㊂[参考文献][1]丁晓岚,王婷琳,沈佚葳,等.中国六省市银屑病流行病学调查[J].中国皮肤性病学杂志,2010,24(7):598-601. [2]中华医学会皮肤性病分会银屑病专业委员会.中国银屑病诊疗指南(2018完整版)[J].中华皮肤科杂志,2019,52(10):667-710.[3]中华医学会皮肤性病学分会,中国医师协会皮肤科医师分会,中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会.中国银屑病生物治疗专家共识(2019)[J].中华皮肤科杂志,2019,52(12):863-871.[4] M e n t e rA,S t r o b e rB E,K a p l a n D H,e ta l.J o i n t A A D-N P Fg u i d e l i n e so fc a r ef o rt h e m a n a g e m e n t a n d t r e a t m e n t o fp s o r i a s i sw i t hb i o l o g i c s[J].JA m A c a dD e r m a t o l,2019,80(4):1029-1072.[5] M o t a p a r t h iK,S t a n i s i cV,V a nV o o r h e e sA S,e t a l.F r o mt h em e d i c a l b o a r d o f t h e n a t i o n a l p s o r i a s i s f o u n d a t i o n: r e c o mm e n d a t i o n s f o r s c r e e n i n g f o rh e p a t i t i sB i n f e c t i o n p r i o rt o i n i t i a t i n g a n t i-t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-a l f a i n h i b i t o r s o r o t h e ri mm u n o s u p p r e s s i v e a g e n t s i n p a t i e n t s w i t h p s o r i a s i s[J].JA m A c a dD e r m a t o l,2014,70(1):178-186.[6] D o h e r t y S D,V a n V o o r h e e sA,L e b w o h lM G,e ta l.N a t i o n a lp s o r i a s i sf o u n d a t i o n c o n s e n s u ss t a t e m e n to n s c r e e n i n g f o rl a t e n t t u b e r c u l o s i s i n f e c t i o n i n p a t i e n t sw i t h p s o r i a s i s t r e a t e dw i t h s y s t e m i c a n db i o l o g i c a g e n t s[J].JA m A c a dD e r m a t o l,2008,59(2):209-217.[7] C a m p a n a t iA,D i o t a l l e v i F,M a r t i n aE,e t a l.S a f e t y u p d a t eo fe t a n e r c e p t t r e a t m e n tf o rm o d e r a t e t os e v e r e p l a q u e p s o r i a s i s[J].E x p e r tO p i nD r u g S a f,2020,19(4):439-448. 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